JP2003505433A - テクネチウムTc99mテボロキシム心筋灌流剤の調製のためのキット - Google Patents
テクネチウムTc99mテボロキシム心筋灌流剤の調製のためのキットInfo
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Abstract
Description
トレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのある患者の心筋のイメージングのため
のイメージング剤に関する。
道系、脳及び血液プールのイメージングのための、テクネチウム−99mジオキ
シム錯体のホウ酸付加物を開示する。これらの錯体の1つは心筋のイメージング
のためのキットにおいて使用されており、そしてCARDIOTEC(商標)の
商標のもとで販売されている。
0.020mg(最少)の塩化第一スズ(SnCl2)、 の無菌の非発熱性凍結乾燥製剤を含む、5mlの反応容器を含んで成る。
0〜100mCi)を含む、1mlの過テクネチウム酸ナトリウムTc−99mを加え
て得られた溶液を、引き続いて100℃で15分間加熱して診断剤テクネチウム
Tc−99mテボロキシムが得られる。
はレストアンドストレス技術を用いて、冠動脈疾患の疑いのある患者の正常な心
筋と異常なものとを識別するのに有用であることが明らかとなってきた。
99mを加え、そして加熱する段階により再構成される制剤を視覚によって調べ
ることを診断医に指示する添付文書を含む。前記制剤は、当該溶液がわずかに乳
白色になるまで透明となり、そして粒状物質及び変色が見られなくなったときに
限り使用されるべきである。
るための研究を必要としていた。一連の研究の間、前記溶液は粒状物質を除くた
めに濾過されており、これは一見成功していると思われていた。しかし、更なる
研究により、粒状物質の形成及び変色の問題が濾過によって解消され得ないこと
が明らかとなった。濾過直後の溶液は透明であるが、当該溶液の再濾過又は廃棄
を必要とする濁度及び変色が、その期間の後に再び現れる。
に診断設備が適当な放射遮蔽物を有する濾過装置を通常備えていない、という理
由及びそれが再構成した生成物の半減期以上に有効ではないことによる、使用前
直に濾過処理を行う必要性のために、診断医にとって扱いにくく、そして不便な
ためである。
,705,849号に開示されているテクネチウム−99mジオキシム錯体のホ
ウ酸付加物による広範な研究において、粒状物質の形成及び変色の問題の解決策
を発見した。
酸塩Tc−99mの注入時に、又はその様に製造された診断剤製剤の半減期の間
に粒状物質が形成されず、又は変色が起きない、心筋注入のためのテクネチウム
−99mジオキシムのホウ酸付加物の改質溶液を提供することである。
標)製剤において使用されるガンマシクロデキストリンの代わりに、ヒドロキシ
プロピルガンマシクロデキストリン、好ましくは2−ヒドロキシプロピルガンマ
シクロデキストリンを添加することが、凍結乾燥成分が過テクネチウム酸塩Tc
−99mの添加によって再構築される場合に、透明な溶液を提供することを発見
した。従って、本発明は第1容器(a)例えば凍結乾燥成分を含むバイアル及び
第2容器(b)例えば過テクネチウム酸ナトリウムTc−99mを含むバイアル
又はシリンジを有するキットを含んで成る。
10〜100mCi)を有し、又は発生源に由来する、1〜3mlの過テクネチウム酸
塩Tc−99mを含む。
トリウムTc−99mは、第1容器の中身を旋回し、そして溶液を得るために、
それを100℃で5〜10分間加熱し、そして冷却することで患者への非経口投
与に使用可能な滅菌混合物を提供するために、第2容器から凍結乾燥成分を含む
第1容器に加えられる。
るための濾過又は他の手段無しに、少なくとも6時間、粒状物質及び変色が見ら
れないことが明らかとなった。
: (1)1〜3mgのシクロヘキサンジオンジオキシム; 1〜3mgのホウ酸メチル; 1〜3mgのペンテト酸; 8〜10mgのクエン酸; 5〜10mgの塩化ナトリウム; 30〜50mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン;及び 0.030〜0.060mgの塩化第1スズ(SnCl2)、 の溶液を含む第1容器、例えばバイアルを提供し、 (2)第1容器の中身を凍結乾燥し; (3)生理食塩水中で370〜3,700MBq(10〜100mCi)を有する、又は
発生源由来の、1〜5mlの過テクネチウム酸塩Tc−99mを含む第2容器を提
供し; (4)第2容器の中身を第1容器に注入してその混合物を得て; (5)当該溶液を約100℃で加熱してその溶液を得て;そして (6)患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、 ことを含んで成る方法について言及する。
ノ又は5若しくは6員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、 あるいは一緒にR1 及びR2 は−(CR8R9)n(ここで、nは3〜6であり、
そして R8 及びR9 は独立して水素又はアルキルである)である]のビシナルジオキ
シム又は医薬として許容されるその塩であり;そしてZは式III : B−R3 III (ここで、 R3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、ハ
ロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル又は(R4 R5 N)
−アルキルであり、そしてR4 及びR5 は、それぞれが独立して水素、アルキル
、又はアリールアルキルであり、あるいはR4 及びR5 は、それらが結合する窒
素原子と一緒に考えた場合に、5又は6員の窒素を含むヘテロ環を形成する)の
ホウ素誘導体である}のテクネチウム−99mジオキシム錯体のホウ酸付加物を
利用する。
。1〜10個の炭素原子を有する基のものが好ましい。
素原子を有する基のものが好ましい。
ニル及び1,2又は3個のアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル
、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、又はホルミル基で置換したフェニルである。
例えばR3 がアリールである、追加の例示的なアリール基は、3−(5−ジメチ
ルアミノ−1−ナフタレンスルホニル−アミノ)フェニル、3−[4−[3′−
フェニル−2′−ピラゾリン−1,1′−イル]ベンゼン−スルホニル−アミノ
]フェニル、3−(ピレンスルファミド)−フェニル、3−[4−(4−ジメチ
ルアミノ−1−ナフチルアゾ)−3−(メトキシフェニル−スルファミド)]フ
ェニル、3−[4−(4−ジメチルアミノ−1−フェニルアゾ)フェニルチオウ
レイド]フェニルを含む。
の炭素原子を有するものである。この用語は、アルキル、アルコキシル、アリー
ル、カルボキシアルキル、アリールアルキル又は(R4 R5 N)−アルキル基で
置換された基のものを含む。
びヨウ素を言及する。
子を含む、全ての5及び6員環を言及する。例示的な脂肪族基は、式
R6 は水素、アルキル、アリール又はアリールアルキルである)である}を有す
る化合物のジヒドロ誘導体である。その様な基はピロリジニル、ピペリジニル、
モルホリニル、ピペラジニル、4−アルキルピペラジニル、4−アルキルピペリ
ジニル、及び3−アルキルピロリジニル基を含む。更に「5又は6員の窒素を含
むヘテロ環」の表現に含まれるものは、芳香族基である。例示的な芳香族基はピ
ロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジ
ル基である。上文の基はヘテロ原子又は炭素原子を介して結合し得る。
素又は酸素原子を含む、全ての5及び6員環を言及する。例示的な基は、「5又
は6員の窒素を含むヘテロ環」の表現の定義のもとにある、上文で記述したもの
である。追加の例示的な基は、1,4−ジオキサニル及びフラニルである。
ネチウム−99mを用いることによって調製される。あるいは、過テクネチウム
酸イオンは米国特許第3,369,121号及び第3,920,995号に記載
されている様に調製され得る。過テクネチウム酸イオンのナトリウム塩を得るた
めに、発生源は塩溶液で溶出される。
として許容されるその塩、及び式
である。
オキシムは約9〜約43mMの濃度範囲で存在するべきである。
剤であり、そして第1スズ塩、例えばハロゲン化第1スズ(例えば、塩化第1ス
ズ又はフッ化第1スズ)の形態で導入され得る。前記還元剤は約1.5μM〜6
.6mMの濃度で存在すべきである。
の診断剤を調製するのに使用され得る。
ルホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)32−フェニルエチルホウ素; 99m Tc(塩素)(1,2−シクロヘキサンジオンジオキシム)3メチルホウ素
;及び 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)34−ホルミルフェニルホウ素、 を含む。
ピペリジニル)プロピルホウ素 5mlのシリコン処理したバイアル内で、0.5mgの1,2−シクロヘキサンジ
オンジオキシム/0.1mlのエタノール、1.0mgの3−(1−ピペリジニル)
プロパンホウ酸一塩酸塩、0.2mlの飽和塩化ナトリウム、10mgのクエン酸、
40mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン及び50μlの飽和ピロ
リン酸第1スズを測定した。
バイアルに加えて、これを100℃で5分間加熱して84%の表題の錯体を生成
せしめた。
た。
5mlの血清バイアル内で、2.0mgの1,2−シクロヘキサンジオンジオキシ
ム、2.0mgのメタンホウ酸、10mgのクエン酸、10mgの塩化ナトリウム、1
.0mgのジエチレントリアミンペンタ酢酸、45mgのヒドロキシプロピルガンマ
シクロデキストリン、50μgのSnCl2 及び0.5〜3μlの濃塩酸を測定
した。
バイアルに加え、これを100℃で5分間加熱して85%の表題の化合物を生成
せしめた。
た。
移によって崩壊する。最初のキャリブレーション後に選択されたインターバルの
ままの画分を表1に示す。
ムが循環から急速に除かれた。表IIは、心臓及び肝臓からのテクネチウムTc−
99mテボロキシムの有効なクリアランスを概算している。
射に由来する平均の対象者(70kg)の器官及び組織に対する、推定吸収放射線
量を表III に示す。
の粒子のサイズ、同一性及び原因を決定する実験を行った。本実験は、再構成直
後に、FT−IRを用いてガンマシクロデキストリンと同定される、細かい懸濁
粒子の濁りが出願したことを明らかにした。立体顕微鏡試験は、無色の残査が1
0〜40μmのサイズに及ぶ、粒子の小さいクラスターから成り、ガンマシクロ
デキストリンと同定されたことを明らかにした。個々の粒子は、多少20μm程
度の大きさのものもあるが、0〜10μmに及んでいた。
び200はガンマシクロデキストリンと一緒に調製した;そしてバッチ300及
び400はヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリンと一緒に調製した。前
記溶液は、表IVに示される以下の結果により視覚的に観察された。
いない、使用者の主観的なものである。この表題のもとでの本試験は、英国薬局
方の溶液試験の透明度(British Pharmacopoeia 199
3,VolumeII,Appendix IV B,pp.A107−108)に
基づいたCARDIOTEC(商標)の再構成したバイアルの外観の決定のため
の、半定量的代替法を記載する。
懸濁液(I〜IV)に置き換えてそれを表現する。基準懸濁液Iは最も乳白色が低
いものであり、そして基準懸濁液IVは最も乳白色があるものである。CARDI
OTEC(商標)のプール試料は、当該試料の外観を基準懸濁液の外観と比較す
ることによって番号が割り当てられる。試料は、当該試料よりも乳白色の基準懸
濁液の番号未満(<)として報告される。液体は、その透明度が水のものと同一
である場合、又はその乳白色が基準懸濁液Iのもの以下であると判断される場合
、透明であるとみなされる。
ARDIOTEC(商標)の16個のプールバイアルを用いて行われる。I未満
又はそれと等しい(≦)英国薬局方の値は透明な溶液を示唆し、一方、英国薬局
方で報告されるより大きな値は更に大きな程度の乳白色を示唆するだろう。
行われ得ることが明らかだろう。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲によっ
て個々に限定され得ることが意図される。
Claims (10)
- 【請求項1】 レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのあ
る患者の心筋の診断のためのキットであって、 (a)凍結乾燥成分を含む第1容器;及び (b)テクネチウムTc−99mを含む第2容器、 を含んでなり、 ここで、前記第1容器が、 5〜15mgの塩化ナトリウム、又は臭化ナトリウム; 1〜3mgの、式 【化1】 (ここで、R3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロ
キシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケ
ニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル、又はR4
R5 N−アルキルであり、そしてR4 及びR5 はそれぞれが独立して水素、アル
キル、又はアリールアルキルであり、あるいはR4 及びR5 は、それらが結合す
る窒素原子と一緒にして考えた場合に、5又は6員の窒素原子を含むヘテロ環を
形成し、そしてR7 が水素、アルキル又はアリールである)を有するホウ酸誘導
体、若しくはホウ酸誘導体を形成するためにin situで反応し得る化合物
、又は医薬として許容されるその塩; 1〜3mgの、式 【化2】 {ここで、R1 及びR2 はそれぞれが独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリ
ール、アミノ又は5若しくは6員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、あ
るいは一緒にR2 及びR3 が−(CH8R9)−(ここで、nは3,4,5又は6
であり、そしてR8 及びR9 が独立して水素又はアルキルである)である}を有
するジオキシム又は医薬として許容されるその塩; 0.03〜0.06mgの塩化第1スズ; 30〜50mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン; 1〜3mgのペンテト酸;及び 8〜10mgのクエン酸、 を含み、 そして前記第2容器が、 10〜100mCi を含む生理食塩水中の1〜3mlのテクネチウムTc−99m
を含む、 キット。 - 【請求項2】 前記ジオキシムが、 ジメチルグリオキシム 1,2−シクロヘキサンジオンジオキシム、 1,2−エタンジオンジオキシム、 α−フリルジオキシム、 1,2−シクロペンタンジオンジオキシム及び 3−メチル−1,2−シクロペンタンジオンジオキシム、 から成る群から選択される、請求項1に記載の患者の心筋の診断のためのキット
。 - 【請求項3】 前記ホウ酸誘導体が、 B−アルキル B−アルコキシ B−ベンジル及び B−シクロアルキル、 から成る群から選択される、請求項1に記載の患者の心筋の診断のためのキット
。 - 【請求項4】 前記テクネチウムTc−99mが前記第1容器に加えられる
場合に、その中身と錯体を形成し、前記錯体が、 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3メトキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3ヒドロキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3エトキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3プロピルオキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3ヘキシルオキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)31−メチルプロピルホウ素; 99m Tc(臭素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(ヨウ素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(フッ素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)33−(4−モルホリニル)プロピ
ルホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)32−フェニルエチルホウ素; 99m Tc(塩素)(1,2−シクロヘキサンジオンジオキシム)3メチルホウ素
;及び 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)34−ホルミルフェニルホウ素、 から成る群から選択される、請求項1に記載の患者の心筋の診断のためのキット
。 - 【請求項5】 レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのあ
る患者の心筋の診断のためのキットであって、 (a)凍結乾燥成分である、 1〜3mgのシクロヘキサンジオンジオキシム; 1〜3mgのホウ酸メチル; 1〜3mgのペンテト酸; 8〜10mgのクエン酸; 5〜10mgの塩化ナトリウム; 30〜50mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン;及び 0.030〜0.060mgの塩化第1スズ(SnCl2)、 を含む第1容器;並びに (b)生理食塩水中の1〜3mlのテクネチウムTc−99mを含む第2容器、 を含んで成るキット。 - 【請求項6】 レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いのあ
る患者の心筋の診断のために静脈内投与のためのテクネチウムTc−99mテボ
ロキシムの溶液を調製するための方法であって、ここでテクネチウムTc−99
mテボロキシムの前記溶液は、前記溶液の調製の時間から少なくとも6時間、透
明であり、そして粒状物質を含まないまま維持される、 (a)5〜15mgの塩化ナトリウム、又は臭化ナトリウム; 1〜3mgの、式 【化3】 (ここで、R3 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロ
キシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケ
ニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル、又は(R 4 R5 N)−アルキルであり、そしてR4 及びR5 はそれぞれが独立して水素、
アルキル、又はアリールアルキルであり、あるいはR4 及びR5 は、それらが結
合する窒素原子と一緒にして考えた場合に、5又は6員の窒素原子を含むヘテロ
環を形成し、そしてR7 が水素、アルキル又はアリールである)を有するホウ酸
誘導体、若しくはホウ酸誘導体を形成するためにin situで反応し得る化
合物、又は医薬として許容されるその塩; 1〜3mgの、式 【化4】 {ここで、R1 及びR2 はそれぞれが独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリ
ール、アミノ又は5若しくは6員の窒素若しくは酸素を含むヘテロ環であり、あ
るいは一緒にR2 及びR3 が−(CH8R9)n −(ここで、nは3,4,5又は
6であり、そしてR6 及びR7 が独立して水素又はアルキルである)である}を
有するジオキシム又は医薬として許容されるその塩; 0.03〜0.06mgの塩化第1スズ; 30〜50mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン; 1〜3mgのペンテト酸;及び 8〜10mgのクエン酸、 を含む第1容器を提供し、 (b)前記第1容器の中身を凍結乾燥し; (c)10〜100mCi を含む生理食塩水で1〜3mlのテクネチウムTc−99
mを含む第2容器を提供し; (d)前記第2容器の中身を前記第1容器に注入することによって、加えて、そ
の混合物を得て; (e)当該混合物を約100℃で加熱してその溶液を得て;そして (f)患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、 段階を含んで成る方法。 - 【請求項7】 前記ジオキシムが、 ジメチルグリオキシム 1,2−シクロヘキサンジオンジオキシム、 1,2−エタンジオンジオキシム、 α−フリルジオキシム、 1,2−シクロペンタンジオンジオキシム及び 3−メチル−1,2−シクロペンタンジオンジオキシム、 から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 【請求項8】 前記ホウ酸誘導体が、 B−アルキル B−アルコキシ B−ベンジル及び B−シクロアルキル、 から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 【請求項9】 前記テクネチウムTc−99mが前記第1容器に加えられる
場合に、その中身と錯体を形成し、前記錯体が、 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3メトキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3ヒドロキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3エトキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3ヘキシルオキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3プロピルオキシホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)31−メチルプロピルホウ素; 99m Tc(臭素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(ヨウ素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(フッ素)(ジメチルグリオキシム)3ブチルホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)32−フェニルアルキルホウ素; 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)3メチルホウ素;及び 99m Tc(塩素)(ジメチルグリオキシム)34−ホルミルフェニルホウ素、 から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。 - 【請求項10】 レストアンドストレス技術を用いる、冠動脈疾患の疑いの
ある患者の心筋の診断のために静脈内投与のためのテクネチウムTc−99mテ
ボロキシムの溶液を調製するための方法であって、ここでテクネチウムTc−9
9mテボロキシムの前記溶液は、前記溶液の調製の時間から少なくとも6時間、
透明であり、そして粒状物質を含まないまま維持される、 (a)1〜3mgのシクロヘキサンジオンジオキシム; 1〜3mgのホウ酸メチル; 1〜3mgのペンテト酸; 8〜10mgのクエン酸; 5〜10mgの塩化ナトリウム; 30〜50mgのヒドロキシプロピルガンマシクロデキストリン;及び 0.030〜0.060mgの塩化第1スズ(SnCl2)、 の溶液を含む第1容器を提供し、 (b)前記第1容器の中身を凍結乾燥し; (c)10〜100mCi を含む生理食塩水中で1〜3mlのテクネチウムTc−9
9mを含む第2容器を提供し; (d)前記第2容器の中身を前記第1容器に注入することによって加えて、その
混合物を得て; (e)当該混合物を約100℃で加熱してその溶液を得て;そして (f)患者への投与のために前記溶液を室温にまで冷却する、 段階を含んで成る方法。
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