JP5264500B2 - 薬剤をα−粒子エミッターによって放射標識するための安定化組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2005年12月22日に提出された米国特許出願第60/752,370号の優先権の恩典を主張する。
本発明は、腫瘍細胞のような体内の標的化領域に放射線を送達する薬剤(例えば、モノクローナル抗体)を放射標識するために用いられるα-粒子エミッター(たとえば、211At)の安定化に関する。
α粒子(すなわち、ヘリウム核)は、従来の外部光線療法または市販の放射線免疫治療物質Zevalin(登録商標)およびBexxar(登録商標)においてそれぞれ用いられる90Yおよび131Lのようなβ粒子エミッターより、腫瘍細胞を殺すために有意に有効である。これはα-粒子の高い線形エネルギー転移(〜100 keV/μm)および短い路程(<100μm)による。このようにそれらは、ごく数セルの直径に対して大量のエネルギーを集中させることができる。これらの特性によって、周辺の健康な組織に対する損傷を最小限にして特異的腫瘍細胞をターゲティングすることができる。
α-粒子エミッター標識薬剤の治療における完全な潜在性を実現するためのこれまでの試みが成功していないにもかかわらず、現在では、そのような薬剤を高収率および高レベルの放射活性で調製することができる方法で、211Atおよび他のα-粒子エミッターを安定化することができると認識されている。標識化学に及ぼす放射線分解の有害な効果は、これまで禁止と考えられてきたα-粒子放射線量であっても、克服される。本発明に従う安定化の結果として、実質的に増加した量のα-粒子エミッター放射活性を、α-粒子エミッターと有機金属前駆体との反応によって形成される化合物のような、所望のα-粒子エミッター標識化合物に組み入れることができる。これらの前駆体から作製されたα-粒子エミッター標識薬剤に対応する高レベルの放射活性は、実際の治療応用にとって適している。本発明に従う安定化効果のために、α-粒子エミッター標識薬剤は、α-粒子エミッターが産生されたしばらく後でも(または離れた位置でも)調製することができる。
本発明は、α-粒子エミッターを、自身の放射線に関連する有害な効果に対して有効に安定化する、または保護することができるという知見に基づいている。特に、これらの効果は、放射標識薬剤の合成にとって必要な重要な反応を容易に受けない酸化状態に対するα-粒子エミッターの還元が含まれると考えられる。そのような反応は、α-粒子エミッターと薬剤(またはα-粒子エミッターと共役させるためにより適した誘導体)との共役による直接合成を伴ってもよい。そうでなければ、間接合成経路は、放射標識薬剤を形成するためにもう1つの分子(たとえば、タンパク質またはペプチドのような薬剤)に共役させることができる中間体またはα-粒子エミッター標識前駆体の調製を伴う。
式中、D、Ai、λ、t、およびmはそれぞれ、グレイ(Gy)、メガベクレル(MBq)、秒-1(s-1)、秒(s)およびグラム(g)で表記されてもよい。たとえば、α-粒子エミッター211Atに関して、△iに関する1.09×10-3 Gy・g/MBq・sという値は、α-粒子およびα-反跳核からの線量の寄与に基づいて用いられる。Weber et al, SOC NUCL MED.: 406-415 (1989)を参照されたい。所定の放射性核種に関する一次崩壊定数(λ)および半減期(t1/2)は、等式λ=0.693/t1/2に関連する。
実験の詳細の多くは先の論文において参照されている。Pozzi, O. et al., J NUCL MED. 46:1393-1400 (2005)およびPozzi, O. et al., J NUCL MED. 46:700-706 (2005)を参照されたい。試験は、放射標識N-スクシンイミジル-3-アスタトベンゾエート(SAB)の合成において用いられ、Zalutsky, M. et al., INT J RAD APPL INSTRUM[A] 38:1051-1055 (1987)およびGarg, P.K. et al., INT RAD APPL INSTRUM[A] 40:485-490 (1989)において記述されたように当初調製した、N-スクシンイミジル-3-(トリ-メチルスタニル)ベンゾエート(MeSTB)およびN-スクシンイミジル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)ベンゾエート(BuSTB)について実施した。MeSTBおよびBuSTBの純度を、各実験前にTLCによって確認した。溶媒は全て試薬等級かそれより上であり、購入したまま使用した。
メタノールにおけるα-粒子エミッター211Atの2つの型の生成
211At試料を209Biのサイクロトロン衝突によって調製して、この標的から揮発させ、メタノールに溶出した。試料を異なる2つのバイアルに分けた。211Atの型に及ぼす得られた異なる放射線量の効果を評価するために、バイアルを3.7時間および21.5時間保存した。メタノールに対する計算放射線量がそれぞれ1,330 Gyおよび3,630 Gyとなったこれらの保存期間の後、これらの2つのバイアルからのアリコートについてHPLC分析を行った。クロマトグラムを図1に示す。
生成された211At型の相対量に及ぼすpHの効果
メタノールにおける211Atのさらに2つのバイアルを、実施例1における同じ211At合成から調製した。これらのバイアルを、メタノールに対する計算放射線量がそれぞれ1,392 Gyおよび3,520 Gyとなるように、HPLC分析の前に4.15および21.9時間保存した。しかし、酢酸を用いると、溶液のpHは保存期間の間に有意に低下した。2つのバイアルのアリコートについてHPLC分析を行い、クロマトグラムを図2に示す。
生成された211At型の相対量に及ぼす放射線量の効果
メタノールにおける211Atを実施例1と同様に調製した。増加した計算α-粒子エミッター放射線量レベルに対応する一連の時間でアリコートを採取して、HPLCを用いて分析した。図3は、生成されたアスタチンAt(I)型およびAt(II)型の量の関係を放射線量の関数として示す。211At型はメタノールによって吸収された放射線量に明らかに依存した。
より長いHPLC保持時間で観察されたAt(II)の特徴付け
メタノール460 μlにおける211At溶液を実施例1のとおりに調製した。初回放射活性25μCi(925 kBq)を有するこの溶液の30μlアリコートを、公知の還元剤である亜硫酸水素ナトリウム30μl(2μmol)と混合した。亜硫酸水素ナトリウムを30分間反応させた。亜硫酸水素ナトリウムとの反応前後で、メタノール中の211Atのアリコートに関してHPLCクロマトグラムを生成した。用いた2つのアリコートの容積を調節することによって、ほぼ等しいレベルの放射活性をHPLCに注入した。亜硫酸水素ナトリウム反応の前後でのこれらのアスタチン溶液のアリコートのHPLCクロマトグラムを図4に示す。
求電子アスタチン化(反応混合物においてNCSとの)に関するAt(I)とAt(II)の反応性
実施例4において調製したメタノール中の211Atの各200μlの2つの試料を、求電子アスタチン化による放射標識前駆体N-スクシンイミジル-3-[211At]アスタトベンゾエート(SAB)の合成において用いた。211Atメタノール溶液をそれぞれN-スクシンイミジル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)ベンゾエート(BuSTB)80μgを含むバイアルに注いで、メタノール100μlにおけるN-クロロスクシンイミド(NCS)200μgをこれらのバイアルのそれぞれに加えた。これらの反応混合物は、第一の反応が酢酸12μlの付加によって酸性条件で行われたことを除き同一であった。反応混合物を20分間振とうして、50μlアリコートをHPLC分析のために採取した。酸性および中性条件でのこれらの反応産物溶液のHPLCクロマトグラムを図5に示す。
放射線量(およびAt(II)量)対SAB収量(反応混合物におけるNCSなし)
放射標識前駆体SABを形成するために211AtとBuSTBとの多数の求電子アスタチン化反応を、実施例5に記述したように、しかし酢酸またはNCSを加えずに(すなわち、中性pHで)行った。メタノール溶液における211Atはその保存時間、および従って吸収した放射線量に関して変化した。SABを形成するための211Atの反応後に得られた反応混合物のアリコートをHPLCによって分析して、メタノール中の211Atが吸収した放射線量の関数として、At(II)量およびSAB収量を決定した。これらの結果を図6に示す。
SAB収量に及ぼす反応混合物pHの効果(反応混合物にNCSが存在する場合)
放射標識前駆体SABを形成するために、211Atの2つの試料とBuSTBとの求電子アスタチン化反応を実施例5において記述されるように行った。しかし、実施例5と比較して、211Atを含有するメタノール溶液が反応前に吸収した放射線量はより少なかった。1つの反応混合物を酢酸の添加によって酸性にした。酸性および中性反応産物溶液のアリコートに関するHPLCクロマトグラムを図7に示す。
NCSを用いる反応性アスタチン型At(I)の安定化
211Atの試料200μlを、実施例1において記述されるように調製してメタノールにおいて溶出した。この溶出後まもなく、NCS 200μgを加えた。試料のアリコートを2.15時間後にHPLCによって分析して、25.6時間の保存(または「エージング」)の後再度分析し、この時点でメタノールはそれぞれ、1,872 Gyおよび7,961 Gyの計算放射線量を吸収した。実施例1に基づき、これらの放射線量は、当初存在したAt(I)の実質的な部分がAt(II)に変換すると予測されたであろう。この実験からのHPLCクロマトグラムを図8に示す。
求電子アスタチン化に関する安定化アスタチンの反応性
NCSにおいて安定化して、25.95時間保存した実施例8において調製したメタノールにおける211Atの試料を、実施例5における技法に従ってSABの合成において用いた。メタノールに溶出した211Atを含有する第二の試料を、200μgではなくて2,100 μgを用いるNCSによって23.8時間の同じ時間で安定化させた。それぞれの場合においてほぼ8,000 Gyの放射線量を吸収した後の反応産物溶液のHPLCクロマトグラムを図9に示す。
高い放射線量での求電子アスタチン化に関するアスタチンの安定化
実施例8において記述されるように、211At試料を調製してメタノールにおいて溶出し、その後直ちにNCSによって安定化させた。しかし、18.7および18.3時間の保存後により高い放射線量を得るために、より高い初回211At放射活性レベルを用いた。次に、試料を、実施例5における技法に従って、酸性(1つの反応)および中性(2つの反応)条件の双方でSABの合成に用いた。それぞれの場合において40,000 Gyを超える放射線量を吸収した後の反応産物溶液の3つのHPLCクロマトグラムを図10に示す。
安定化されたアスタチンを用いるヒトIgGの放射標識
初回レベル放射活性15.9 mCi(589 MBq)を有する、メタノールにおいて211At 540 μlを含有するバイアルを、実施例1において記述されるサイクロトロン放射線照射および精製技法によって調製した。この溶出の7分後、NCS 100μgを加えて、At(II)の形成に対してアスタチンを安定化させた。NCS含有メタノールにおいて211Atを23時間保存した後、実施例5の技法に従ってSABを合成するために、溶液を乾燥BuSTB 80μgに加えた。保存期間のあいだに、NCS含有メタノールは計算放射線量50,046 Gyを吸収した。実施例10と同様に、この高い計算放射線量は、市販のアスタチン試薬溶液に関して必要な線量の代表であった。反応産物溶液のHPLCクロマトグラムを図11に示す。
安定化アスタチンを用いるヒトIgGの放射標識
ヒトIgGの211Atによる放射標識を、実施例11Aにおける同じ技法後に繰り返した。しかし、メタノールにおける211Atの初回量は680 μlであり、バイアルの内容物の初回放射活性レベルは16.7 mCi(618 MBq)であった。NCS含有メタノールを保存する期間に、これは計算放射線量41,768 Gyを吸収した。同様に、乾燥BuSTB 80μgではなくて50μgをSAB合成のために用いたところ、SAB収率は80%であった。α-粒子エミッター標識前駆体SABのIgGとの共役のための反応収率は56%であった(80%SAB収率に関して補正すれば72%)。この共役反応の時点で、211At放射活性レベルは1.86 mCi(69 MBq)であった。
211AtのNCS含有メタノールへの溶出/高い放射活性を有する放射標識化合物の調製
211At試料200μlを実施例1の記述通りに調製したが、At(I)のAt(II)への変換を最初から防止するためにメタノールではなくてNCS含有メタノール溶液に直接溶出した。次に、共役反応の時点での211At放射活性レベルが有意に高く、17.25 mCi(639 MBq)であり、治療応用にとって十分であることを除き、211Atを用いて実施例11Aおよび11Bにおいて記述されるように放射標識ヒトIgGを調製した。合成を以下に概要する。
治療的に有効な組成物を調製するためのアスタチン安定化
211At試料を、209Biのサイクロトロン衝突によって調製して、この標的から揮発させ、メタノールにおいて溶出した。試料を、メタノール中に211Atを含有する異なる2つのバイアルに分けて、実施例5において記述される技法に従ってその内容物をSAB合成において用いた。第一のバイアルの内容物を、求電子アスタチン化反応においてほぼ直ちに用いた。第二のバイアルの内容物をNCS 100μgに加えて104分間の保存期間放置した後SAB合成に用いた。合成においてさらなるNCSを用いなかった。第一のバイアルに関連する反応産物溶液は、放射標識反応の過程において、計算放射線量率3.94 Gy/sおよび総計算線量6,152 Gyを吸収した。第二のバイアルに関連する反応産物溶液は、保存期間およびその後の放射標識反応の過程において、計算放射線量率2.27 Gy/sおよび計算総線量17,026 Gyを吸収した。
非常に高い放射線量でのアスタチン安定化
メタノールにおけるさらに2つの試料の211Atを実施例1において記述したように調製し、実施例11Aにおいて記述された試料(放射標識ヒトIgGの調製において用いられる)より有意に高いレベルの放射活性を示した。At(II)の形成に対してアスタチンを安定化するために、これらの試料にNCS 100μgを加えた。NCS含有メタノールにおける211At試料をしばらく保存した後、実施例5における技法に従ってSABを合成するために用いた。合成にさらなるNCSを用いなかった。保存およびその後の反応期間のあいだに、溶液はそれぞれ、71,500 Gyおよび125,086 Gy計算放射線量を吸収した。高線量を吸収した反応産物溶液のHPLCクロマトグラムを図14に示す。NCS含有メタノールにおける211At試料は、この場合18時間保存された。
様々な酸化剤によるアスタチン安定化
メタノールにおける211Atのさらなる試料を実施例1において記述されたように調製した後、実施例5において記述された技法に従ってSABの合成に用いた。NCSよりむしろ様々な他の酸化剤を211At/メタノール溶液試料に加えた。酸化剤の添加は、メタノールにおける211Atの溶出後可能な限り速やかに行った。次に、酸化剤安定化溶液を特異的保存期間放置して、そのあいだのそれぞれの溶液に対する放射線量および線量率を決定することができる。選択した時間で、それぞれの実験の溶液をBuSTBおよび酢酸を含有するバイアルに注いだ。溶液の量はそれぞれの場合において同じ211At濃度を維持するように調節した。時間、容積、および放射活性レベルを、放射線量率および総線量の正確な計算のために記録した。
溶液に対して高い放射線量でアスタチンの安定化に関連する本明細書に記述の知見および関連する方法論は、アスタチン化される分子とは無関係である。At+によって標識されるいかなる分子も本発明によって恩典を受けることができる。本明細書において記述される発見の結果として後に続く放射標識技法は非常に単純である。これは速やかで、オペレーターによって吸収される放射線量が低く(すなわち、安全である)、容易に自動化される。
求電子アスタチン化反応のためにAt+を用いることは、多くの種類の分子の標識を可能にして、信頼でき、安定な分子を産生することができる。さらに、At+を安定化するために酸化剤を用いて、臨床的に用いるために必要な高レベルの活性および放射線量に達することが現在では可能となっている。同様に、非常に高い線量を保存することができ、サイクロトロンから少なくとも数時間離れた場所の研究所に安定化アスタチンを送付することが可能である。安定化アプローチに起因する反応効率のために、患者の使用にとって十分なアスタチンを、ちょうど1時間のサイクロトロン照射時間で生成することができる。アスタチン安定化の発見に基づいて、この元素および他のα-粒子エミッターは今では広範囲の応用において広く治療的に用いる準備ができている。
Claims (58)
- 以下の段階を含む、211At標識化合物を調製するための方法:
酸化剤を含む溶液において211Atを安定化させる段階であって、該溶液がα線照射を受けるとその還元能を増加させる溶液である、段階、およびその後、
211At標識化合物を提供するために、反応性のアスタチン化部位を有する化合物と211Atとを反応させる段階であって、前記酸化剤を含む溶液が、該反応段階の前に少なくとも1,330 Gyの放射線量を吸収している、段階。 - 安定化段階の前に、加速器の標的の照射によって211Atを調製する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 211Atを調製した後で安定化段階の前に、211Atを蒸留によって精製する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
- 安定化段階が、酸化剤を含有する溶液中に211Atを溶出する段階を含む、請求項3記載の方法。
- 溶液中の211Atが少なくとも15 mCi(560 MBq)の初回放射活性レベルを有する、請求項2〜4のいずれか一項記載の方法。
- 211At標識化合物が、溶液中の211Atの初回放射活性レベルの少なくとも20%である初回放射活性レベルを有する、請求項5記載の方法。
- 反応段階が、安定化段階後少なくとも30分間行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤を含有する溶液が反応段階の前に少なくとも2,000 Gyの放射線量を吸収する(receive)、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 放射線量が3,000〜100,000 Gyである、請求項8記載の方法。
- 211At標識化合物が少なくとも30%の放射化学反応収率で提供される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 溶液がアルコールを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- アルコールがメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール、およびi-ブタノールからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 酸化剤が、ハロゲン化有機化合物、過酸化物、酸、ならびに過マンガン酸塩、クロム酸塩、重クロム酸塩、過ホウ酸塩、過リン酸塩、過硫酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩(iodite)、次亜ヨウ素酸塩、およびビスマス酸塩からなる群より選択される陰イオンを有する塩からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤が、ハロゲン化有機化合物または過酸化物である、請求項13記載の方法。
- 酸化剤が、ハロゲン化有機化合物である、請求項14記載の方法。
- 酸化剤が、アンモニウム、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属からなる群より選択される陽イオンを有し、かつ過マンガン酸塩、クロム酸塩、重クロム酸塩、過ホウ酸塩、過リン酸塩、過硫酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩(iodite)、次亜ヨウ素酸塩、およびビスマス酸塩からなる群より選択される陰イオンを有する塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムであって、アルカリ土類金属がカルシウムまたはバリウムである、請求項16記載の方法。
- 酸化剤が、酸素、オゾン、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤が、ハロ置換アミン化合物、スルホニル、またはスルフィニルハロゲン塩化合物、リン含有ハロゲン塩化合物、およびハロギ酸塩化合物からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤が溶液中に金属イオンを生成する、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 金属イオンが、Fe+2、Fe+3、Ce+4、Tb+3、Cu+、Cr+6、Mn+3、Mn+4、Ru+3、Ru+4、およびV+5からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 酸化剤が鉄、セリウム、テルビウム、銅、クロム、マンガン、ルテニウム、およびバナジウムからなる群より選択される金属の金属酸化物である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸バリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、過塩素酸アンモニウム、過酸化水素、クロラミン-T、クロラミン-B、2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド、2-クロロ-1,3,2-ベンゾジオキサホスホリン-4-オン、過ホウ素酸ナトリウム、過硫酸カリウム、硝酸テルビウム(III)、および硝酸セリウム(IV)アンモニウムからなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 反応性のアスタチン部位が、求電子アスタチン置換部位、求核アスタチン置換部位、アスタチン錯体形成部位、アスタチン交換部位、およびアスタチン-金属結合部位からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- 反応性のアスタチン化部位が、求電子アスタチン置換部位である、請求項24記載の方法。
- 化合物が、求電子アスタチン置換部位を有する薬剤であり、これにより 211 At標識化合物が 211 At標識薬剤である、請求項1記載の方法。
- 薬剤がペプチドである、請求項26記載の方法。
- 薬剤が抗体または抗体断片である、請求項26記載の方法。
- 211 At標識薬剤の初回放射活性レベルが、反応段階で加えられた 211 Atの初回放射活性レベルの少なくとも35%である、請求項26〜28のいずれか一項記載の方法。
- 求電子アスタチン置換部位を有する化合物が、有機金属前駆体である、請求項25記載の方法。
- 有機金属前駆体が有機スズ前駆体である、請求項30記載の方法。
- 有機スズ前駆体が、N-スクシンイミジルアルキルスタニルベンゾエートである、請求項31記載の方法。
- N-スクシンイミジルアルキルスタニルベンゾエートが、N-スクシンイミジル-3-(トリ-メチルスタニル)ベンゾエート、またはN-スクシンイミジル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)ベンゾエートであり、標識化合物が、N-スクシンイミジル-3-アスタトベンゾエートである、請求項32記載の方法。
- 安定化段階が、 211 Atを含有する溶液を調製する段階を含み、前記酸化剤が 211 Atを加える前に該溶液に含まれるか、または 211 Atとは別々に加えられる、請求項1記載の方法。
- 以下の段階を含む、 211 At標識化合物を調製するための方法:
酸化剤を含有する溶液において 211 Atを安定化させる段階であって、該溶液がα線照射を受けるとその還元能を増加させる溶液である、段階;および、その後、
211 At標識化合物を提供するために、反応性のアスタチン化部位を有する化合物と 211 Atとを反応させる段階であって、前記溶液中の 211 Atが少なくとも15 mCi(560 MBq)の初回放射活性レベルを有している、段階。 - 反応性のアスタチン化部位が求電子アスタチン置換部位であり、化合物が薬剤であり、これにより 211 At標識化合物が 211 At標識薬剤である、請求項35記載の方法。
- 211 At標識薬剤の初回放射活性レベルが、反応段階で加えられた 211 Atの初回放射活性レベルの少なくとも35%である、請求項36記載の方法。
- 211 At標識薬剤が、放射標識が 211 Atである、放射標識ペプチド、放射標識抗体または放射標識抗体断片である、請求項36または37記載の方法。
- 放射標識抗体が、放射標識が 211 Atである、放射標識モノクローナル抗体または放射標識モノクローナル抗体断片である、請求項38記載の方法。
- 放射標識抗体が、放射標識が 211 Atである放射標識抗腫瘍抗体である、請求項38記載の方法。
- 酸化剤を含有する溶液が反応段階の前に少なくとも1,330 Gyの放射線量を吸収する、請求項35〜40のいずれか一項記載の方法。
- 反応段階が、安定化段階後少なくとも30分間行われる、請求項35〜41のいずれか一項記載の方法。
- 酸化剤が、ハロゲン化有機化合物、過酸化物、酸、ならびに過マンガン酸塩、クロム酸塩、重クロム酸塩、過ホウ酸塩、過リン酸塩、過硫酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩(iodite)、次亜ヨウ素酸塩、およびビスマス酸塩からなる群より選択される陰イオンを有する塩からなる群より選択される、請求項35〜42のいずれか一項記載の方法。
- 反応性のアスタチン化部位が求電子アスタチン置換部位であり、該求電子アスタチン置換部位が、有機金属前駆体である、請求項35〜43のいずれか一項記載の方法。
- 安定化段階が、 211 Atを含有する溶液を調製する段階を含み、前記酸化剤が 211 Atを加える前に該溶液に含まれるか、または 211 Atとは別々に加えられる、請求項35〜44のいずれか一項記載の方法。
- 請求項35〜38および40〜45のいずれか一項記載の方法であって、得られる 211 At標識化合物が、放射標識が 211 Atである放射標識抗腫瘍抗体である 211 At標識薬剤である場合の方法に従って調製された、放射標識が 211 Atである放射標識抗腫瘍抗体の治療的有効量を含む、患者における腫瘍細胞の生育阻害用組成物。
- 以下の段階を含む、アスタチン化反応のために使用する前に、211Atを安定化させる方法:
211Atを酸化剤を含有する溶液と混合する段階;および
少なくとも1,330 Gyの放射線量を吸収するために十分な期間、酸化剤を含有する溶液を保存する段階。 - 以下の段階を含む、 211 At標識化合物の合成のために 211 Atを提供する方法:
第一の場所で、 211 Atを、酸化剤を含有する溶液と混合して、 211 Atが安定化された組成物を生じさせる段階;および
211 Atが安定化された組成物を第二の場所に輸送する段階であって、該 211 Atが安定化された組成物が少なくとも1,330 Gyの放射線量を吸収する、段階。 - 反応性のアスタチン化部位を有する化合物を含まない、211Atと酸化剤を含有する溶液とを含む 211 Atが安定化された組成物であって、少なくとも1,330 Gyの吸収した放射線量を有する、 211 Atが安定化された組成物。
- 211 At、アルコール、および酸化剤からなる 211 Atが安定化された組成物であって、少なくとも1.330 Gyの吸収した放射線量を有する、 211 Atが安定化された組成物。
- 第一の組成物と第二の組成物とが異なる容器に包装される、以下を含む、 211 At標識化合物を調製するためのキット:
211 At、アルコール、および酸化剤を含む第一の組成物であって、第二の組成物と個別になっている間に少なくとも1,330 Gyの放射線量を吸収する、第一の組成物;および
211 Atと反応性である化合物を含む第二の組成物。 - 211 Atと反応する化合物が、反応性のアスタチン化部位を有する、請求項51記載のキット。
- 反応性アスタチン化部位が、求電子アスタチン置換部位、求核アスタチン置換部位、アスタチン錯体形成部位、アスタチン交換部位、およびアスタチン-金属結合部位からなる群より選択される、請求項52記載のキット。
- 反応性のアスタチン化部位が、求電子アスタチン置換部位である、請求項53記載のキット。
- 求電子アスタチン置換部位を有する化合物が、有機金属前駆体である、請求項54記載のキット。
- 化合物が、求電子アスタチン置換部位を有する薬剤である、請求項55記載のキット。
- 以下の段階を含む、安定化型の 211 Atを単離する方法:
加速器標的の照射によって 211 Atを調製する段階;
211 Atを精製する段階;および
ハロゲン化有機化合物、過酸化物、酸、ならびに過マンガン酸塩、クロム酸塩、重クロム酸塩、過ホウ酸塩、過リン酸塩、過硫酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過臭素酸塩、臭素酸塩、亜臭素酸塩、次亜臭素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩(iodite)、次亜ヨウ素酸塩、およびビスマス酸塩からなる群より選択される陰イオンを有する塩からなる群より選択される酸化剤を含有する溶液に 211 Atを溶出する段階。 - 精製する段階が蒸留を含む、請求項57記載の方法。
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