CN114423421A - Psma显像剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经放射性标记的化合物的制剂，用于与前列腺特异性膜抗原(PSMA)相关的放射治疗和诊断成像。

Description

PSMA显像剂的制剂
技术领域
本发明涉及经放射性标记的化合物的制剂，用于与前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)相关的放射治疗和诊断成像。
背景技术
前列腺癌是导致男性癌症相关死亡的主要原因，其死亡率通常归因于疾病的检测和后续治疗的困难。前列腺相关肿瘤通常表现出前列腺特异性膜抗原(PSMA)的表达增加，其中，PSMA是一种通常在前列腺组织中表达的酶，但在某些前列腺癌中经常被上调。这意味着PSMA是用于成像、诊断和预后目的的良好生物标志物或靶标。然而，由于PSMA也在正常和恶性的其他组织中表达，因此成功成像前列腺癌存在困难。
放射性标记络合物可以用于癌症，例如前列腺癌的成像和治疗，然而，一些包含放射性同位素或放射性核素和靶向配体的络合物可能不稳定并易于解离。当形成的络合物不够稳定时，在形成后不久，即在放射性标记过程中，可能发生解离。虽然用于放射性标记的方法是已知的，但这些方法可能导致络合物不能以足够的产率形成，或者络合物的整体溶液可能不是放射化学纯的。此外，即使可以产生放射性标记的络合物，也优选纯化和分离步骤，这些步骤使得能够以高产率获得完好的络合物。
即使可以获得放射性标记的络合物，该络合物也可能不稳定且易于降解。这可能导致放射性同位素的分解、降低的放射化学产率和包含所述络合物的制剂的纯度，和有限的制剂效率。当放射性同位素失去而没有递送到目标癌症部位时，成像和/或治疗的质量下降或不足。
放射性标记的络合物也易于辐射分解，其中由于放射性同位素的自发衰变，放射性同位素的活性导致配体破坏和降解。这导致放射性同位素的释放。经过循环系统，游离放射性同位素扩散到其他区域，这可能导致放射性递送到不需要的位置。
因此需要适合于前列腺癌的成像和治疗的放射性标记络合物的稳定制剂。还需要用于制备此类稳定制剂的有效方法。
发明内容
本发明一方面提供了一种包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于胃肠道外给药的水性制剂：
Figure BDA0003327714740000021
所述制剂还包括龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸、吡哆醇或其盐中的至少一种。
另一方面，提供了一种包含与Cu离子络合的式(Ia)的化合物或其盐的用于胃肠道外给药的水性制剂：
Figure BDA0003327714740000022
所述制剂进一步包括龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸、吡哆醇及其盐中的至少一种。
本发明的另一方面提供了一种包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于胃肠道外给药的水性制剂：
Figure BDA0003327714740000031
所述制剂进一步包含缓冲溶液。
另一方面，提供了一种包含与Cu离子络合的式(Ia)的化合物或其盐的用于胃肠道外给药的水性制剂：
Figure BDA0003327714740000032
所述制剂进一步包含缓冲溶液。
在一个实施方式中，所述水性制剂包含龙胆酸或其盐。
在另一个实施方式中，所述水性制剂包含抗坏血酸或其盐。
在又一个实施方式中，所述水性制剂包含L-甲硫氨酸或其盐。
本发明另一方面提供了一种用于制备包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的制剂的方法，
Figure BDA0003327714740000033
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到醋酸盐缓冲液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和醋酸盐缓冲液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，加热步骤ii)的混合物一段时间。
本发明另一方面提供一种用于制备包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的制剂的方法，
Figure BDA0003327714740000041
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到磷酸盐缓冲液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和磷酸盐缓冲液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，使步骤ii)的混合物反应一段时间。
在制备本文所定义的络合物的方法的一个实施方式中，所述式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003327714740000042
在一个实施方式中，所述Cu放射性同位素为61Cu。
在一个实施方式中，所述Cu放射性同位素为64Cu。
在另一个实施方式中，所述Cu放射性同位素为67Cu。
在又一个实施方式中，所述制剂的pH值保持在约4～约8之间的范围内。
本发明另一方面提供一种用于纯化与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的方法：
Figure BDA0003327714740000051
所述方法包括如下步骤：
i)将与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的溶液装载到固相萃取柱上；
ii)用包含水、乙醇和氯化钠的洗脱剂洗脱与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物。
在纯化本文所定义的络合物的方法的一个实施方式中，所述式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003327714740000052
在一个实施方式中，根据本发明的另一方面制备与根据较早方面纯化的Cu放射性同位素络合的经纯化的式(I)化合物或其盐。
在一个实施方式中，根据本发明的另一方面制备与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物或其盐。
附图说明
图1：在48小时内监测的式(Ia)化合物和64Cu的经纯化的络合物的溶液的放射化学纯度，其中所述溶液包含龙胆酸、抗坏血酸或L-甲硫氨酸中的一种。
具体实施方式
式(I)的络合物的制剂
本发明涉及特定放射性同位素-配体络合物的稳定制剂。发明人发现，本文公开的络合物的制剂使放射性同位素与配体的解离最小化和/或使由放射性同位素引起的配体辐射分解最小化。
本文所指的放射性同位素-配体络合物的制剂在溶液中和在生理条件下一段时间内是稳定的。制剂的稳定性与络合物的稳定性有关。放射性同位素可能会从络合物中解离，这导致递送到配体结合位点的放射性减少。由于放射性同位素经历自发衰变或能量发射，这种能量在发射时可能导致配体降解，称为辐射分解。络合物的辐射稳定性可以通过考虑制剂的放射化学纯度来测量。放射化学纯度定义为被萨科法靳(sarcophagine)配体络合的放射性同位素的量，表示为制剂中存在的放射性同位素总量的百分比。放射性同位素可以作为与萨科法靳配体的络合物、作为游离的放射性同位素，或作为辐射分解产物的一部分存在于制剂中。
先前已经发现，已知含有尿素类基序(motif)的配体与前列腺特异性膜抗原(PSMA)的催化位点结合，其中，PSMA通常在前列腺组织中表达并在某些前列腺癌中上调。包含这种基序的配体的一个实例是Sar-bisPSMA，它是大环配体1,8-二氨基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6.]二十烷(也称为萨科法靳或“Sar”)，其中每个末端胺基团附在连接基团和尿素类基序上。
Sar-bisPSMA如式(I)所示：
Figure BDA0003327714740000061
式(I)化合物可以通过萨科法靳配体、连接基团和尿素基序之间的一系列偶联反应来制备。式(I)化合物的制备方法可参见WO 2018/223180。
式(I)化合物可具有如下所示的式(Ia)的结构，其中化合物的立体化学定义为：
Figure BDA0003327714740000071
在未指明的情况下，下文中对式(I)化合物的任何引用应视为还包括对式(Ia)化合物的引用。
本发明涉及式(I)和(Ia)化合物在制剂中的使用。式(I)和(Ia)化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。式(I)和(Ia)化合物包含两个尿素基序，这两个尿素基序能够独立结合到PSMA的催化位点上。发明人认为，式(I)化合物在所需位点处增加的结合亲和力是由于第二个尿素基序的存在。不希望受理论束缚，发明人认为，式(I)化合物的额外结合亲和力似乎比使用两倍量的仅具有一个尿素基序的类似化合物更有效，这与第二个尿素基序的存在有关。随后，本文所描述的包含式(I)或(Ia)化合物的制剂表现出比包含尿素基序的类似化合物的制剂更好的功效。
术语“药学上可接受的盐”是指保留上述化合物的所需生物活性的盐，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)和(Ia)化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以通过无机酸或有机酸制备。这种无机酸的实例为盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。药学上可接受的盐的额外信息可以从《雷明顿制药科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第19版，麦克出版公司，伊斯顿，PA 1995中获得。在药剂为固体的情况下，本领域技术人员可以理解的是，本发明的化合物、药剂和盐可以以不同的单晶或多晶型形式存在，所有这些都在本发明以及所指定的化学式的范围内。
在一个优选实施方式中，式(I)化合物以醋酸盐的形式提供。
本发明的制剂包含式(I)化合物或其盐，及放射性同位素。所述放射性同位素也可称为放射性核素，其可以是金属或金属离子。已经发现本说明书中的式(I)化合物在络合铜离子，尤其是Cu2+离子方面特别成功。本领域技术人员可以理解的是，式(I)化合物的络合物可以通过使式(I)化合物与所需放射性同位素接触来制备，其中该放射性同位素为Cu2+离子。
在一个实施方式中，配体与Cu离子络合。所述Cu离子可以是放射性的，因此为Cu的放射性核素或放射性同位素。在一个实施方式中，配体与60Cu络合。在另一个实施方式中，配体与61Cu络合。在另一个实施方式中，配体与64Cu络合。在另一个实施方式中，配体与67Cu络合。在优选的实施方式中，配体与64Cu络合。在另一个优选实施方式中，配体与67Cu络合。
式(I)化合物与Cu放射性同位素的络合物在溶液中不稳定且易于辐射分解。发明人发现当将一种或多种稳定剂加入到包含络合物的制剂中时，可以稳定溶解的络合物。这样的稳定剂包括龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸、吡哆醇及其盐。
本发明的制剂可包含龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸和吡哆醇，或其盐中的至少一种。发明人已经确定，向本发明的制剂中加入龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸和/或吡哆醇有助于防止或最小化式(I)化合物的络合物的辐射分解，从而提高所述络合物及其制剂的辐射稳定性。
龙胆酸也称为2,5-二羟基苯甲酸、5-羟基水杨酸或氢醌羧酸。龙胆酸的盐可包括钠盐和钠盐水合物。在相关时，对龙胆酸的任何引用可包括对其盐的引用。还考虑了二羟基苯甲酸的其他异构体。其他异构体的实例包括2,4-二羟基苯甲酸和2,5-二羟基苯甲酸及其盐。
在一个实施方式中，龙胆酸以约0.02％～约0.1％(w/v)的量存在于制剂中。在一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.02％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.025％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.03％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.035％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.04％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.045％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.05％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.055％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.6％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.065％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.07％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.075％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.08％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.085％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.09％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.095％(w/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，龙胆酸或其盐以约0.1％(w/v)的量存在于制剂中。在其他实施方式中，本发明还考虑(contemplate)在上述量之间的范围内的龙胆酸或其盐。在优选的实施方式中，龙胆酸或其盐以不超过0.056％(w/v)的量存在于制剂中。
L-甲硫氨酸是一种包含硫醇醚侧链的氨基酸，也称为Met或L-Met。L-甲硫氨酸的盐包括钠盐。在相关时，对L-甲硫氨酸的任何引用可包括对其盐的引用。
在一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约1mg/mL～约4mg/mL的量存在于制剂中。在一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约1.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约1.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约2.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约2.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约3.0mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约3.5mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，L-甲硫氨酸或其盐以约4.0mg/mL的量存在于制剂中。在其他实施方式中，本发明还考虑在上述量之间的范围内的L-甲硫氨酸或其盐。在优选的实施方式中，L-甲硫氨酸以约3mg/mL的量存在于制剂中。
抗坏血酸也称为2,3-双脱氢-L-苏式-己酸-1,4-内酯或维生素C。抗坏血酸的盐包括抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙和抗坏血酸镁。在相关时，对抗坏血酸的任何引用可包括对其盐的引用。
在一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约5mg/mL～约50mg/mL的量存在于制剂中。在一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约5mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约6mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约7mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约8mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约9mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约10mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约11mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约12mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约13mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约14mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约15mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约20mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约25mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约30mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约35mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约40mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约45mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，抗坏血酸或其盐以约50mg/mL的量存在于制剂中。在其他实施方式中，本发明还考虑在上述量之间的范围内的抗坏血酸或其盐。在优选的实施方式中，抗坏血酸以约10mg/mL的量存在于制剂中。
吡哆醇也称为4,5-双(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-醇或维生素B6。吡哆醇的盐可以包括盐酸盐。
在一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约5mg/mL～约15mg/mL的量存在于制剂中。在一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约5mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约6mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约7mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约8mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约9mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约10mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约11mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约12mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约13mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约14mg/mL的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，吡哆醇或其盐以约15mg/mL的量存在于制剂中。在优选的实施方式中，吡哆醇以约10mg/mL的量存在于制剂中。
本发明的制剂可包含乙醇作为组分。制剂中使用的乙醇可以是无水乙醇。或者，制剂中使用的乙醇可以没有经过干燥且可以是含水的。乙醇优选为医药级乙醇。制剂中存在的乙醇可以进一步帮助防止式(I)化合物的放射性同位素标记的络合物的辐射分解。
在一个实施方式中，乙醇以约7％～约13％(v/v)的量存在于制剂中。在一个实施方式中，乙醇以约7％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约8％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约9％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约10％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约11％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约12％(v/v)的量存在于制剂中。在另一个实施方式中，乙醇以约13％(v/v)的量存在于制剂中。在优选的实施方式中，乙醇以约10％(v/v)的量存在于制剂中。在其他实施方式中，本发明还考虑了上述量之间的范围内的乙醇。
本发明的制剂还可包含氯化钠作为组分。本发明的制剂中的氯化钠可以盐水溶液的形式提供。该盐水溶液是指氯化钠的水溶液。例如，生理盐水是指浓度为0.9％(w/v)的氯化钠水溶液。在本发明的一个实施方式中，制剂的氯化钠以盐水溶液的形式提供。
在一个实施方式中，氯化钠以约0.6％～1.2％(w/v)的量存在于制剂中。在一个实施方式中，氯化钠以约0.6％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约0.7％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约0.8％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约0.9％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约1.0％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约1.1％(w/v)的量存在。在另一个实施方式中，氯化钠以约1.2％(w/v)的量存在。在优选的实施方式中，氯化钠以约0.9％(w/v)的量存在于制剂中。在其他实施方式中，本发明还考虑了上述量之间的范围内的氯化钠。
本发明的制剂的pH值在约4～约8之间。本领域技术人员可以理解，制剂的pH值是制剂的固有特性，归因于式(I)化合物或其络合物，及制剂的其余赋形剂的组合。或者，制剂的pH值可以通过添加一种或多种缓冲剂调节为所需值。合适的缓冲溶液的实例包括醋酸盐缓冲液，其可包含醋酸钠和醋酸的混合物。在某些实施方式中，本发明的制剂包含醋酸盐缓冲液。另一种合适的缓冲溶液包括磷酸盐缓冲液，其可包含各种磷酸盐或其水合物的混合物。合适的磷酸盐的实例包括磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)和磷酸氢二钾(K2HPO4)。在一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸钠盐。在另一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸钾盐。在另一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸钠盐和磷酸钾盐的混合物。
本文所用的术语“缓冲液”是指将其中添加有该缓冲液的介质的pH值保持在恒定水平的组分。在本公开的上下中，龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸和吡哆醇、它们的盐或水性溶液不视为缓冲液。
在一个实施方式中，制剂的pH值为约4～约8。在一个实施方式中，制剂的pH值为约4。在另一个实施方式中，制剂的pH为约4.5。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约5.0。在一个实施方式中，制剂的pH值为约5.5。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约5.6。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约5.7。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约5.8。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约5.9。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.0。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.1。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.2。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.3。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.4。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约6.5。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约7.0。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约7.5。在另一个实施方式中，制剂的pH值为约8.0。在一个优选的实施方式中，制剂的pH值为约6.0。在另一个优选的实施方式中，制剂的pH值为约5.0。
在本发明人的手中，当将式(I)化合物配制成水性溶液时，发现所述化合物相对不稳定且易于氧化和降解。克服所观察到的不稳定性的一种途径可以是向制剂中添加一种或多种组分，这些组分为抗氧化剂和/或稳定剂，但是包含更多组分到制剂中会引入在式(I)化合物和这些加入的组分之间的潜在的反应性问题。例如，抗氧化剂的加入实际上可能与式(I)化合物反应，从而潜在地改变化合物的结构和功能，这是不希望的。
发明人现已发现，尽管加入特定的稳定剂在某些情况下可能足以提供含有式(I)化合物的制剂。如本文所公开，考虑了含有稳定剂如龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸或吡哆醇的式(I)化合物的制剂，因为它们不与式(I)化合物反应且能够提供所必需的稳定性。
然而，现已发现包含缓冲液和式(I)化合物的制剂为化合物提供了所必需的稳定性。因此发明人已发现缓冲液的存在，除了提供了具有合适的pH值的用于胃肠道外给药的制剂之外，还提供了一种制剂，其中式(I)化合物具有所必需的稳定性。
令人惊讶的是，发明人发现，虽然加入稳定剂如龙胆酸、抗坏血酸和本文讨论的其他试剂可以提供所需的稳定性，但制剂的稳定性也可以通过单独使用缓冲液，即在没有稳定剂的情况下来实现。
用于制备式(I)化合物的络合物的方法
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的放射性标记的络合物及其制剂的方法。如前文所讨论，式(I)化合物可以和放射性同位素例如Cu离子络合。因此，本发明提供一种用于制备制剂的方法，该制剂包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物：
Figure BDA0003327714740000141
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到醋酸盐缓冲液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和醋酸盐缓冲液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，加热步骤ii)的混合物一段时间。
本发明还提供一种用于制备制剂的方法，该制剂包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物：
Figure BDA0003327714740000142
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到磷酸盐缓冲溶液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和磷酸盐缓冲溶液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，使步骤ii)的混合物反应一段时间。
在某些实施方式中，式(I)化合物具有式(Ia)化合物的结构：
Figure BDA0003327714740000151
在一个实施方式中，所述方法还包括在式(I)化合物和Cu放射性同位素的反应完成之后，向式(I)化合物和Cu放射性同位素的混合物中加入抗坏血酸钠的步骤。
式(I)化合物可作为原液(a stock solution)的一部分提供。在制备式(I)化合物的原液之前，所述化合物可进行干燥步骤，例如冻干。式(I)化合物可溶解在乙醇和水的混合物中，以制备式(I)化合物的原液。在一个实施方式中，将式(I)化合物溶解在乙醇和水的混合物中，其中乙醇和水以约1:1的比例存在。在一个实施方式中，式(I)化合物以浓度为约1nmol/μL的原液提供。
式(I)化合物可以以约1nmol～约10nmol之间的量存在。在一个实施方式中，式(I)化合物以约1nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约2nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约3nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约4nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约5nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约6nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约7nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约8nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约9nmol的量存在。在另一个实施方式中，式(I)化合物以约10nmol的量存在。本领域技术人员可理解的是，所需的式(I)化合物原液的体积取决于原液的初始浓度。本领域技术人员还可理解的是，可以使用更大量的式(I)化合物，随后可以相应地调节其他试剂、缓冲液和溶剂的量。
在一个实施方式中，缓冲溶液可以是醋酸盐缓冲液。所述方法中使用的醋酸盐缓冲液可由醋酸钠和醋酸制备。醋酸盐缓冲液将pH值保持在适合式(I)化合物与Cu放射性同位素络合的范围内。缓冲溶液的pH值可以为约5.0。醋酸盐缓冲液的浓度为约1.0M。醋酸盐缓冲液还可包含乙醇。在一个实施方式中，醋酸盐缓冲液包含约10％～约30％之间的量的乙醇。在一个实施方式中，醋酸盐缓冲液包含约10％的量的乙醇。在一个实施方式中，醋酸盐缓冲液包含约20％的量的乙醇。在一个实施方式中，醋酸盐缓冲液包含约30％的量的乙醇。在一个优选的实施方式中，醋酸盐缓冲液包含约20％的量的乙醇。
在另一个实施方式中，缓冲溶液可以是磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液可包含各种磷酸盐或其水合物的混合物。合适的磷酸盐的实例包括磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)和磷酸氢二钾(K2HPO4)。在一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸钠盐。在另一个实施方式中，磷酸盐缓冲液含有磷酸钾盐。在另一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸钠盐和磷酸钾盐的混合物。磷酸盐缓冲液还可包含生理盐水和/或水。在一个实施方式中，磷酸盐缓冲液包含磷酸氢钠盐和生理盐水的混合物。
从式(I)化合物在乙醇和水的混合物中的原液中，取出含有一定量式(I)化合物的等分试样，并与一定量的醋酸盐缓冲液混合。在一个实施方式中，将式(I)化合物加入到醋酸盐缓冲液中，其中醋酸盐缓冲液包含约20％的乙醇。在一个实施方式中，在室温下将式(I)化合物加入到醋酸盐缓冲液中。
如上述所讨论，式(I)化合物与Cu离子络合。在一个实施方式中，Cu离子为Cu的放射性同位素。在一个实施方式中，Cu放射性同位素为60Cu。在另一个实施方式中，Cu放射性同位素是61Cu。在另一个实施方式中，Cu放射性同位素是64Cu。在另一个实施方式中，Cu放射性同位素是67Cu。Cu放射性同位素以Cu盐的形式提供。在一个实施方式中，Cu盐以Cu2+的氯化物盐的形式提供。在一个实施方式中，Cu盐以[64Cu]CuCl2盐的形式提供。Cu放射性同位素以盐酸溶液的形式提供。在一个实施方式中，Cu放射性同位素是64Cu并且以盐酸溶液的形式提供，其中盐酸浓度为约0.02M。在一个实施方式中，Cu放射性同位素以[64Cu]CuCl2的盐酸溶液形式提供，其中盐酸浓度为约0.02M。本领域技术人员可以理解的是，Cu盐可以以其他浓度的盐酸溶液形式提供。在另一个实施方式中，Cu放射性同位素以Cu2+醋酸盐的形式提供。在一个实施方式中，Cu盐以[64Cu]Cu(OAc)2盐的形式提供。
以盐酸溶液形式提供的Cu盐溶液将具有特定的起始放射性。溶液的起始活性根据放射性同位素的具体批次而有所不同。本领域技术人员可以理解的是，与Cu离子络合的式(I)化合物的最终活性将取决于用于络合式(I)化合物的Cu盐的活性，而这又将取决于Cu盐盐酸溶液的活性。式(I)化合物和Cu盐的络合物的总放射化学产率可以根据最初存在于Cu盐溶液中的放射性的量来确定。将Cu放射性同位素的盐酸溶液的等分试样加入到醋酸盐缓冲液中的式(I)化合物中。本领域技术人员可以理解的是，放射化学纯度可以通过放射性高效液相色谱法(radioHPLC)或类似方法确定。
在一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约100～约5000MBq之间的放射性。在一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约100MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约250MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约500MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约750MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约1000MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约1500MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约2000MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约2500MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约3000MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约4000MBq的放射性。在另一个实施方式中，64Cu放射性同位素的溶液具有约5000MBq的放射性。
在一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约100～约5000MBq之间的放射性。在一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约100MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约250MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约500MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约750MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约1000MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约1500MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约2000MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约2500MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约3000MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约4000MBq的放射性。在另一个实施方式中，61Cu放射性同位素的溶液具有约5000MBq的放射性。
在一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有介于约100和约3000MBq之间的放射性。在一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约100MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约250MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约500MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约750MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约1000MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约1500MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约2000MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约2500MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约3000MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约4000MBq的放射性。在另一个实施方式中，67Cu放射性同位素的溶液具有约5000MBq的放射性。
Cu放射性同位素可以以盐酸溶液的形式提供。在一个实施方式中，Cu放射性同位素在浓度为约0.01M～约0.05M之间的盐酸溶液中提供。在一个实施方式中，盐酸溶液的浓度为约0.01M。在另一个实施方式中，盐酸溶液的浓度为约0.02M。在另一个实施方式中，盐酸溶液的浓度为约0.03M。在另一个实施方式中，盐酸溶液的浓度为约0.04M。在另一个实施方式中，盐酸溶液的浓度为约0.05M。在又一实施方式中，盐酸溶液的浓度在约0.02M～约0.05M之间。
然后将包含Cu放射性同位素、式(I)化合物和醋酸盐缓冲液的混合物在特定温度下混合一段时间，以使式(I)化合物与Cu放射性同位素络合。溶液可以采用合适的装置混合。例如，考虑到所用的小体积，艾本德管(Eppendorf tube)可以是合适的容器，因此可以使用艾本德恒温混匀仪(Eppendorf Thermomixer)混合并在需要时加热溶液。在一个实施方式中，溶液在室温下混合。在一个实施方式中，溶液在约40℃下混合。本发明人发现，当溶液在约40℃的温度下混合时，放射性同位素的络合在约5分钟内完成。尽管可以在约21℃(即室温)的较低温度下混合，但络合反应可能在5分钟时未完成，而在约15分钟时完成。本发明人还发现温度高于约40℃，例如60℃会导致式(I)化合物的部分降解，从而降低络合物的产率。在一个实施方式中，溶液在约40℃下混合约5分钟。在一个实施方式中，溶液在约40℃下混合约10分钟。在另一个实施方式中，溶液在约40℃下混合约15分钟。在另一个实施方式中，溶液在约21℃下混合约10分钟。在另一个实施方式中，溶液在约21℃下混合约15分钟。
在某些实施方式中，将式(I)化合物加入磷酸盐缓冲溶液中，向其中加入含有Cu放射性同位素的盐酸溶液。使含式(I)化合物、磷酸盐缓冲液和Cu放射性同位素的混合物在一定条件下反应一段时间，以生成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物。在一个实施方式中，溶液在室温下混合。在一个实施方式中，溶液在室温下混合约10分钟。在另一个实施方式中，溶液在室温下混合约15分钟。在另一个实施方式中，溶液在室温下混合约20分钟。在另一个实施方式中，溶液在室温下混合约25分钟。
式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物形成之后，采用抗坏血酸钠溶液稀释溶液。抗坏血酸钠的加入将还原剂引入混合物中，这又为式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物提供了辐射稳定作用。转而，这增加了制剂整体的稳定性并使含有络合物的制剂的保质期更长。抗坏血酸钠溶液的浓度可以在约25mg/mL～约75mg/mL之间。在一个实施方式中，抗坏血酸钠溶液的浓度为约25mg/mL。在另一个实施方式中，抗坏血酸钠溶液的浓度为约50mg/mL。在另一个实施方式中，抗坏血酸钠溶液的浓度为约75mg/mL。加入一定量的特定浓度的抗坏血酸钠溶液以确保任何残留的Cu放射性同位素被充分稀释。本领域技术人员可以理解的是加入的溶液体积将取决于未络合的Cu放射性同位素的量和抗坏血酸钠溶液的浓度。
本发明人发现，如本文所公开的用于制备与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的方法能够有效放射性标记该化合物并获得高放射化学产率。本发明人发现，如果使用包含一定量乙醇的醋酸盐缓冲液，则式(I)化合物与Cu放射性同位素的络合速度更快。根据本发明的一个实施方式，所述方法包括将式(I)化合物加入到包含乙醇的醋酸盐缓冲液中。
在一个实施方式中，所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到包含乙醇的醋酸盐缓冲液中；
ii)将[64Cu]CuCl2的盐酸溶液加入到式(I)化合物和包含乙醇的醋酸盐缓冲液中；和
iii)在40℃下将步骤ii)的混合物加热约5分钟。
在另一个实施方式中，所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到包含乙醇和龙胆酸钠的磷酸盐缓冲液中；
ii)将[64Cu]CuCl2的盐酸溶液加入到式(I)化合物和包含龙胆酸钠的磷酸盐缓冲液中；和
iii)使步骤ii)的混合物在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下反应一段时间。
用于纯化式(I)化合物的络合物的方法
在用于制备与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的方法完成之后，所述络合物必须纯化并分离。本领域技术人员可以理解的是，在纯化和分离方法中，可能发生材料损失，从而减少整体化学和放射化学产率。这些损失可能是由于机械处理步骤、纯化过程中使用的注射器和其他设备中的材料损失或反应容器中的材料残留所致。纯化过程通常包括使用固相介质的过滤步骤，材料在固相上的残留通常会导致产率降低。纯化方法通常依赖于各种溶剂洗涤固相介质以洗脱络合物，但是使用大量溶剂会产生络合物的稀释溶液，这是不合需要的。在纯化过程中也可能发生络合物的降解，这可能导致络合物产率降低及游离放射性同位素的损失。
发明人现已发现，有利地实现了式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的纯化，使得所述络合物以高化学和放射化学产率分离。
根据本发明的另一方面，提供一种用于纯化与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的方法：
Figure BDA0003327714740000211
所述方法包括如下步骤：
i)将与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的溶液装载到固相萃取柱(extraction cartridge)上；
ii)使用包含水、乙醇和氯化钠的洗脱剂洗脱与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物。
在所述方法的一个实施方式中，式(I)化合物具有式(Ia)化合物的结构：
Figure BDA0003327714740000221
在一个实施方式中，与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的溶液通过本发明的另一个实施方式获得。在制备式(I)化合物与Cu放射性同位素的络合物的反应完成之后，对所得溶液进行纯化方法。
将含有与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的络合物的溶液装载到固相萃取柱上。固相萃取柱包含保留溶液中存在的络合物和其他组分的固定相。如本文所使用，术语“固定相”是指树脂状材料，该树脂状材料容纳于固相萃取柱内，并使化合物基于化合物的极性而分离。
本文所描述的固相萃取方法可以使用反相固定相。如本文所使用，与固定相相关的术语“反相”是指本质上疏水的固定相，因此固定相对疏水性或不带电荷的分子具有亲和力。反相固定相的实例包括沃特世Sep-Pak萃取柱，例如C8、C18、轻型C18、轻型CN、轻型tC2或HLB萃取柱。在装入含式(I)化合物的络合物的溶液之前，通过用乙醇洗涤、空气干燥并用水平衡来准备萃取柱。在一个实施方式中，固相萃取柱是沃特世C18萃取柱。在另一个实施方式中，固相萃取柱是沃特世tC2萃取柱。在另一个实施方式中，固相萃取柱是沃特世CN萃取柱。在另一个实施方式中，固相萃取柱是沃特世HLB萃取柱。
含有Cu放射性同位素和式(I)化合物的络合物的经纯化的溶液随后可用于生产包含所述络合物的制剂。例如，可以将一种或多种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂添加到含有式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的溶液中。所述稀释剂、佐剂和赋形剂在与组合物的其他成分的相容性方面必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。用于制备药物组合物的药物载体是本领域众所周知的，如《雷明顿制药科学》，第20版，Williams&Wilkins，宾夕法尼亚，USA等教科书中所列举的。载体将取决于给药途径，同样本领域技术人员能容易地确定对于每种特定情况最合适的制剂。
本说明书中对任何先前出版物(或其衍生信息)或任何公知事物的引用不是，也不应被视为认可或承认或以任何形式启示了该先前出版物(或其衍生信息)或已知事物构成本说明书所涉及的努力领域中公知常识的一部分。
在本说明书和所附权利要求书整体中，除非文中另有要求，否则词语“包括(comprise)”及其变体(例如“comprises”和“comprising”)将被理解为表示包括所陈述的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
实施例
一般实验细节
用于放射性标记的醋酸钠缓冲液采用在酸洗玻璃瓶中的醋酸钠(TraceSELECT,Fluka，批号#BCBM4793V)、醋酸(TraceSELECT,Fluka，批号#BCBM5177V)和MilliQ水制备并储存在酸洗塑料瓶中。所有的缓冲液在未使用时储存在2～4℃下。
用于放射性标记的磷酸盐缓冲液采用磷酸氢二钠(无水)、磷酸二氢钠和TraceSELECT水制备。所有缓冲液在未使用时均在室温下储存。
Cu-64(64Cu)以在0.02M的HCl中的[64Cu]CuCl2的形式获得，购自SAHMRI，SA，澳大利亚，批次为#19-0075-902R，450μL体积的起始活性为2.39GBq@08:39。
放射性标记的产物的SPE纯化采用沃特世Sep-Pak轻型C8萃取柱(批号#：002836047A)。萃取柱采用乙醇(10mL)清洗进行预处理，随后通入空气(3×10mL)，然后使用MilliQ水(10mL)和空气(3×10mL)进行平衡。
用于高效液相色谱(HPLC)的乙腈(MeCN，Honeywell，批号#：S1RA1H)和三氟醋酸(TFA，ReagentPlus，99％，Sigma Aldrich，批号#：SHBG2783V)、(+)-L-抗坏血酸钠(SigmaAldrich，>99％，批号#：BCBV4424)、L-甲硫氨酸(Sigma Aldrich，>99.5％，批号#：BCBS2107V)和龙胆酸钠盐水合物(Sigma Aldrich，>99％，批号#：MKCC2280)按原样使用。所有HPLC的流动相均在使用前制备，结合真空下超声辐照，过滤(使用0.45μm水性或有机过滤器)和脱气10分钟。所有使用的乙醇都是100％乙醇(分子生物学级)。所有使用的注射器都是‘B Braun Injekt-F’。
洗脱缓冲液以1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl制备。
所有反应瓶均在使用前进行酸洗。塑料微量离心管装满4M的HCl并静置至少一夜，然后将4M的HCl倒出并用MilliQ水彻底清洗该离心管并在50℃下烘干，在干燥之后，将该离心管密封以防止进一步污染。玻璃器皿在4M的HNO3中浸泡至少12小时进行酸洗，将4M的HNO3倾倒到合适的废物容器中后，用MilliQ水彻底清洗玻璃器皿，并在50℃下烘干，在干燥之后，将玻璃器皿密封以防止进一步污染。
制备Sar-bis(PSMA)，即式(Ia)化合物，在乙醇:水(1:1)中的原液，以得到所述式(Ia)化合物的浓度为1nmol/μL的溶液。
用Cu放射性同位素对式(I)化合物进行放射性标记
实施例1
向酸洗过的500μL的微量离心管中加入标记缓冲液(醋酸盐，50μL，1M，pH 5.0)，随后加入10μL式I的原液。向缓冲溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M的HCl溶液(25μL，116MBq)。密封微量离心管并且使用剂量校准器测量反应中存在的放射性。将离心管转移至艾本德恒温混匀仪C中，并在40℃下加热20分钟。20分钟时，将反应物从恒温混匀仪中取出，从反应物中取出样品(5μL)，用1:1的乙醇:水溶液(5μL)稀释并注入放射性高效液相色谱系统(QC1，5μL)中。反应混合物处于室温，同时进行最终分析以确定放射化学产率是否>95％，耗时7分钟。
实施例2
向酸洗过的500μL微量离心管中加入标记缓冲液(醋酸盐，50μL，1M，pH 5.0)，随后加入5μL式I的原液。向缓冲溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M的HCl溶液(25μL，109MBq)。密封微量离心管并且使用剂量校准器测量反应中存在的放射性。将离心管转移至艾本德恒温混匀仪C，并在40℃下加热20分钟。20分钟时，将反应物从恒温混匀仪中取出，从反应物中取出样品(5μL)，用1:1的乙醇:水溶液(5μL)稀释并注入到放射性高效液相色谱系统(QC1，5μL)中。反应混合物处于室温，同时进行最终分析以确定放射化学产率是否>95％，耗时7分钟。
实施例3
向酸洗过的1500μL微量离心管中加入标记缓冲液(醋酸盐，600μL，1M，pH 5.0)，随后加入20μL式I的原液。向缓冲溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M的HCl溶液(300μL，1136MBq)。密封微量离心管并且使用剂量校准器测量反应中存在的放射性。将离心管转移至艾本德恒温混匀仪C，并在40℃下加热20分钟。20分钟时，将反应物从恒温混匀仪中取出，从反应物中取出样品(5μL)，用1:1的乙醇:水溶液(5μL)稀释并注入到放射性高效液相色谱系统(QC1，5μL)中。反应混合物处于室温，同时进行最终分析以确定放射化学产率是否>95％，耗时7分钟。
实施例4
向酸洗过的500μL微量离心管中加入标记缓冲液(在醋酸盐中的20％乙醇，100μL，1M，pH 5.0)，随后加入10μL式I的原液。向缓冲液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M的HCl溶液(50μL，183MBq)。密封微量离心管并且使用剂量校准器测量反应中存在的放射性。将离心管转移至艾本德恒温混匀仪C，并在40℃下加热20分钟。20分钟时，将反应物从恒温混匀仪中取出，从反应物中取出样品(5μL)，用1:1的乙醇:水溶液(5μL)稀释并注入到放射性高效液相色谱系统(QC1，5μL)中。反应混合物处于室温，同时进行最终分析以确定放射化学产率是否>95％，耗时7分钟。
实施例5
向酸洗过的500μL微量离心管中加入标记缓冲液(醋酸盐，100μL，1M，pH 5.0)，随后加入5μL式I的原液。向缓冲溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M的HCl溶液(50μL，174MBq)。密封微量离心管并且使用剂量校准器测量反应中存在的放射性。将离心管转移至艾本德恒温混匀仪C中，并在21℃下加热20分钟。在5分钟和15分钟时，取出等分试样(5μL)以分析确定反应是否完成。这些试样用1:1的乙醇:水溶液(5μL)稀释并注入到放射性高效液相色谱系统(QC1，5μL)中。将反应混合物放回恒温混匀仪中，同时进行最终分析以确定放射化学产率是否>95％，耗时7分钟。
实施例6
在室温下，向包含龙胆酸钠(5mg，0.03mmol)的Sar-bis(PSMA)(50μg，24.8nmol)在0.1M的Na/Na磷酸盐缓冲液中的溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M～0.05M的HCl溶液(NMT500μL，NMT 5000MBq)。使所得混合物在室温下反应达25分钟。反应完成后，反应混合物采用50mg/mL醋酸钠溶液(15mL)淬灭。然后将所得混合物通过开口的0.22μm过滤器转移到无菌小瓶中以提供与64Cu放射性同位素络合的式(I)化合物。
实施例7
在室温下，向包含龙胆酸钠(5mg，0.03mmol)和乙醇(纯净的，0.5mL)的Sar-bis(PSMA)(50μg，24.8nmol)在0.1M的Na/Na磷酸盐缓冲液(4.5mL)中的溶液中加入[64Cu]CuCl2的0.02M～0.05M的HCl溶液(NMT 500μL，NMT5000MBq)。使所得混合物在室温下反应达25分钟。反应完成后，反应混合物采用50mg/mL醋酸钠溶液(15mL)淬灭。然后将所得混合物通过开口的0.22μm过滤器转移到无菌小瓶中以提供与64Cu放射性同位素络合的式(I)化合物。
纯化过程
实施例8
实施例1所得的溶液采用C8 SPE萃取柱纯化，使用0.5mL的1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl溶液洗脱产物。从SPE中洗脱出62％的产物，并表现出94.3％的高放射化学纯度且无游离铜。4％的产物在稀释/装载注射器中损失，12％的产物在反应瓶中残留，9％的产物在SPE上损失。<1％的产物在SPE装载和清洗步骤中损失。
实施例9
实施例2所得的溶液采用C8 SPE萃取柱纯化，使用0.5mL的1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl溶液洗脱产物。从SPE中洗脱出73％的产物，并表现出94.3％的高放射化学纯度和0.2％的游离铜。7％的产物在稀释/装载注射器中损失，1％的产物在反应瓶中残留，14％的产物在SPE上损失。<1％的产物在SPE装载和清洗步骤中损失。
实施例10
实施例3所得的溶液采用C8 SPE萃取柱纯化，使用0.5mL的1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl溶液洗脱产物。从SPE中洗脱出64％的产物，并表现出96.6％的高放射化学纯度和0.1％的游离铜。4％的产物在稀释/装载注射器中损失，1.5％的产物在反应瓶中残留。
实施例11
实施例4所得的溶液采用C8 SPE萃取柱纯化，使用0.5mL的1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl溶液洗脱产物。从SPE中洗脱出71％的产物，并表现出96.3％的高放射化学纯度且无游离铜。6％的产物在稀释/装载注射器中损失，3％的产物在反应瓶中残留，15％的产物在SPE上损失。<1％的产物在SPE装载和清洗步骤中损失。
实施例12
实施例5所得的溶液采用C8 SPE萃取柱纯化，使用0.5mL的1:1的乙醇:水+0.9％的NaCl溶液洗脱产物。从SPE中洗脱出59％的产物，并表现出96.9％的高放射化学纯度和0.1％的游离铜。11％的产物在稀释/装载注射器中损失，7％的产物在反应瓶中残留，20％的产物在SPE上损失。<1％的产物在SPE装载和清洗步骤中损失。
制剂的制备
实施例13
取出实施例10的经纯化的溶液的等分试样并用乙醇在生理盐水中的混合物稀释以得到最终浓度为约10％乙醇在生理盐水中的溶液。添加龙胆酸(0.63mg/mL)、抗坏血酸(10mg/mL)或L-甲硫氨酸(3mg/mL)中的一种，并在48小时内监测每个样品的放射化学纯度。

Claims (21)

1.一种用于胃肠道外给药的水性制剂，包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0003327714730000011
所述制剂进一步包含龙胆酸、抗坏血酸、L-甲硫氨酸、吡哆醇或其盐中的至少一种。
2.一种用于胃肠道外给药的水性制剂，包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0003327714730000012
所述制剂进一步包含缓冲溶液。
3.根据权利要求1所述的水性制剂，其中，所述式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003327714730000013
4.根据权利要求1～3中任一项所述的水性制剂，其中，所述制剂包含龙胆酸或其盐。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的水性制剂，其中，所述制剂包含抗坏血酸或其盐。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的水性制剂，其中，所述制剂包含L-甲硫氨酸或其盐。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的水性制剂，其中，所述Cu离子为Cu放射性同位素。
8.根据权利要求7所述的水性制剂，其中，所述Cu放射性同位素为64Cu。
9.根据权利要求7所述的水性制剂，其中，所述Cu放射性同位素为67Cu。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的水性制剂，其中，所述制剂的pH值在约4～约8之间。
11.一种用于制备包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的制剂的方法，
Figure FDA0003327714730000021
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到醋酸盐缓冲溶液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和醋酸盐缓冲液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，加热步骤ii)的混合物一段时间。
12.一种用于制备包含与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的制剂的方法，
Figure FDA0003327714730000031
所述方法包括如下步骤：
i)将一定量的式(I)化合物加入到磷酸盐缓冲溶液中；
ii)将Cu放射性同位素的盐酸溶液加入到式(I)化合物和磷酸盐缓冲溶液中；和
iii)在形成式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物的条件下，使步骤ii)的混合物反应一段时间。
13.根据权利要求11或12所述的方法，进一步包括如下步骤：
iv)将抗坏血酸钠溶液加入到式(I)化合物和Cu放射性同位素的混合物中。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的方法，其中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003327714730000032
15.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中，所述Cu放射性同位素为64Cu。
16.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中，所述Cu放射性同位素为61Cu。
17.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中，所述Cu放射性同位素为67Cu。
18.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其中，所述Cu放射性同位素以[64Cu]CuCl2形式提供。
19.根据权利要求11～18中任一项所述的方法，其中，所述制剂的pH值保持在约4～约8之间的范围内。
20.一种用于纯化与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的方法：
Figure FDA0003327714730000041
所述方法包括如下步骤：
i)将与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物的溶液装载到固相萃取柱上；
ii)用包含水、乙醇和氯化钠的洗脱剂洗脱与Cu放射性同位素络合的式(I)化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003327714730000042
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