KR20220011717A - Psma 조영제 제형 - Google Patents

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폴 스티븐 도넬리
니콜라스 알란 지아
로슨 카일 스페어
엘런 마리안느 밴 담
케빈 카 웽 콴
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클라리티 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 전립선특이막항원(PSMA)과 관련된 방사선치료 및 영상진단에 사용되는 방사성동위원소 표지된 화합물의 제형에 관한 것이다.

Description

PSMA 조영제 제형
본 발명은 전립선특이막항원(PSMA: prostate specific membrane antigen)과 관련된 방사선치료 및 영상진단에 사용되는 방사성동위원소 표지된 화합물의 제형에 관한 것이다.
전립선암은 남성의 암 관련 사망의 주요 원인이며, 이의 사망률은 종종 질환의 검출 및 후속 치료의 어려움에서 기인한다. 전립선 관련 종양은 종종, 전형적으로는 전립선 조직에서 발현되지만 일부 전립선암에서는 종종 상향조절되는 효소인 전립선특이막항원(PSMA)의 발현 증가를 나타낸다. 이는, PSMA가 영상, 진단, 예후 목적을 위한 우수한 바이오마커 또는 표적이라는 것을 의미한다. 하지만, PSMA는 다른 조직(정상 조직과 악성 조직 둘 모두)에서도 발현되기 때문에, 전립선암을 성공적으로 영상화하는 데에는 어려움이 있다.
방사성동위원소 표지된 복합체가 전립선암과 같은 암의 영상화 및 치료에 사용될 수 있지만, 방사성동위원소 또는 방사성핵종과 표적 리간드를 함유하는 일부 복합체는 불안정하고 해리되기 쉬울 수 있다. 형성된 복합체가 충분히 강하지 않으면, 이는 형성 직후, 즉 방사성동위원소 표지화 과정 중에 해리될 수 있다. 방사성동위원소 표지화 방법이 공지되어 있지만, 이러한 방법으로는 복합체가 충분한 수율로 형성되지 않거나, 복합체의 전체 용액이 방사화학적으로 순수하지 않을 수 있다. 나아가, 방사성동위원소 표지된 복합체가 생성될 수 있더라도, 온전한 복합체를 양호한 수율로 수득할 수 있도록 하는 정제 및 단리 절차가 진행되는 것이 바람직하다.
방사성동위원소 표지된 복합체가 수득될 수 있더라도, 이러한 복합체는 불안정하고 분해되기 쉬울 수 있다. 이는, 방사성동위원소의 해리, 복합체를 함유하는 제형의 방사화학적 수율 및 순도 저하, 및 제형의 제한된 효율을 초래할 수 있다. 방사성동위원소가 손실되어 의도된 암 부위로 전달되지 않는 경우, 영상화 및/또는 치료는 품질이 저하되거나 불충분하게 된다.
방사성동위원소 표지된 복합체는 또한 방사성동위원소의 자발적 붕괴로 인해 방사성동위원소의 활성이 리간드의 파괴 및 분해를 초래하는 방사분해(radiolysis)에 취약할 수 있다. 이는, 방사성동위원소의 방출을 초래한다. 순환계의 결과로 유리(free) 방사성동위원소가 다른 영역으로 확산되면, 목적하지 않은 위치에 방사능이 전달될 수 있다.
전립선암의 영상화 및 치료에 적합한, 방사성동위원소 표지된 복합체의 안정한 제형이 필요하다. 또한, 이러한 안정한 제형을 제조하기 위한 효과적인 방법이 필요하다.
본 발명의 하나의 양태에서, Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌, 피리독신 또는 이의 염 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공된다:
Figure pct00001
추가의 양태에서, Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌, 피리독신 또는 이의 염 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공된다:
Figure pct00002
본 발명의 또 다른 양태에서, Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 완충액을 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공된다:
Figure pct00003
추가의 양태에서, Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 완충액을 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형이 제공된다:
Figure pct00004
일 구현예에서, 상기 수성 제형은 겐티스산 또는 이의 염을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 수성 제형은 아스코르브산 또는 이의 염을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 수성 제형은 L-메티오닌 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00005
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 가열하는 단계.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00006
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 인산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 인산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 반응시키는 단계.
본원에 정의된 바와 같은 복합체를 제조하는 방법의 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00007
일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 61Cu이다.
일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 64Cu이다.
또 다른 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 67Cu이다.
추가의 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 8 범위로 유지된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 단계 i) 및 ii)를 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 방법이 제공된다:
Figure pct00008
i) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물의 용액을 고체상 추출 카트리지에 로딩하는 단계;
ii) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 물, 에탄올 및 염화나트륨을 포함하는 용리액으로 용리하는 단계.
본원에 정의된 바와 같은 복합체를 정제하는 방법의 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
일 구현예에서, 앞선 양태에 따라 정제된 Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 정제된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 본 발명의 또 다른 양태에 따라 제조된다.
일 구현예에서, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 본 발명의 또 다른 양태에 따라 제조된다.
도 1: 48시간의 기간에 걸쳐 모니터링된, 화학식 (Ia)의 화합물과 64Cu의 정제된 복합체 용액(여기서 상기 용액은 겐티스산, 아스코르브산 또는 L-메티오닌을 함유함)의 방사화학적 순도.
화학식 (I)의 화합물의 복합체 제형
본 발명은 특정 방사성동위원소-리간드 복합체의 안정한 제형에 관한 것이다. 본 발명자들은, 본원에 개시된 복합체 제형이 리간드로부터 방사성동위원소의 해리를 최소화하고/하거나 방사성동위원소로 인해 발생하는 리간드의 방사분해를 최소화한다는 것을 발견하였다.
본원에 언급된 방사성동위원소-리간드 복합체 제형은 용액 중에서, 생리학적 조건 하에서 일정 시간 동안 안정하다. 상기 제형의 안정성은 상기 복합체의 안정성과 관련이 있다. 상기 복합체에서 방사성동위원소가 해리될 수 있으며, 이는 리간드에 결합하는 부위로 방사능이 덜 전달되게 한다. 방사성동위원소는 자발적으로 붕괴되거나 에너지를 방출하기 때문에, 에너지가 방출되는 경우 이러한 에너지는 방사분해로 불리는 리간드의 분해를 초래할 수 있다. 상기 복합체의 방사성안정성(radiostability)은 상기 제형의 방사화학적 순도를 고려하여 측정될 수 있다. 방사화학적 순도는 사르코파진(sarcophagine) 리간드에 의해 복합체를 형성한 방사성동위원소의 양으로 정의되며, 제형에 존재하는 방사성동위원소의 총량에 대한 백분율로 표시된다. 방사성동위원소는 사르코파진 리간드와의 복합체로, 유리 방사성동위원소로 또는 방사분해 산물의 일부로 제형에 존재할 수 있다.
우레아 기반 모티프를 함유하는 리간드는, 전형적으로 전립선 조직에서 발현되고 일부 전립선암에서 상향조절되는 전립선특이막항원(PSMA)의 촉매 부위에 결합하는 것으로 이전에 확인되었다. 이러한 모티프를 함유하는 리간드의 일례는 Sar-bisPSMA이며, 이는 거대고리 리간드 1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이시클로[6.6.6.]이코산(사르코파진 또는 "Sar"로도 공지됨)(여기서 각각의 말단 아민기는 링커기와 요소 기반 모티프에 부착되어 있음)이다.
Sar-bisPSMA는 화학식 (I)로 표시된다:
Figure pct00010
화학식 (I)의 화합물은 사르코파진 리간드와 링커와 우레아 모티프 사이의 일련의 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 절차는 WO 2018/223180에서 확인할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 도시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 구조를 가질 수 있으며, 여기서 상기 화합물의 입체화학은 하기 정의된 바와 같다:
Figure pct00011
명시되지 않는 경우, 하기 화학식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급은 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 언급도 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 제형에서 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 사용될 수 있다. 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물은 PSMA의 촉매 부위에 독립적으로 결합할 수 있는 2개의 우레아 모티프를 함유한다. 본 발명자들은, 목적하는 부위에서 화학식 (I)의 화합물의 결합 친화성이 증가된 것이 제2 우레아 모티프의 존재로 인한 것이라고 여긴다. 이론에 구애됨 없이, 본 발명자들은, 단 하나의 우레아 모티프를 갖는 유사 화합물을 2배 양으로 사용한 것보다 더 효과적인 것으로 보이는 화학식 (I)의 화합물의 추가적인 결합 친화성이, 제2 우레아 모티프의 존재와 관련이 있다고 여긴다. 이어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 함유하는 본원에 기재된 제형은, 우레아 모티프를 함유하는 유사 화합물 제형보다 더 우수한 효능을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 상기 언급된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며, 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염과 염기 부가 염을 포함하는 염을 나타낸다. 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로시클릭 카르복실산 및 설폰산 계열에서 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬설폰산 및 아릴설폰산이다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가의 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 확인할 수 있다. 작용제가 고체인 경우, 당업자는, 본 발명의 화합물, 작용제 및 염이 상이한 결정질 또는 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세트산염으로 제공된다.
본 발명의 제형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과, 방사성동위원소를 포함한다. 방사성동위원소는 방사성핵종으로도 지칭될 수 있으며, 금속 또는 금속 이온일 수 있다. 본 명세서의 화학식 (I)의 화합물은 구리 이온, 특히 Cu2+ 이온과 복합체를 형성하는 데 특히 성공적인 것으로 확인되었다. 당업자는, 화학식 (I)의 화합물과 목적하는 방사성동위원소를 접촉시키는 방식으로 화학식 (I)의 화합물의 복합체를 제조할 수 있으며, 여기서 방사성동위원소는 Cu2+ 이온이라는 것을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 리간드는 Cu 이온과 복합체를 형성한다. 구리 이온은 방사성일 수 있기 때문에, 이는 구리의 방사성핵종 또는 방사성동위원소이다. 일 구현예에서, 리간드는 60Cu와 복합체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 리간드는 61Cu와 복합체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 리간드는 64Cu와 복합체를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 리간드는 67Cu와 복합체를 형성한다. 바람직한 구현예에서, 리간드는 64Cu와 복합체를 형성한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 리간드는 67Cu와 복합체를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체는 용액 중에 있을 때 불안정하고 방사분해되기 쉬울 수 있다. 본 발명자들은, 1종 이상의 안정화제가 상기 복합체를 포함하는 제형에 첨가될 때, 가용화된 복합체가 안정화될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 안정화제에는, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌, 피리독신 및 이들의 염이 포함된다.
본 발명의 제형은 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌 및 피리독신, 또는 이들의 염 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 본 발명자들은, 본 발명의 제형에 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌 및/또는 피리독신을 첨가하면, 화학식 (I)의 화합물의 복합체의 방사분해를 방지하거나 최소화하는 데 도움을 주어, 상기 복합체 및 이의 제형의 방사성안정성을 증가시킬 수 있다는 것을 확인하였다.
겐티스산은 2,5-디히드록시벤조산, 5-히드록시살리실산 또는 히드로퀴논카르복실산으로도 공지되어 있다. 겐티스산의 염은 나트륨 염 및 나트륨 염 수화물을 포함할 수 있다. 겐티스산에 대한 임의의 언급은, 관련이 있는 경우, 이의 염에 대한 언급을 포함할 수 있다. 디히드록시벤조산의 다른 이성질체가 또한 고려된다. 다른 이성질체의 예에는, 2,4-디히드록시벤조산 및 2,5-디히드록시벤조산, 및 이들의 염이 포함된다.
일 구현예에서, 겐티스산은 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.1%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.02%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.025%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.03%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.035%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.04%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.045%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.05%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.055%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.06%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.065%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.07%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.075%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.08%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.085%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.09%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.095%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 약 0.1%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 또한 겐티스산 또는 이의 염이 상기 언급된 양들 사이의 범위로 존재하는 것을 고려한다. 바람직한 구현예에서, 겐티스산 또는 이의 염은 0.056%(w/v)를 초과하지 않는 양으로 상기 제형에 존재한다.
L-메티오닌은 티올 에테르 측쇄를 포함하는 아미노산이며, Met 또는 L-Met로도 공지되어 있다. L-메티오닌의 염은 나트륨 염을 포함한다. L-메티오닌에 대한 임의의 언급은, 관련이 있는 경우, 이의 염에 대한 언급을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1.0 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 1.5 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 2.0 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 2.5 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 3.0 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 3.5 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, L-메티오닌 또는 이의 염은 약 4.0 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 또한 L-메티오닌 또는 이의 염이 상기 언급된 양들 사이의 범위로 존재하는 것을 고려한다. 바람직한 구현예에서, L-메티오닌은 약 3 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다.
아스코르브산은 2,3-디데히드로-L-트레오-헥사노-1,4-락톤 또는 비타민 C로도 공지되어 있다. 아스코르브산의 염에는, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼륨, 아스코르브산칼슘 및 아스코르브산마그네슘이 포함된다. 아스코르브산에 대한 임의의 언급은, 관련이 있는 경우, 이의 염에 대한 언급을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 5 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 6 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 7 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 8 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 9 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 10 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 11 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 12 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 13 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 14 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 15 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 20 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 25 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 30 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 35 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 40 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 45 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염은 약 50 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 또한 아스코르브산 또는 이의 염이 상기 언급된 양들 사이의 범위로 존재하는 것을 고려한다. 바람직한 구현예에서, 아스코르브산은 약 10 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다.
피리독신은 4,5-비스(히드록시메틸)-2-메틸피리딘-3-올 또는 비타민 B6으로도 공지되어 있다. 피리독신의 염은 히드로클라이드 염을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 5 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 6 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 7 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 8 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 9 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 10 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 11 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 12 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 13 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 14 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 피리독신 또는 이의 염은 약 15 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 피리독신은 약 10 mg/mL의 양으로 상기 제형에 존재한다.
본 발명의 제형은 구성요소로서 에탄올을 포함할 수 있다. 상기 제형에 사용되는 에탄올은 무수 에탄올일 수 있다. 대안적으로, 상기 제형에 사용되는 에탄올은 건조 공정에 적용되지 않고, 수화될 수 있다. 에탄올은 바람직하게는 약학 등급의 에탄올이다. 상기 제형에 존재하는 에탄올은 화학식 (I)의 화합물의 방사성동위원소 표지된 복합체의 방사분해를 방지하는 데 추가적으로 도움을 줄 수 있다.
일 구현예에서, 에탄올은 약 7%(v/v) 내지 약 13%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 에탄올은 약 7%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 8%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 9%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 10%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 11%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 12%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 에탄올은 약 13%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 에탄올은 약 10%(v/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 또한 에탄올이 상기 언급된 양들 사이의 범위로 존재하는 것을 고려한다.
본 발명의 제형은 또한 구성요소로서 염화나트륨을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에서 염화나트륨은 식염수로 제공될 수 있다. 식염수는 염화나트륨 수용액으로 정의된다. 예를 들어, 생리 식염수는 0.9%(w/v) 농도의 염화나트륨 수용액으로 정의된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 제형 중 염화나트륨은 식염수로 제공된다.
일 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.6%(w/v) 내지 1.2%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 일 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.6%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.7%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.8%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.9%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 1.0%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 1.1%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염화나트륨은 약 1.2%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 염화나트륨은 약 0.9%(w/v)의 양으로 상기 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 또한 염화나트륨이 상기 언급된 양들 사이의 범위로 존재하는 것을 고려한다.
본 발명의 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 8이다. 당업자는, 상기 제형의 pH가 상기 제형의 고유한 특징이며, 이는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 복합체와, 상기 제형의 나머지 부형제의 조합에서 기인한 것이라는 것을 이해할 것이다. 대안적으로, 상기 제형의 pH는 1종 이상의 완충제의 첨가에 의해 목적하는 값으로 변경될 수 있다. 적합한 완충액의 예에는, 아세트산나트륨과 아세트산의 혼합물을 포함할 수 있는 아세트산염 완충액이 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 아세트산염 완충액을 포함한다. 또 다른 적합한 완충액에는, 다양한 인산염 또는 이의 수화물의 혼합물을 포함할 수 있는 인산염 완충액이 포함된다. 적합한 인산염의 예에는, 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4) 및 인산수소이칼륨(K2HPO4)이 포함된다. 일 구현예에서, 인산염 완충액은 인산나트륨 염을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 인산염 완충액은 인산칼륨 염을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 인산염 완충액은 인산나트륨 염과 인산칼륨 염의 혼합물을 함유한다.
본원에 사용된 "완충액"이라는 용어는, 첨가되는 매질의 pH를 일정한 수준으로 유지시켜 주는 구성요소를 나타낸다. 본 개시내용의 맥락에서, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌 및 피리독신, 이들의 염 또는 이들의 수용액은 완충액으로 간주되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 8이다. 일 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 4이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 4.5이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.0이다. 일 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.5이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.6이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.7이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.8이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.9이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.2이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.3이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.4이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.5이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 7.0이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 7.5이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 8.0이다. 바람직한 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 6.0이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 제형의 pH는 약 5.0이다.
본 발명자들의 취급 하에, 화학식 (I)의 화합물이 수용액으로 제형화되는 경우, 상기 화합물은 비교적 불안정하고 산화 및 분해되기 쉬운 것으로 확인되었다. 관찰된 불안정성을 극복하기 위한 하나의 접근법은, 항산화제 및/또는 안정화제인 1종 이상의 구성요소를 상기 제형에 첨가하는 것일 수 있지만, 상기 제형에 추가 구성요소를 포함시키면 화학식 (I)의 화합물과 이러한 첨가된 구성요소 사이에 잠재적인 반응성 문제가 도입된다. 예를 들어, 첨가된 항산화제는 실제로 화학식 (I)의 화합물과 반응하여, 상기 화합물의 구조 및 기능을 잠재적으로 변경시킬 수 있으며, 이는 바람직하지 않다.
본 발명자들은, 특정한 안정화제의 첨가가, 일부 경우에, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제형을 제공하는 데 충분할 수 있다는 것을 발견하였다. 본원에 개시된 바와 같이, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌 또는 피리독신과 같은 안정화제를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제형이 고려되는 데, 이러한 안정화제가 화학식 (I)의 화합물과 반응하는 것으로 보이지 않으며 필요한 안정성을 제공할 수 있기 때문이다.
하지만, 이제 완충액과 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제형이 상기 화합물에 필요한 안정성을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명자들은, 비경구 투여에 적절한 pH를 갖는 제형을 제공하는 것에 더하여, 완충액의 존재가, 화학식 (I)의 화합물이 필요한 안정성을 갖는 제형을 제공한다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은, 겐티스산, 아스코르브산 및 본원에 논의된 기타 제제와 같은 안정화제의 첨가가 필요한 안정성을 제공할 수 있지만, 상기 제형의 안정성은 또한 완충액 단독의 사용으로도, 즉 안정화제의 부재 하에서도 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.
화학식 (I)의 화합물의 복합체 제조 방법
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 방사성동위원소 표지된 복합체 및 이의 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 Cu 이온과 같은 방사성동위원소와 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00012
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 가열하는 단계.
본 발명은 또한 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00013
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 인산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 인산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 반응시키는 단계.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00014
일 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소 사이의 반응이 완결되면, 아스코르브산나트륨 용액을 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 스톡 용액의 일부로 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 스톡 용액을 제조하기 전, 상기 화합물을 동결건조와 같은 건조 단계에 적용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 에탄올과 물의 혼합물에 용해시켜, 화학식 (I)의 화합물의 스톡 용액을 생성할 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 에탄올과 물의 혼합물에 용해시키며, 여기서 에탄올과 물은 약 1:1의 비로 존재한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 nmol/μL 농도의 스톡 용액으로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 약 1 nmol 내지 약 10 nmol의 양으로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 1 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 2 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 3 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 4 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 5 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 6 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 7 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 8 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 9 nmol의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약 10 nmol의 양으로 존재한다. 당업자는, 화학식 (I)의 화합물의 스톡 용액의 필요한 부피가 스톡 용액의 초기 농도에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다. 당업자는 또한 더 많은 양의 화학식 (I)의 화합물이 사용될 수 있고, 이어서 기타 시약, 완충액 및 용매의 양이 이에 따라 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 완충액은 아세트산염 완충액일 수 있다. 상기 방법에 사용되는 아세트산염 완충액은 아세트산나트륨과 아세트산으로 제조할 수 있다. 아세트산염 완충액은 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체 형성에 적합한 범위로 pH를 유지시킨다. 완충액의 pH는 약 5.0일 수 있다. 아세트산염 완충액의 농도는 약 1.0 M일 수 있다. 아세트산염 완충액은 또한 에탄올을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 아세트산염 완충액은 약 10% 내지 약 30%의 양으로 에탄올을 포함한다. 일 구현예에서, 아세트산염 완충액은 약 10%의 양으로 에탄올을 포함한다. 일 구현예에서, 아세트산염 완충액은 약 20%의 양으로 에탄올을 포함한다. 일 구현예에서, 아세트산염 완충액은 약 30%의 양으로 에탄올을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 아세트산염 완충액은 약 20%의 양으로 에탄올을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 완충액은 인산염 완충액일 수 있다. 인산염 완충액은 다양한 인산염 또는 이의 수화물의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 인산염의 예에는, 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산수소이나트륨(Na2HPO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4) 및 인산수소이칼륨(K2HPO4)이 포함된다. 일 구현예에서, 인산염 완충액은 인산나트륨 염을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 인산염 완충액은 인산칼륨 염을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 인산염 완충액은 인산나트륨 염과 인산칼륨 염의 혼합물을 함유한다. 인산염 완충액은 또한 염수 및/또는 물을 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 인산염 완충액은 인산수소나트륨 염과 염수의 혼합물을 포함한다.
에탄올과 물의 혼합물 중 화학식 (I)의 화합물의 스톡 용액으로부터, 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 분취액을 취하고, 일정량의 아세트산염 완충액과 혼합한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 아세트산염 완충액에 첨가하며, 여기서 아세트산염 완충액은 에탄올을 약 20% 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 실온에서 아세트산염 완충액에 첨가한다.
상기 논의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 Cu 이온과 복합체를 형성한다. 일 구현예에서, Cu 이온은 Cu의 방사성동위원소이다. 일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 60Cu이다. 또 다른 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 61Cu이다. 또 다른 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 64Cu이다. 또 다른 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 67Cu이다. Cu 방사성동위원소는 Cu 염으로 제공된다. 일 구현예에서, Cu 염은 Cu2+ 클로라이드 염으로 제공된다. 일 구현예에서, Cu 염은 [64Cu]CuCl2 염으로 제공된다. Cu 방사성동위원소는 염산 용액으로 제공된다. 일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 64Cu이고 염산 용액으로 제공되며, 여기서 염산의 농도는 약 0.02 M이다. 일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 염산 용액 중 [64Cu]CuCl2의 용액으로 제공되며, 여기서 염산의 농도는 약 0.02 M이다. 당업자는, Cu 염이 다른 염산 농도로 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또 다른 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 Cu2+ 아세트산염으로 제공된다. 일 구현예에서, Cu 염은 [64Cu]Cu(OAc)2 염으로 제공된다.
염산 용액으로 제공되는 Cu 염 용액은 특정한 시작 방사능을 가질 것이다. 상기 용액의 시작 활성은 방사성동위원소의 특정 배치에 따라 달라질 수 있다. 당업자는, Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물의 최종 활성이 화학식 (I)의 화합물의 복합체를 형성하는 데 사용되는 Cu 염의 활성에 따라 달라질 것이며, 이는 결국 염산 중 Cu 염 용액의 활성에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 화학식 (I)의 화합물과 구리 염 복합체의 전체 방사화학적 수율은 Cu 염 용액에 초기에 존재하는 방사능의 양을 기준으로 결정될 수 있다. 염산 용액 중 Cu 방사성동위원소의 분취액을 아세트산염 완충액 중 화학식 (I)의 화합물에 첨가한다. 당업자는, 방사화학적 순도가 radioHPLC 또는 유사한 방법에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq 내지 약 5000 MBq의 방사능을 갖는다. 일 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 250 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 750 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 1000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 1500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 2000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 2500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 3000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 4000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 64Cu 방사성동위원소 용액은 약 5000 MBq의 방사능을 갖는다.
일 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq 내지 약 5000 MBq의 방사능을 갖는다. 일 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 250 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 750 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 1000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 1500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 2000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 2500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 3000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 4000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 61Cu 방사성동위원소 용액은 약 5000 MBq의 방사능을 갖는다.
일 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq 내지 약 3000 MBq의 방사능을 갖는다. 일 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 100 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 250 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 750 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 1000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 1500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 2000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 2500 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 3000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 4000 MBq의 방사능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 67Cu 방사성동위원소 용액은 약 5000 MBq의 방사능을 갖는다.
Cu 방사성동위원소는 염산 중의 용액으로 제공될 수 있다. 일 구현예에서, Cu 방사성동위원소는 약 0.01 M 내지 약 0.05 M 농도의 염산 용액으로 제공된다. 일 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.01 M이다. 또 다른 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.02 M이다. 또 다른 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.03 M이다. 또 다른 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.04 M이다. 또 다른 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.05 M이다. 추가의 구현예에서, 염산 용액의 농도는 약 0.02 M 내지 약 0.05 M이다.
이어서, Cu 방사성동위원소, 화학식 (I)의 화합물 및 아세트산염 완충액의 혼합물을 포함하는 용액을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체 형성을 가능하게 하는 특정 온도에서 이를 위한 시간 동안 혼합한다. 적절한 장비를 사용하여 상기 용액을 혼합할 수 있다. 예를 들어, 소량이 사용되는 경우, Eppendorf Thermomixer를 사용하여 상기 용액을 혼합하고, 필요한 경우, 가열도 할 수 있기 때문에, Eppendorf 튜브가 적절한 용기일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 혼합한다. 일 구현예에서, 상기 용액을 약 40℃에서 혼합한다. 본 발명자들은, 상기 용액을 약 40℃의 온도에서 혼합할 때, 방사성동위원소의 복합체 형성이 약 5분 이내에 완결된다는 것을 발견하였다. 약 21℃의 더 낮은 온도, 즉 실온이 혼합에 사용될 수 있지만, 복합체 형성 반응은 5분에 완결되는 것이 아니라, 약 15분에 완결될 수 있다. 본 발명자들은 또한, 약 40℃보다 더 높은 온도, 예를 들어 60℃가 화학식 (I)의 화합물의 일부 분해를 초래하여 복합체의 수율을 저하시킨다는 것을 발견하였다. 일 구현예에서, 상기 용액을 약 40℃에서 약 5분 동안 혼합한다. 일 구현예에서, 상기 용액을 약 40℃에서 약 10분 동안 혼합한다. 또 다른 구현예에서, 상기 용액을 약 40℃에서 약 15분 동안 혼합한다. 또 다른 구현예에서, 상기 용액을 약 21℃에서 약 10분 동안 혼합한다. 또 다른 구현예에서, 상기 용액을 약 21℃에서 약 15분 동안 혼합한다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 인산염 완충액에 첨가하고, 여기에 염산 중 Cu 방사성동위원소를 함유하는 용액을 첨가한다. 화학식 (I)의 화합물, 인산염 완충액 및 Cu 방사성동위원소를 함유하는 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체를 제공할 수 있는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 반응시킨다. 일 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 혼합한다. 일 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 약 10분 동안 혼합한다. 또 다른 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 약 15분 동안 혼합한다. 또 다른 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 약 20분 동안 혼합한다. 추가의 구현예에서, 상기 용액을 실온에서 약 25분 동안 혼합한다.
화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되면, 상기 용액을 아스코르브산나트륨 용액으로 희석한다. 아스코르브산나트륨의 첨가는 상기 혼합물에 환원제를 도입하며, 이는 결국 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체에 방사성안정화 효과를 제공한다. 결국, 이는 전체적으로 상기 제형의 안정성을 증가시키며, 상기 복합체를 함유하는 제형의 저장 수명을 연장시킨다. 아스코르브산나트륨 용액의 농도는 약 25 mg/mL 내지 약 75 mg/mL일 수 있다. 일 구현예에서, 아스코르브산나트륨 용액의 농도는 약 25 mg/mL일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산나트륨 용액의 농도는 약 50 mg/mL일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아스코르브산나트륨 용액의 농도는 약 75 mg/mL일 수 있다. 임의의 남아있는 Cu 방사성동위원소가 충분히 희석되도록 하는 양으로 특정 농도의 아스코르브산나트륨 용액을 첨가한다. 당업자는, 복합체를 형성하지 않은 Cu 방사성동위원소의 양과 아스코르브산나트륨 용액의 농도에 따라 첨가되는 용액의 부피가 달라진다는 것을 이해할 것이다.
본 발명자들은, 본원에 개시된 바와 같은 Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이, 상기 화합물의 효율적인 방사성동위원소 표지화를 가능하게 하고, 높은 방사화학적 수율을 얻을 수 있게 한다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은, 일정량의 에탄올을 포함하는 아세트산염 완충액이 사용되는 경우, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체 형성이 더 빠르다는 것을 발견하였다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 에탄올을 포함하는 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함한다:
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 에탄올을 포함하는 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 [64Cu]CuCl2의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 에탄올을 포함하는 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을 40℃에서 약 5분 동안 가열하는 단계.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함한다:
i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 에탄올과 겐티스산나트륨을 포함하는 인산염 완충액에 첨가하는 단계;
ii) 염산 중 [64Cu]CuCl2의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 겐티스산나트륨을 포함하는 인산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 반응시키는 단계.
화학식 (I)의 화합물의 복합체 정제 방법
Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정이 완결되면, 상기 복합체는 정제 및 단리되어야 한다. 당업자는, 정제 및 단리 공정 동안, 재료의 손실이 일어나 전반적인 화학적 및 방사화학적 수율이 저하될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 손실은 기계적 취급 단계, 정제 방법에 사용되는 시린지 및 기타 장비에서의 재료의 손실, 또는 반응 용기에 보유된 재료로 인한 것일 수 있다. 정제 방법은 전형적으로 고체상 매질을 사용하는 여과 단계를 포함하며, 고체상에 재료가 잔류하게 되면 종종 수율이 저하된다. 정제 방법은 종종 복합체를 용리하기 위해 다양한 용매를 이용하여 고체상을 세척하는 것에 의존하지만, 다량의 용매를 사용하는 것은 복합체 용액을 희석시킬 수 있으며, 이는 바람직하지 않다. 정제 중에 복합체의 분해가 또한 일어날 수 있으며, 이는 복합체 수율의 저하 및 유리 방사성동위원소의 손실을 초래할 수 있다.
본 발명자들은 이제, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체의 정제가 유리하게 달성되어, 상기 복합체가 높은 화학적 및 방사화학적 수율로 단리된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 단계 i) 및 ii)를 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 방법이 제공된다:
Figure pct00015
i) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물의 용액을 고체상 추출 카트리지에 로딩하는 단계;
ii) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 물, 에탄올 및 염화나트륨을 포함하는 용리액으로 용리하는 단계.
상기 방법의 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00016
일 구현예에서, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물의 용액을 본 발명의 또 다른 구현예에 따라 수득한다. 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체를 제조하는 반응이 완결되면, 수득한 용액을 정제 공정에 적용한다.
화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체를 포함하는 용액을 고체상 추출 카트리지 상에 로딩한다. 고체상 추출 카트리지는 상기 용액에 존재하는 상기 복합체와 기타 구성요소를 보유하는 고정상을 함유한다. 본원에 사용된 "고정상"이라는 용어는, 고체상 추출 카트리지 내에 보유되어 있으며 이의 극성에 기반하여 화합물을 분리할 수 있는 수지 유사 재료를 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같은 고체상 추출 방법은 역상 고정상을 사용할 수 있다. 고정상과 관련하여 본원에 사용된 "역상"이라는 용어는, 고정상이 소수성 또는 하전되지 않은 분자에 대해 친화성을 갖도록, 본질적으로 소수성인 고정상을 나타낸다. 역상 고정상의 예는, C8, C18, light C18, light CN, light tC2 또는 HLB 카트리지와 같은 Waters Sep-Pak 카트리지를 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 복합체를 함유하는 용액을 로딩하기 전, 에탄올로 세척하고, 공기로 건조시키고, 물로 평형화시키는 방식으로 카트리지를 프라이밍한다. 일 구현예에서, 고체상 추출 카트리지는 Waters C18 카트리지이다. 또 다른 구현예에서, 고체상 추출 카트리지는 Waters tC2 카트리지이다. 또 다른 구현예에서, 고체상 추출 카트리지는 Waters CN 카트리지이다. 또 다른 구현예에서, 고체상 추출 카트리지는 Waters HLB 카트리지이다.
이어서, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체를 함유하는 정제된 용액을 사용하여 상기 복합체를 포함하는 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체를 함유하는 용액에 첨가할 수 있다. 희석제, 보조제 및/또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용 가능하고, 이의 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다. 약학적 조성물의 제조를 위한 약학적 담체는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Williams & Wilkins, Pennsylvania, USA]와 같은 교과서에 제시된 바와 같이, 당업계에 널리 공지되어 있다. 담체는 투여 경로에 따라 달라질 것이며, 다시 당업자는 각각의 특정 경우에 가장 적합한 제형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서 내 임의의 이전 간행물(또는 이로부터 파생된 정보) 또는 공지된 임의의 문제에 대한 언급은, 이러한 이전 간행물(또는 이로부터 파생된 정보) 또는 공지된 문제가 본 명세서와 관련된 시도 분야에서 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정 또는 승인, 또는 임의의 형태의 시사가 아니며, 그렇게 간주되어서도 안된다.
본 명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 단어와 "포함하는" 등과 같은 이의 변형은, 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함한다는 것을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
실시예
일반 실험 세부사항
방사성동위원소 표지화용 아세트산나트륨 완충액은 산 세척한 유리병에서 아세트산나트륨(TraceSELECT, Fluka, Batch #BCBM4793V), 아세트산(TraceSELECT, Fluka, Batch # BCBM5177V) 및 MilliQ water를 사용하여 제조하고, 산 세척한 플라스틱병에 보관하였다. 모든 완충액은 사용하지 않는 동안 2℃ 내지 4℃에서 보관하였다.
방사성동위원소 표지화용 인산염 완충액은 이염기성 인산나트륨(무수), 일염기성 인산나트륨 및 TraceSELECT water를 사용하여 제조하였다. 모든 완충액은 사용하지 않는 동안 실온에서 보관하였다.
구리-64(64Cu)는 SAHMRI(SA, Australia)에서 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(Batch # 19-0075-902R)로 입수하였고, 이의 출발 활성은 450 μL 부피에서 2.39 GBq @ 08:39였다.
방사성동위원소 표지된 산물의 SPE 정제는 Waters Sep-Pak Cartridges light C8(Lot #: 002836047A)을 사용하여 수행하였다. 카트리지는 EtOH(10 mL), 이어서 공기 볼루스(bolus of Air)(3 x 10mL)로 세척하여 조건화시킨 후, MilliQ H2O(10 mL)와 공기(3 x 10mL)를 이용하여 평형화시켰다.
HPLC용 MeCN(Honeywell, Lot # S1RA1H)과 HPLC용 트리플루오로아세트산(TFA, ReagentPlus, 99%, Sigma Aldrich, Lot# SHBG2783V), (+)-L-아스코르브산나트륨(Sigma Aldrich, >99%, Lot #: BCBV4424), L-메티오닌(Sigma Aldrich, >99.5%, Lot #: BCBS2107V) 및 겐티스산나트륨 염 수화물(Sigma Aldrich, >99%, Lot #: MKCC2280)은 입수한 대로 사용하였다. 모든 HPLC 이동상은 사용 전에 준비하고, (0.45 μm 수성 또는 유기 필터를 사용하여) 여과하고, 진공 하에서 10분 동안 초음파 조사의 조합을 통해 탈기시켰다. 사용한 모든 EtOH은 100% 에틸 알코올(분자생물학 등급)이었다. 사용한 모든 시린지는 'B Braun Injekt-F'였다.
용리 완충액은 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl로 준비하였다.
모든 반응 바이알은 사용 전에 산 세척하였다. 플라스틱 미세원심분리 튜브에 4 M HCl을 충전하고, 적어도 밤새 정치시킨 후, 4 M HCl을 제거하고, 바이알을 MilliQ H2O로 철저하게 세척하고, 50℃에서 오븐 건조시키고, 건조 후, 추가 오염을 방지하기 위해 바이알을 밀봉하였다. 초자는 4 M HNO3 중에 최소 12시간 동안 담가 산 세척한 후, 4 M HNO3를 적합한 폐기물 용기에 디캔팅하고, 초자를 MilliQ H2O로 철저하게 세척하고, 50℃에서 오븐 건조시키고, 건조 후, 추가 오염을 방지하기 위해 초자를 밀봉하였다.
Sar-bis(PSMA)의 스톡 용액, 즉 EtOH:H2O(1:1) 중의 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하여, 화학식 (Ia)의 화합물을 1 nmol/μL의 농도로 함유하는 용액을 제공하였다.
Cu 방사성동위원소를 이용한 화학식 (I)의 화합물의 방사성동위원소 표지화
실시예 1
산 세척한 500 μL 미세원심분리 튜브에, 표지화 완충액(아세트산염, 50 μL, 1 M, pH 5.0)을 첨가한 후, 화학식 I 스톡 용액 10 μL를 첨가하였다. 상기 완충액에, 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(25 μL, 116 MBq)를 첨가하였다. 미세원심분리 튜브를 밀봉하고, 방사능 선량 측정기(dose calibrator)를 사용하여 반응액에 존재하는 방사능을 측정하였다. 상기 튜브를 Eppendorf Thermomixer C로 옮기고, 40℃에서 20분 동안 가열하였다. 20분 후, 상기 Thermomixer에서 반응액을 꺼내고, 반응액에서 샘플(5 μL)을 취하고, 1:1 EtOH:H2O(5 μL)로 희석하고, radioHPLC 시스템(QC1, 5 μL)에 주입하였다. 방사화학적 수율이 >95%인지를 결정하기 위한 최종 분석을 7분에 걸쳐 수행하는 동안, 반응 혼합물을 실온에 두었다.
실시예 2
산 세척한 500 μL 미세원심분리 튜브에, 표지화 완충액(아세트산염, 50 μL, 1 M, pH 5.0)을 첨가한 후, 화학식 I 스톡 용액 5 μL를 첨가하였다. 상기 완충액에, 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(25 μL, 109 MBq)를 첨가하였다. 미세원심분리 튜브를 밀봉하고, 방사능 선량 측정기를 사용하여 반응액에 존재하는 방사능을 측정하였다. 상기 튜브를 Eppendorf Thermomixer C로 옮기고, 40℃에서 20분 동안 가열하였다. 20분 후, 상기 Thermomixer에서 반응액을 꺼내고, 반응액에서 샘플(5 μL)을 취하고, 1:1 EtOH:H2O(5 μL)로 희석하고, radioHPLC 시스템(QC1, 5 μL)에 주입하였다. 방사화학적 수율이 >95%인지를 결정하기 위한 최종 분석을 7분에 걸쳐 수행하는 동안, 반응 혼합물을 실온에 두었다.
실시예 3
산 세척한 1500 μL 미세원심분리 튜브에, 표지화 완충액(아세트산염, 600 μL, 1 M, pH 5.0)을 첨가한 후, 화학식 I 스톡 용액 20 μL를 첨가하였다. 상기 완충액에, 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(300 μL, 1136 MBq)를 첨가하였다. 미세원심분리 튜브를 밀봉하고, 방사능 선량 측정기를 사용하여 반응액에 존재하는 방사능을 측정하였다. 상기 튜브를 Eppendorf Thermomixer C로 옮기고, 40℃에서 20분 동안 가열하였다. 20분 후, 상기 Thermomixer에서 반응액을 꺼내고, 반응액에서 샘플(5 μL)을 취하고, 1:1 EtOH:H2O(5 μL)로 희석하고, radioHPLC 시스템(QC1, 5 μL)에 주입하였다. 방사화학적 수율이 >95%인지를 결정하기 위한 최종 분석을 7분에 걸쳐 수행하는 동안, 반응 혼합물을 실온에 두었다.
실시예 4
산 세척한 500 μL 미세원심분리 튜브에, 표지화 완충액(아세트산염 중 20% EtOH, 100 μL, 1 M, pH 5.0)을 첨가한 후, 화학식 I 스톡 용액 10 μL를 첨가하였다. 상기 완충액에, 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(50 μL, 183 MBq)를 첨가하였다. 미세원심분리 튜브를 밀봉하고, 방사능 선량 측정기를 사용하여 반응액에 존재하는 방사능을 측정하였다. 상기 튜브를 Eppendorf Thermomixer C로 옮기고, 40℃에서 20분 동안 가열하였다. 20분 후, 상기 Thermomixer에서 반응액을 꺼내고, 반응액에서 샘플(5 μL)을 취하고, 1:1 EtOH:H2O(5 μL)로 희석하고, radioHPLC 시스템(QC1, 5 μL)에 주입하였다. 방사화학적 수율이 >95%인지를 결정하기 위한 최종 분석을 7분에 걸쳐 수행하는 동안, 반응 혼합물을 실온에 두었다.
실시예 5
산 세척한 500 μL 미세원심분리 튜브에, 표지화 완충액(아세트산염, 100 μL, 1 M, pH 5.0)을 첨가한 후, 화학식 I 스톡 용액 5 μL를 첨가하였다. 상기 완충액에, 0.02 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(50 μL, 174 MBq)를 첨가하였다. 미세원심분리 튜브를 밀봉하고, 방사능 선량 측정기를 사용하여 반응액에 존재하는 방사능을 측정하였다. 상기 튜브를 Eppendorf Thermomixer C로 옮기고, 21℃에서 20분 동안 가열하였다. 5분 및 15분에, 반응이 완결되었는 지를 결정하기 위한 분석을 위해 분취액(5 μL)을 취하였다. 이러한 샘플을 1:1 EtOH:H2O(5 μL)로 희석하고, radioHPLC 시스템(QC1, 5 μL)에 주입하였다. 방사화학적 수율이 >95%인지를 결정하기 위한 최종 분석을 7분에 걸쳐 수행하는 동안, 반응 혼합물을 다시 상기 Thermomixer에 위치시켰다.
실시예 6
실온에서, 겐티스산나트륨(5 mg, 0.03 mmol)을 함유하는 0.1 M Na/Na 인산염 완충액(5 mL) 중 Sar-bis(PSMA)(50 μg, 24.8 nmol)의 용액에, 0.02 M 내지 0.05 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(NMT 500 μL, NMT 5000 MBq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 최대 25분 동안 반응시켰다. 완결되면, 상기 반응 혼합물을 50 mg/mL 아스코르브산나트륨 용액(15 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 공기 구멍이 있는(vented) 0.22 μm 필터를 통해 멸균 바이알로 옮겨, 64Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
실시예 7
실온에서, 겐티스산나트륨(5 mg, 0.03 mmol)과 에탄올(순수한 상태(neat), 0.5 mL)을 함유하는 0.1 M Na/Na 인산염 완충액(4.5 mL) 중 Sar-bis(PSMA)(50 μg, 24.8 nmol)의 용액에, 0.02 M 내지 0.05 M HCl 중 [64Cu]CuCl2(NMT 500 μL, NMT 5000 MBq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 최대 25분 동안 반응시켰다. 완결되면, 상기 반응 혼합물을 50 mg/mL 아스코르브산나트륨 용액(15 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 공기 구멍이 있는 0.22 μm 필터를 통해 멸균 바이알로 옮겨, 64Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
정제 절차
실시예 8
실시예 1에서 수득한 용액을 C8 SPE 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성물을 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl(0.5 mL)으로 용리하였다. 생성물의 62%가 SPE에서 용리되었고, 이는 '유리 구리(free copper)' 없이 94.3%의 높은 방사화학적 순도를 나타냈다. 4%는 희석/로딩 시린지에서 손실되었고, 12%는 반응 바이알에 붙어 있었고, 9%는 SPE에서 손실되었다. < 1%는 SPE 로딩 및 세척 단계에서 손실되었다.
실시예 9
실시예 2에서 수득한 용액을 C8 SPE 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성물을 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl(0.5 mL)으로 용리하였다. 생성물의 73%가 SPE에서 용리되었고, 이는 '유리 구리' 0.2%를 포함하여 94.3%의 높은 방사화학적 순도를 나타냈다. 7%는 희석/로딩 시린지에서 손실되었고, 1%는 반응 바이알에 붙어 있었고, 14%는 SPE에서 손실되었다. < 1%는 SPE 로딩 및 세척 단계에서 손실되었다.
실시예 10
실시예 3에서 수득한 용액을 C8 SPE 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성물을 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl(0.5 mL)으로 용리하였다. 생성물의 64%가 SPE에서 용리되었고, 이는 '유리 구리' 0.1%를 포함하여 96.6%의 높은 방사화학적 순도를 나타냈다. 4%는 희석/로딩 시린지에서 손실되었고, 1.5%는 반응 바이알에 붙어 있다.
실시예 11
실시예 4에서 수득한 용액을 C8 SPE 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성물을 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl(0.5 mL)으로 용리하였다. 생성물의 71%가 SPE에서 용리되었고, 이는 '유리 구리'가 없는 96.3%의 높은 방사화학적 순도를 나타냈다. 6%는 희석/로딩 시린지에서 손실되었고, 3%는 반응 바이알에 붙어 있었고, 15%는 SPE에서 손실되었다. < 1%는 SPE 로딩 및 세척 단계에서 손실되었다.
실시예 12
실시예 5에서 수득한 용액을 C8 SPE 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성물을 1:1 EtOH:H2O + 0.9% NaCl(0.5 mL)으로 용리하였다. 생성물의 59%가 SPE에서 용리되었고, 이는 '유리 구리' 0.1%를 포함하여 96.9%의 높은 방사화학적 순도를 나타냈다. 11%는 희석/로딩 시린지에서 손실되었고, 7%는 반응 바이알에 붙어 있었고, 20%는 SPE에서 손실되었다. < 1%는 SPE 로딩 및 세척 단계에서 손실되었다.
제형의 제조
실시예 13
실시예 10의 정제된 용액의 분취액을 취하고, 염수 중 에탄올의 혼합물로 희석하여, 최종 농도가 염수 중 약 10% 에탄올인 용액을 제공하였다. 겐티스산(0.63 mg/mL), 아스코르브산(10 mg/mL) 또는 L-메티오닌(3 mg/mL) 중 하나를 첨가하고, 48시간의 기간에 걸쳐 각 샘플의 방사화학적 순도를 모니터링하였다.

Claims (21)

  1. Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 겐티스산, 아스코르브산, L-메티오닌, 피리독신 또는 이의 염 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형:
    Figure pct00017
  2. Cu 이온과 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 완충액을 추가로 포함하는 비경구 투여용 수성 제형:
    Figure pct00018
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 수성 제형:
    Figure pct00019
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 겐티스산 또는 이의 염을 포함하는, 수성 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는, 수성 제형.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L-메티오닌 또는 이의 염을 포함하는, 수성 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 이온이 Cu 방사성동위원소인, 수성 제형.
  8. 제7항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 64Cu인, 수성 제형.
  9. 제7항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 67Cu인, 수성 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 4 내지 약 8인, 수성 제형.
  11. 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법:
    Figure pct00020

    i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계;
    ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 아세트산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
    iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 가열하는 단계.
  12. 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제형을 제조하는 방법:
    Figure pct00021

    i) 일정량의 화학식 (I)의 화합물을 인산염 완충액에 첨가하는 단계;
    ii) 염산 중 Cu 방사성동위원소의 용액을 화학식 (I)의 화합물 및 인산염 완충액에 첨가하는 단계; 및
    iii) 단계 ii)의 혼합물을, 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 복합체가 형성되게 하는 조건 하에서 이를 위한 시간 동안 반응시키는 단계.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 하기 단계 iv)를 추가로 포함하는, 방법:
    iv) 아스코르브산나트륨 용액을 화학식 (I)의 화합물과 Cu 방사성동위원소의 혼합물에 첨가하는 단계.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00022
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 64Cu인, 방법.
  16. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 61Cu인, 방법.
  17. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 67Cu인, 방법.
  18. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cu 방사성동위원소가 [64Cu]CuCl2로 제공되는, 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제형의 pH가 약 4 내지 약 8 범위로 유지되는, 방법.
  20. 하기 단계 i) 및 ii)를 포함하는, Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 방법:
    Figure pct00023

    i) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물의 용액을 고체상 추출 카트리지에 로딩하는 단계;
    ii) Cu 방사성동위원소와 복합체를 형성한 화학식 (I)의 화합물을 물, 에탄올 및 염화나트륨을 포함하는 용리액으로 용리하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00024

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