NL7905821A

NL7905821A - Carboxy-(fenyl of tolyl)-sulfoniumzouten en het berei- den en toepassen van deze zouten.

Info

Publication number: NL7905821A
Application number: NL7905821A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1980-02-04
Also published as: IE48604B1; IL57921A; CH644844A5; MY8500132A; FR2432507A1; ATA522079A; JPS5522679A; DE2929692A1; NZ191162A; PH15716A; ZA793908B; AT376658B; PT69995A; FR2432507B1; SE7906327L; DK310579A; FI792314A; CA1137107A; GB2028807A; IT7949744A0

Description

ΐ

Sandoz AG, te Bazel, Zwitserland.

Carboxy-(fenyl of tolyl)-sulfonïumzouten en het Bereiden en toepassen van deze zouten.

De uitvinding heeft Betrekking op carboxy-(fenyl of tolyl)-sulfoniumzouten en op werkwijzen voor het Bereiden van deze zouten en van geneesmiddelen die deze zouten bevatten.

De uitvinding verschaft verbindingen met formule 1, 5 waarin een alkylgroep met 8 t/m 2k koolstofatomen voorstelt,

Rg een alkylgroep met 1 t/m 6 koolstofatomen («Hg*) of een ongesubstitueerde of gesubstitueerde fenylgroep met formule 7, waarin Y een waterstof-, fluor-, chloor- of brocsnatoom of een alkylgroep met ten hoogste U koolstof-atomen of een alkoxygroep is, weergeeft, R^ een waterstof-, fluor-, chloor-10 of broomatoom of een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstof atomen of een alkoxygroep voorstelt, R. een waterstofatoom of een alkylgroep met ten ** 0 hoogste 6 koolstofatomen (“R^’) weergeeft, n = 0 of 1 en Z een anion is, dat bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar, niet-toxisch zout van het overeenkomstige kation vormt, mits indien R^ een waterstofatoom is Hg 15 een alïylgroep voorstelt, alsmede werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

Volgens de uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 Bereiden door een verbinding met formule 2, waarin voorstelt R1 of Rg en R^, R^ en n de hiervoor aangegeven 20 betekenissen hebben, te laten reageren met een alkyleringsmiddel onder invoering van een alkylgroep R1 indien R » R- of een hiervoor gedefinieerde I a & 0 alkylgroep R9' indien R = R1, in aanwezigheid van een Z anion leverend & Q a i metaalzout waarin Z een hiervoor aangegeven betekenis heeft en, indien gewenst, het Z anion in de verkregen verbinding met formule 1 in een 0 25 ander anion Z om te zetten door reaktie met een zuur of zout dat het in te voeren anion bevat,

De uitvinding is in het bijzonder gericht op een werkwijze voor het Bereiden van verBindingen met formule 1 door 30 790 5 8 21 Λ 2 a) bereiding van een verbinding met formule 1a, waarin R^' een hiervoor aangegeven betekenis heeft, door reaktie van een verbinding met formule 2a, vaarin n en R^' de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R& vöorstelt R^ of Rg, als hiervoor gedefinieerd, 5 met een alkylhalogenide met formule 3a, vaarin X een broom- of joodatoom voorstelt en R^ veergeeft R^ indien R& * Rg of voorstelt Hg', als hiervoor gedefinieerd, indien R a R1, in aanwezigheid van een zout met formule U, a |q waarin Z een hiervoor voor Z aangegeven betekenis heeft en M een metaal is dat met X een zout MX vormt, 10 b) het bereiden van een verbinding met formule 1b, waarin R1, Rg', Rg, n en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, door reaktie van een alkylthio aromatisch zuur met formule 2b, waarin R^,

Rg, R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een trialkyl- oxonium tetrafluorboraat met formule 3b, waarin Rp' een hiervoor aan- * Θ 15 gegeven betekenis heeft, en, desgewenst, het anion Z in de verkregen 0 verbinding met formule 1 in een ander anion Z om te zetten door reaktie met een zuur of zout dat het in te voeren anion bevat.

De alkyleringswerkwij ze volgens de uitvinding, in het bijzonder werkwijze a), wordt bij voorkeur onder vrijwel watervrije 20 omstandigheden en bij matige temperaturen, bijvoorbeeld tussen 15 en Ho°C, in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld nitromethaan of tolueen, uitgevoerd. De reaktiebestanddelen, in het bijzonder de verbindingen met formules 2a en 3a, worden geschikt inhet oplosmiddel gemengd en het zout, bijvoorbeeld met formule H, kan hieraan toe worden gevoegd, waarbij 25 geschikte voorzorgsmaatregelen worden genomen, zoals bescherming tegen licht. De reaktie wordt eveneens bij voorkeur in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld droge stikstof, uitgevoerd. Het verdient aanbeveling een overmaat van het alkyleringsmiddel, in het bijzonder het alkylhalogenide met formule 3a, toe te passen en meestal is dit zeer wenselijk teneinde 30 de opbrengst van de gewenste produkten te verhogen. Het metaal in het toegepaste zout, bijvoorbeeld met formule kt wordt zodanig gekozen, dat het verkregen zout, bijvoorbeeld MX^hetzij onoplosbaar, hetzij betrekkelijk minder oplosbaar in het medium dan het toegepaste oorspronkelijke zout, bijvoorbeeld met formule U, is. Voorbeelden van verschillende 35 MZ-zouten zijn de zouten van edele metalen, waarvan zilver de voorkeur 790 5 8 21 ψ 3 β heeft. Een ander metaal is bijvoorbeeld kwik. Voorbeelden van anionen (Ζθ) die dergelijke zouten vormen zijn bijvoorbeeld het tetrafluor-boraat-, trifluormethylsulfonaat- en perchloraation. Andere anionen die door Z kunnen worden voorgesteld zijn bijvoorbeeld de alkyl- en 5 fenylsulfonaten, bijvoorbeeld methaansulfonaat, fenylsulfonaat en p-tolueensulfonaat. Voorbeelden van aanbevolen zouten met formule ^ zijn zilvertrifluormethylsulfonaat en in het bijzonder zilver-tetra-fluorboraat. Het verkregenzout MX wordt op een bekende wijze afgescheiden en het gewenste produkt wordt onder toepassing van gebruikelijke 10 methoden uit de oplosmiddelfase gewonnen. Het zal duidelijk zijn dat indien een verbinding met formule la waarin Rg een andere betekenis heeft dan alkyl is gewenst, een verbinding met formule 2a wordt toegepast waarin R een dergelijke R_ groep voorstelt die geen alkylgroep is en een verbinding met formule 3a wordt toegepast waarin R^ is.

15 Werkwijze b) wordt bij voorkeur in een inert oplos middel, in het bijzonder methyleendichloride, bij een matige temperatuur, in het bijzonder bij kamertemperatuur, uitgevoerd.

Onder toepassing van equivalente hoeveelheden van een verbinding met formule 3b, verkrijgt men overeenkomstige verbindingen 20 met formule 1b waarin R^ waterstof voorstelt en met een overmaat van een verbinding met formule 3b verkrijgt men overeenkomstige verbindingen met formule 1b waarin R^ de betekenis heeft van R^'.

Men kèn gebruikelijke anionen-uitwisselende methoden toepassen om anion Z in de verkregen produkten uit te wisselen. Zo 25 kan men bijvoorbeeld een verbinding met formule 1 * omzetten in een verbinding met formule 1”, waarin n, R^, Rg, Rg en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, K het kat ion - gedeelte van een verbinding met formule 1 is en Z a en Z b verschillende Z anionen vormende eindprodukten zijn.

30 Men kan in het bijzonder de verbindingen met formule 1" bereiden door een verbinding met formule 11 in een polair oplosmiddel en 0 in aanwezigheid van een zuur met formule 5, waarin Z ^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, bij een temperatuur tussen ongeveer 55 en 120°C, bij voorkeur tussen 65 en 100°C, bij voorkeur in aanwezigheid van 35 een theoretische hoeveelheid van een zuur met formule 5, te verhitten en 790 5 8 21 1» de gewenste verbinding met formule 1”, door gebruik te maken van de verschillende oplosbaarheidseigenschappen van de verbindingen, van eventueel nog aanwezig, niet gereageerd uitgangsmateriaal te scheiden.

Aanbevol-en verbindingen met formule 1' zijn bijvoor-5 beeld verbindingen waarin Z het tetrafluorboraation is. Het polaire oplosmiddel kan water en een voldoende hoeveelheid van een in water oplosbaar, organisch oplosmiddel zijn, zodat het verkregen waterige mede-oplosmiddel systeem de uitgaegsverbinding met formule 1’ kan oplossen. Voorbeelden van dergelijke organische oplosmiddelen zijn de 10 lage alkanolen, bijvoorbeeld methanol, propanol en bij voorkeur ethanol en dimethylaceetamide en dimethylformamide.

Het isoleren van de gewenste verbinding met formule 1” kan geschieden door toepassing van verschillende bekende methoden, afhankelijk van de oplosbaarheidseigenschappen van het gewenste produkt 15 en eventueel aanwezig niet gereageerd uitgangsmateriaal. Zo kan men bijvoorbeeld in enkele gevallen het isoleren qp eenvoudige wijze uitvoeren door de temperatuur van de reaktie te verlagen, waardoor het gewenste produkt door zijn verminderde oplosbaarheid in het polaire oplosmiddel zal uitkristalliseren. In andere gevallen kan het reaktiemengsel worden 20 geconcentreerd en weer in een oplosmiddel waaruit hetzij het gewenste produkt, hetzij het ongewenste uitgangsmateriaal selectief kan warden gekristalliseerd, worden opgèlost. In weer andere gevallen kan men het reaktiemengsel onderwerpen aan standaardchromatografiewerkwijzen of behandelen met ionenuitwisselende harsen.

25 Een andere ionenuitwisselingswerkwijze die bijzonder geschikt is omvat in het algemeen het omzetten van een verbinding met 1«t lv formule 1 in een verbinding met formule 1 door reaktie met een verbinding met formule 6 in een polair oplosmiddel, waarin K een θ Θ hiervoor aangegeven betekenis heeft, M_ een metaalkation en Z _ en Z , 0 o c d 30 verschillende anionen Z° voorstellen, waarbij de groep met formule 6a en 0 Z ^ dusdanige betekenissen hebben dat het zout met formule 6a minder in het medium oplosbaar is dan de verbinding met formule 1lv en de verbinding met formule 6 meer oplosbaar in het medium is dan hét zout met formule 6a.

35 Deze werkwijze wordt in het bijzonder uitgevoerd in 790 5 8 21 5 «► - e> een waterige oplossing en bij een temperatuur die bij voorkeur tussen 50 en 120°C, in het bijzonder tussen 80 en 100°C, zal liggen, bij voorkeur met een theoretische overmaat van de verbinding met formule 6.

Men gebruikt een waterig mede-oplosmiddel, dat op overeenkomstige wijze 5 is samengesteld als dat wat hiervoor is toegepast, waarbij ethanol gewoonlijk als organisch bestanddeel van een dergelijk oplosmiddel-systeem wordt aanbevolen.

Ter toelichting wordt opgemerkt dat een aanbevolen uitvoeringsvorm van de werkwijze het gebruik van een verbinding met formule g 10 1 ’f', waarin 2 c het tetrafluorboraatanion en Mq kalium voorstellen, met zich mee brengt, waarbij het onoplosbare kaliumtetrafluorboraat als reaktieprodukt wordt gevormd, dat door zijn onoplosbaarheid in het waterige oplosmiddelsysteem van het reaktiemengsel kan worden afgescheiden.

Bij een dergelijke uitvoeringsvorm blijft de gewenste verbinding met 15 formule 1 in het reaktiemilieu en kan in het begin van eventueel aanwezige, achtergebleven ongewenste reaktiebeatanddelen en uitgangsmaterialen volgens gebruikelijke methoden worden afgescheiden.

Ook andere bekende ionenuitwisselingsmethoden, zoals die met ionenuitvisselende harsen, kunnen worden aangewend, in het bijzonder 20 als geschikte methode voor het afscheiden van de gewenste produkten van reaktieprodukten en uitgangsmaterialen bf de hiervoor, specifiek beschreven, werkwijzen. Geschikte ionenuitwisselende harsen voor een dergelijke toepassing zijn goed bekend. Bij het uitvoeren van de eerste isolatie van de gewenste produkten bij ionenuitwisselende harsen, zoals werkwijze b) 25 met chromatografische methoden, kunnen zowel dunnelaag- als kolomchromato-grafie natuurlijk worden toegepast. Geschikte chromatografie reagentia voor een dergelijke toepassing zijn bekend, zoals bijvoorbeeld silicagel.

Het uiteindelijke winnen van de gewenste verbinding met formule 1 bij ionenuitwisselingswerkwijzen kan eveneens vdfeens 30 gebruikelijke methoden worden uitgevoerd, zoals kristallisatie, precipita-tie en vacuumdestillatie.

De uitgangsmaterialen en reagentia die bij de hiervoor beschreven reakties kunnen worden toegepast, bijvoorbeeld de verbindingen met formules 2a, 2b, 3a, 3b, k en 5, zijn bekend of kunnen volgens 35 bekende methoden worden verkregen.

790 58 21 * 6

De verbindingen met formule 1 bezitten volgens proeven op dieren een-farmakologische werking» In het bijzonder zijn de verbindingen met formule 1 geïndiceerd voor toepassing als middelen tegen zwaarlijvigheid bij de behandeling van deze laatste aandoening, omdat 5 zij de doorgang van glucose naar het bloed bij zoogdieren remmen, zoals blijkt uit de glucosetransportproef waarbij Wister mannetj esratten na tenminste 20 uren vasten oraal 0,3-80 mg/kg lichaamsgewicht van een te onderzoeken verbinding kregen toegediend. 1 uur na ontvangst van het geneesmiddel werd elk dier opgeofferd en het bovenste gedeelte van de dunne 10 darm verwijderd en gewassen met een oplossing van glucose en natrium- chloride. Een gedeelte van 5 cm van deze darm werd binnenste buiten gekeerd, zodat het met een slijmlaag voorziene oppervlak zich aan de buitenkant bevónd.Daarna werd één uiteinde van dit gedeelte dicht gebonden en het middelste gedeelte van de aldus gevormde zak gevuld met Kreb's bicarbo-15 naatbuffer verzadigd met zuurstof. Vervolgens werd het andere uiteinde van de zak gesloten, die daarna gedurende 60 minuten bij 37°C werd geincubeerd in een bicarbonaatbuffer verzadigd met zuurstof. Zowel de oplossing aan de buitenkant als binnenkant van de zak bevatten in het el t begin 0,3 % glucose. Aan het einde van de incubatie werden he'glucose-20 gehalte aan de buitenkant (mucosal) en de binnenkant ( serosal) volgens de standaard Auto Analyser methode bepaald. Overeenkomstige proeven werden tegelijkertijd met controledieren die alleen de drager ontvingen 9 uitgevoerd. Het percentage remming van het glucosetransport veroorzaakt door het geneesmiddel werd berekend met formule 8 op het formuleblad, 25 waarin I het percentage remming, de glucoseconcentratie (mg %) van de serosale vloeistof aan het einde van de proef in het met het geneesmiddel behandelde dier, S de glucoseconcentratie (mg %) van de

C

serosale vloeistof aan het einde van de proef in het controledier,

Mj. de glucoseconcentratie (mg %) van de mucosale vloeistof aan het einde 30 van de proef in het met het geneesmiddel behandelde dier en Μβ de glucoseconcentratie (mg %) van de mucosale vloeistof aan het einde van een proef in het controledier aangeven.

Voor de hiervoor aangemelde toepassing ligt een geïndiceerde, geschikte, dagelijkse dosis tussen ongeveer 60 en 3000 mg, geschikt 35 in afzonderlijke doses van 15 tot 1500 mg, twee tot viermaal daags, of 790 58 21 7 in retard-vorm toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen met gebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare, verdunnings-middelen en dragers en desgewenst andere excipienten. worden gemengd 5 en bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, worden toegediend.

De uitvinding is dus eveneens gericht op het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedienings-10 vorm te brengen en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.

Aanbevolen betekenissen van de substituenten R R.

Γ 4 zijn: R^ een alkylgroep met 10 t/m 20 koolstofatomen, in het bijzonder een alkylgroep met 12 t/m 18 koolstof atomen,

Rg een alkylgroep of een ongesubstitueerde fenylgroep, in het bijzonder een alkylgroep,

Rg een waterstofatoom en de carboxylgroep ortho- of para-standig ten opzichte van het sulfonium-ion aan de fenylring waaraan beide zijn gehecht,

Rv een alkylgroep, in het bijzonder de ethylgroep.

„Het is vooral aanbevolen dat n = 0

Een aanbevolen groep verbindingen met formule 1 wordt gevormd door die verbindingen waarin alle groepen substituenten R-j-R^ de hiervoor aangegeven voorkeursbetekenissen hebben.

25 Zouten die van bijzonder belang zijn omvatten in het algemeen het tetrafluorboraat, perchloraat, methaansulfonaat, fenyl-sulfonaat en p-tolueensulfonaat.

Bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn: Γ (o-carbethoxy) fenyl7-( n-propyl) - (n-octadecyl) sulfonium tetrafluorboraat, 3° /"(o-carbethoxy)-fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)sulfonium-p-tolueen-sulfonaat en /“p-(a-carbethoxy}-tolyl7-(n-tetradecyl)-(fenyl)sulfonium-tetrafluorboraat.

In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen opgegeven in °C en betekent kamertemperatuur een temperatuur tussen 35 20 en 30°C, tenzij anders aangegeven.

7905821 */ ·> 8

Voorbeeld I: Γ (o-carbethoxy) fenyl7- (n-propyl )-(n-octadecyl )sulfonium tetrafluorboraat /"verkwi.i ze a )7__

Men voegde aan een oplossing van 11,0 g van de ethyl-5 ester van 2- (n-oct adecylthio )benzoëzuur en U,25 g n-propyl jodide in 50 ml methyleendichloride en 200 ml nitromethaan U,9 g zilver-tetrafluor-boraat toe. Daarna roerde men dit reaktiemengsel 16 uren bij kamer-temperatuur (onder uitsluitingvan licht) en filtreerde het daarna teneinde niet opgeloste bestanddelen te verwijderen. Vervolgens dampte men het 10 verkregen filtraat onder verminderde druk droog. Men loste het verkregen residu op in chloroform en chromatografeerde over silieagel met chloroform dat toenemende concentraties ethanol bevatte. De gewenste frakties werden verzameld en onder verminderde druk drooggedampt. Uit het residu verkreeg men door kristalliseren uit ethanol de in de titel 15 genoemde verbinding, smeltpunt: 56-58°C.

Voorbeeld II: Γ(p-carbethoxymethyl)fenyl7-(n-tetradecyl)-(fenyl)-sulfonium tetrafluorboraat.

Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I met 20 8,2 g van de ethylester van (fenylthio)fenylazijnzuur en 9,7 g n-tetradecyljodide in 100 ml nitromethaan als oplosmiddel en onder toevoeging van 5,3 g zilver-tetrafluorboraat verkreeg men uit het reaktiemengsel de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 36-38°C.

Voorbeeld III

25 Volgens de werkwijze van voorbeeld I, echter onder toepassing van de overeenkomstige uitgangsverbindingen in ongeveer equivalente hoeveelheden, heeft men de volgende verbindingen bereid: a) /“(2-carbethoxy-5-methyl)fenyl7-(n-propyl)-(n-octa-decyl)sulfonium.tetrafluorboraat; 30 b) Γ(2-carbethoxy-é-methyl)fenyl7-(n-propyl)-(n-octa- decyl)sulfonium.tetrafluorboraat; c) /"(2-carbethoxy-^-chloor-)fenyl7-(n-propyl)-(n-octa-decyl)sulfonium.tetrafluorboraat; d) Γ(2-carbethoxy-5-chloor)-fenyl7-(n-propyl)-(n-octa-35 decyl)sulfonium.tetrafluorboraat; 790 5 8 21 9 e) /"(t-carbethoxy-2-methoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octa-decyl)sulfonium.tetrafluorboraat; f) /“(2-carbethoxy-6-methoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octa-decyl) sulfonium. tetr afluorboraat; 5 g) Γ(o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)- sulfonium.perchloraat; h) /”(o-carbethoxy)fenyl7-(n-butyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.tetrafluorboraat; i) Γ (o-carbethoxy) fenyl7- (methyl) - (n-oct adecyl) -10 sulfonium.tetrafluorboraat en j) /“{o-carbethoxy)fenyl7-(isopropyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.tetrafluorboraat, smpt. 50-52°.

Voorbeeld IV;

Volgens de werkwijze van voorbeeld II heeft men onder 15 toepassing van overeenkomstige uitgangsmaterialen de volgende verbindingen bereid: a) Γ(3-chloor-H-carbethoxymethyl)fenyl7-(n-tetradecyl)-(fenyl)sulfonium. tetrafluorboraat; b) /~^-carbethoxymethyl-3-methyl)fenyl7-(n-tetradecyl)- 20 (fenyl)sulfonium. tetrafluorboraat; c) /%-carbethoxymethyl-3-methoxy) fenyl7- (n-tetradecyl)-(f enyl) sulfonium. tetrafluorboraat; d) Γ(^-carbethoxymethyl-3-methyl)fenyl7-(n-tetradecyl)-(p-tolyl)sulfonium.tetrafluorboraat; 25 e) /“p-(o-carbethoxy)-tolyl7-(n-dodecyl)-(fenyl)sul- fonium.tetrafluorboraat en f) Γν~(α-carbethoxy)-tolyl7-(n-octadecyl)-(fenyl)sul- • tm f onium.tetrafluorboraat.

Voorbeeld V: 3° Γ(o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)- sulfonium.p-tolueensulfonaat

Men voegde aan een oplossing van 5,0 g /“(o-carbethoxy)-fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)sulfonium.tetrafluorboraat in 20 ml ethanol 20,0 g kaliumtosylaat opgelost in een mengsel van 200 ml 25 ethanol en 10 ml water toe. Daarna hield men het reaktiemengsel, onder 790 5 8 21 # 10 krachtig roeren, 2 uren op een temperatuur tussen 80 en 90°C, Vervolgens koelde men het reaktiemengsel af en filtreerde het en dampte het filtraat onder verminderde druk droog. Men nam het verkregen residu op in methyleenchloride, vaste de organische fase een aantal malen 5 uit met vater, droogde hoven natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk droog. Door het residu drie malen te chromatogra-feren over silicagel onder toepassing van methyleenchloride en toenemende hoeveelheden methanol, verkreeg men het in de titel genoemde produkt, smeltpunt 65-67°C.

10 Voorbeeld VI

Volgens de werkwijze van voorbeeld V, echter onder toepassing van ongeveer equivalente hoeveelheden van overeenkomstige uitgangsmaterialen, heeft men bereid: a) /”(o-carbethoxy)fenyl7-(n-prppyl)-(n-octadecyl)-15 sulfoniumbromide en b) /"(o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.trifluormethylsulfonaat.

Voorbeeld VII: Γ(o-carbethoxy)fenyl7-(ethyl)-(n-oetadecyl)-sulfonium.

mm mm 20 tetrafluorboraat /"werkwijze b)7

Men voegde aan een suspensie van 2,0 g 2-(n-octadecyl-thio)-benzoëzuur in 150 ml methyleenchloride een overmaat van vers bereid triethyloxoniumtetrafluörboraat toe. Daarna roerde men het verkregen reaktiemengsel k8 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens waste 25 men de methyleendichloridelaag goed uit met water, droogde boven watervrije natriumsulf aat, filtreerde en dankte onder verminderde druk droog. Vervolgens chromatografeerde men het verkregen, ruwe residu over silicagel, waarbij men eerst met methyleendichloride en daarna met methyleendichloride dat toenemende hoeveelheden methanol bevatte elueerde 30 Men verzamelde tenslotte de gewenste frakties en dampte de verkregen totale fraktie onder verminderde druk droog, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg.

Voorbeeld VIII: Γ(o-carboxyethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadeeyl)- sulfonium.tetrafluorboraat ^werkwijze a)7_ 35 Men voegde aan een vat uitgerust met een roerder dat 790 5 8 21

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1a. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1b. 4. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ een alkylgroep met 10 t/m 20 koolstofatomen voorstelt. 5. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, 79058 21 * waarin Rg een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstof atomen of een ongesubstitueerde fenylgroep voorstelt. 6. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ een waterstofatoom weergeeft, cj 7« Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin het carboxylgedeelte crtho of para ten opzichte van het sulfonium ion aan de fenylgroep zijn bevestigd. Θ. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen weergeeft. 9. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies in de tetrafluorboraat, perchloraat, methaansulfonaat, fenylsulfonaat of p-tolueensulfonaatzout vormt. 10. /” (o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.tetrafluorboraat. 15 11. / " (o - carbethoxy)-fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)- sulfonium.p-tolueensulfonaat. 12, /"p-(o-carbethoxy)-tolyl7-(n-tetradecyl)-(fenyl)-sulf onium.tetrafluorboraat. 13. Γ(2-earbethoxy-5-methyl)fenyl7-(n-propyl)- 20 (n-octadecyl)sulfonium.tetrafluorboraat. 1h. /“(2-carbethoxy-6-methyl)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)sulf onium.tetrafluorboraat. 15. /”(2-carbethoxy-it-chloor-)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl) sulfonium.tetrafluorboraat. 25 16. /“(2-carbethoxy-5-chloor)-fenyl7-(n-propyl)- (n-octadecyl) sulf onium. tetrafluorboraat. 17. /"*(U-carbethoxy-2-methoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl) sulfonium. tetrafluorboraat. 18. /“(2-carbethoxy-6-methoxy)-fenyl7-(n-propyl)- 30 (n-octadecyl) sulfonium. tetrafluorboraat. 19. Γ(o-carbethoxy)-fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.perchloraat. 20. /”(o-carbethoxy)fenyl7-(n-butyl)-(n-octadecyl)-sulfonium. tetrafluorboraat. 35 21. /"(o-carbethoxy)-fenyl7-(methyl)-(n-octadecyl)- 790 5 8 21 sulfonium. tetraf luorboraat. 22. /”(3-chloor-^-carbethoxymethyl)-fenyl7-(n-tetra-decyl)-(fenyl)sulfonium.tetraf luorboraat. 23. /”li-carbethoxymethy 1-3-methyl)fenyl7-(n-tetra- 5 decyl)-(fenyl)sulfonium.tetrafluorboraat. 2k. /~li-carbethoxymethyl-3-methoxy) -fenyl7- (n-tetra-decyl)-(fenyl)sulfonium.tetraf luorboraat. 25. Γ(^-carbethoxymethy1-3-methyl)fenyl7-(n-tetradecyl)-(p-tolyl)sulfonium.tetrafluorboraat. 10 26. /”p-(a-carbethoxy)-tolyl7-(n-dodecyl)-(fenyl)- sulfonium.tetrafluorboraat. 27. /“p-(α-carbethoxy)-tolyl7-(n-oct adecyl)-(fenyl)-sulfonium.tetrafluorboraat. 28. /“(o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)- 15 sulf onium. bromide. 29. /”(o-carbethoxy)fenyl7-(n-propyl)-(n-octadecyl)-sulf onium. trifluormethylsulf onaat. 30. /”(o-carbethoxy)fenyl7-(ethyl)-(n-octadecyl)-sulfonium.tetrafluorboraat. 20 31. /“(o-carbethoxy)fenyl7-(isopropyl)-(n-octadecyl)- sulfonium.tetrafluorboraat, smpt. 50-52°. 32. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven 25 betekenissen-hebben, bereidt door een verbinding met formule 2, waarin Ra voorstelt of R^ en R^ en R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te 1^reageren met een alkyleringsmiddel dat een alkylgroep R. invoert indien R * R_ of een hiervoor gedefinieerde alkylgroep 1- ft C Q Rc1 indien R * R., in aanwezigheid van een Z° anion leverend metaal- 30 zout waarin Z een hiervoor aangegeven betekenis heeft en, desgewenst, a het Z -anion in de verkregen verbinding met formule 1 in een ander Θ Z anion om te zetten door reaktie met een zuur of zout dat het m te voeren anion bevat. 33. Werkwijze volgens conclusie 32, met het kenmerk, 35 dat men 79058 21 1U a) een verbinding met formule 1a, waarin R^' een hiervoor aangegeven betekenis heeft, bereidt, door een verbinding met formule 2a, waarin n en R^* de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R& een hiervoor aangegeven substituent of Rg is, te • 5 laten reageren met een alkylhalogenide met formule 3a, waarin X een broom- of joodatoom voorstelt en R^ een R^ substituent is indien R& =* R0 of R-' weergeeft indien R * R1, in aanwezigheid van een zout met d d al g formule U, waarin Z een hiervoor aangegeven betekenis voor Z heeft en M een metaal is dat met X een zout MX vormt, of 10 b) een verbinding met formule 1b bereidt door een alkylthio aromatisch zuur met formule 2b, waarin R.|, R^, R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, tè laten reageren met een trialkyl oxoniumtetrafluorboraat met formule 3b, waarin R^* een hiervoor Θ * aangegeven betekenis heeft, en desgewenst het Z anion in de verkregen 9 15 verbinding met formule 1 in een ander anion Z om te zetten door reaktie met een zuur of zout dat het in te voeren anion bevat. 3^. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven 20 betekenissen hebben, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 35. Werkwijze volgens conclusie 31*, met het kenmerk, » dat men een verbinding volgens conclusie 2-31 toepast. 36. Werkwijze volgens conclusie 3b of 35» met het kenmerk, 25 dat men in het geneesmiddel tevens een farmaceutisch aanvaardbaar ver- dunningsmiddel en/of drager opneemt. 37. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 38. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing 30 van een werkwijze volgens conclusie 3^-37. /1 ^ 790 5 8 21 Ί Γ ' " ’ © . Ο ’ 1 ο _f ° , Ri-?y -iHcm-c-or4 ζΘ 1 όΤ ,ijtCHIlr'c-0-Ril z&

‘ 2 Γ (k] z® c RfS/N 9 Γ (kJ ZÖd R*‘s Y^<chk cqr!, ’ t-iCHJ-C-OR,, 1 λ X-Rb , © © Rs R’ 2 b 3a <RiV°-bf* 2a 3b f Ηζθ Y 4 H-Zh MoZ® MoZf 5 S 6a T^jl 7 • st - Mt v inn 1-100---* 1ÜU -1 Sc - Mc SANDOZ AG., te Bazel, Zwitserland. 790 5 8 21