ES2843625T3 - Plataforma de proceso automático para la producción de radiofármacos marcados con astatina-211 [At-211] - Google Patents

Abstract

Una síntesis automática desde el aislamiento del núclido At-211 del material diana de Bi-209 irradiado hasta el producto de síntesis completo de moléculas marcadas con At-211 caracterizada por que el proceso comprende los pasos de A) destilar en seco At-211 en un sistema de horno (100,101) que comprende un receptáculo (100) para recibir un polvo de At-211 y un horno (101) para la vaporización del polvo de At-211 mediante el calentamiento del receptáculo y la condensación del At-211 destilado en seco mediante enfriamiento en una unidad de refrigeración (106) para obtener At-211 en forma de un residuo seco, siendo dicho At-211 vaporizado transportado a la unidad de refrigeración a través de un sistema capilar que incluye una pluralidad de capilares (104,108), dicho sistema capilar y receptáculo conectados a una bomba de vacío (201) dispuesta para reducir la presión en el capilar (104) y el receptáculo (100) a fin de lograr una presión negativa en el sistema de transporte del At- 211 y un dispositivo de flujo de gas (208) dispuesto para introducir un flujo de gas en el sistema capilar para ayudar en el transporte del At-211 y del líquido de transferencia B) eluir el At-211 con un líquido de transferencia que solvate el residuo seco de At-211, siendo dicho líquido de transferencia transportado desde un recipiente (107) de líquido a la unidad de refrigeración a través de dicho sistema capilar C) introducir At-211 para el procesamiento químico adicional en dicho vial de reacción (109) a través de dicho sistema capilar, D) activar At-211 para su procesamiento químico adicional, E) hacer reaccionar At-211 activado con una molécula precursora, y siendo dicha síntesis controlada por una unidad de control (140) configurada para controlar el transporte del At-211 y el líquido de transferencia en el sistema capilar generando comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas basados en datos de entrada de uno o más detectores de radioactividad (400, 401, 402, 403, 404) para medir la radioactividad en una o más ubicaciones del sistema.

Description

DESCRIPCIÓN

Plataforma de proceso automático para la producción de radiofármacos marcados con astatina-211 [At-211]

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de Estados Unidos con n.° de serie 62/013.678, presentada el 18 de junio de 2014.

Campo de la invención

La invención se refiere a un proceso para la producción de moléculas o radiofármacos marcados con At-211 que comprende la destilación en seco de At-211, obtenida a partir de una diana de metal de bismuto irradiada, en un horno de cuarzo, y la introducción de At-211 en un vial de reacción y los posteriores pasos químicos, incluyendo la síntesis y la purificación, para obtener un producto final marcado con astatina.

La invención también se refiere a un sistema para controlar un proceso para la producción de moléculas marcadas con At-211.

Antecedentes de la invención

El radionúclido emisor alfa At-211 es uno de los pocos radionúclidos emisores alfa que tienen propiedades adecuadas para aplicaciones de medicina nuclear y, particularmente, para el tratamiento del cáncer microscópico indetectable. Se han realizado varios estudios preclínicos que utilizan At-211 para la terapia de micrometástasis, incluyendo el haluro libre (es decir, astatida) y vectores portadores específicos de tumores marcados con At-211, p. ej., proteínas o péptidos. Muchos de estos estudios incluyen anticuerpos monoclonales específicos de tumores, ya que se pueden producir con propiedades de unión a antígenos asociados con tumores. Se han obtenido resultados preclínicos prometedores con anticuerpos marcados con astatina y, de estos estudios, han surgido dos estudios de fase I.

La astatina-211 es uno de los núclidos más raros del mundo y tiene que sintetizarse artificialmente en un ciclotrón, lo que limita su disponibilidad. Aunque la disponibilidad del núclido es escasa, tiene el potencial de producirse en grandes cantidades para posibles aplicaciones de medicina nuclear. La vía general para producir el núclido es irradiar bismuto estable con partículas alfa aceleradas de 28 MeV a través de la reacción nuclear Bi-209(alfa, 2n)At-211. No hay limitación en la disponibilidad del Bi-209 para producir At-211; sin embargo, hay pocos ciclotrones de energía media en todo el mundo que actualmente tengan los medios y la capacidad para producir At-211 en las cantidades requeridas para aplicaciones clínicas. Además de la baja disponibilidad actual del núclido, la química de la astatina también presenta desafíos. Tras la irradiación, es decir, la producción en el ciclotrón, At-211 debe convertirse en una forma químicamente útil. Esto se puede realizar mediante la extracción en húmedo o mediante la destilación en seco del material diana irradiado. Una vez en una forma química apropiada, At-211 puede someterse a reacciones de acoplamiento químico y utilizarse posteriormente como componente de radiofármacos.

La vía de síntesis de biomoléculas marcadas con astatina, tales como proteínas, anticuerpos y péptidos, empleada generalmente se realiza en dos pasos; marcaje de un reactivo y conjugación del reactivo marcado con la biomolécula. Sin embargo, cuando se utiliza esta estrategia, frecuentemente, surgen problemas con los rendimientos y la calidad final, y se ha reconocido que se deben a efectos radiolíticos dentro de los disolventes que reaccionan. Estos problemas son destacados en condiciones de reacción de alta concentración de actividad, donde la desintegración alfa de la astatina durante el marcaje puede dar lugar a una dosis absorbida significativa en el disolvente de reacción. La alta dosis absorbida en la mezcla de reacción puede afectar a la química mediante la oxidación de la astatina, la descomposición del precursor y/o la alteración de la integridad estructural y biológica de la biomolécula. En última instancia, esto puede conducir, p. ej., a la eliminación de las propiedades de unión de un anticuerpo portador a su diana. Se ha informado que los anticuerpos pueden someterse a una dosis máxima absorbida de aproximadamente 1000 Gy sin afectar a sus propiedades biológicas.

Para resolver los problemas de la radiólisis, se ha desarrollado una nueva vía para sintetizar biomoléculas marcadas con At-211, tales como proteínas, anticuerpos y péptidos. Esta vía es similar a la de la química de los quelatos, produciendo un conjugado con el reactivo de marcaje y la biomolécula antes del radiomarcaje. De esta manera, solo se incluye un paso radioquímico en la síntesis. Esto permite una cinética de reacción rápida, una baja dependencia de la concentración, mejorando la radioactividad específica y los rendimientos radioquímicos, mientras se mantiene la integridad estructural y biológica de la biomolécula. Con el uso de esta estrategia, es posible producir manualmente la cantidad de actividad requerida para aplicaciones clínicas con anticuerpos marcados con At-211 (Lindegren S., Frost S., Back T., Haglund E., Elgqvist J., Jensen H. (2008) “ Direct Procedure for the Production of 211At-Labeled Antibodies With an s-lysyl-3-(trimethylstannyl)benzamide Immunoconjugate” . J Nucí Med 49: 1537­ 1545).

Los métodos de la técnica relacionada también describen la producción manual de astatina (Lindegren S., Back T. y Jensen H. J. (2001) “ Dry-distillation of Astatine-211 from Irradiated Bismuth Targets: A Time-saving procedure with High Recovery Yields” . Appl. Radial Isot. 55), incluida la síntesis de compuestos intermedios marcados (documento WO 91/09626). El documento US 4.826.672 también describe un método para incorporar un isótopo de astatina radioactivo (p. ej., 211 At) a un compuesto orgánico.

El documento WO 91/09626 describe un proceso para radiomarcar y aislar un pequeño precursor con At-211. Se destila en seco At-211 en un horno y a continuación se introduce desde el horno directamente en un vial de reacción, que comprende un precursor de una molécula adaptada para unirse a At-211. En este proceso, el At-211 vaporizado se pasa a través de un vial de reacción que contiene un líquido enfriado con un precursor. La reacción se realiza en una secuencia de trampas. Una desventaja de este método es la baja eficacia en la solvatación del gas líquido y que se necesita una intensa purificación manual del precursor marcado tras la reacción.

Es necesario separar el vial de reacción de la unidad de proceso para realizar los pasos de purificación. Esto reduce la seguridad de la radiación y consume mucho tiempo.

Además, no se raspa el At-211 de la diana de bismuto irradiada. Por lo tanto, el At-211 no se destila en seco como un material en forma de polvo. Esto prolonga el tiempo necesario para la destilación en seco, aumenta las impurezas en el At-211 vaporizado que se introduce en el vial de reacción y requiere un gran sistema de destilación debido al tamaño de la diana calentada. El proceso también produce un precursor marcado con astatina que es necesario someter a pasos de síntesis manual adicionales para obtener un producto radiofarmacéutico final marcado con At-211. Esto, a su vez, significa que se debe realizar una purificación manual adicional del producto.

Para un avance continuo de los métodos, el campo requiere un mayor desarrollo, ya que la técnica anterior adolece de deficiencias e inconvenientes en relación con el método. El principal inconveniente de la técnica anterior es que incluye una serie de diferentes pasos manuales donde el resultado final dependerá de las habilidades prácticas del personal del laboratorio. Aunque la vía de síntesis manual para sintetizar radiofármacos At-211 puede ser eficiente, el futuro progreso de la investigación preclínica y el avance clínico con At-211 depende de las mejoras y los desarrollos adicionales de la radioquímica. El método se beneficiaría particularmente si se transfiriera de un método manual por pasos a un procedimiento completamente automático.

Resumen de la invención

La invención describe un proceso para la radiosíntesis de radiofármacos marcados con astatina, p. ej., proteínas y péptidos, que incluye convertir At-211 de la forma sólida en la que se encuentra en el material diana de bismuto irradiado a una forma químicamente útil. De esta manera, la invención supera los principales obstáculos de la técnica anterior al proporcionar un proceso completo para la producción de cualquier molécula marcada con At-211 o cualquier radiofármaco marcado con At-211. La invención permite la producción automática, reproducible, rápida y de alto rendimiento de cantidades clínicamente relevantes de At-211 y radiofármacos marcados con At-211 de grado clínico. Es un objetivo de la invención proporcionar un proceso y un método de automatización para la producción automática de moléculas marcadas con At-211.

El objetivo se logra mediante un proceso para la síntesis automática desde el aislamiento del núclido At-211 del material diana de Bi-209 irradiado hasta el producto de síntesis completo de moléculas marcadas con At-211 según la reivindicación 1 y un sistema según la reivindicación 13.

En términos generales, el proceso para la producción de moléculas precursoras marcadas con At-211 mediante la destilación en seco de At-211 a partir del material diana de Bi-213 irradiado en un sistema de horno (100, 101) y una unidad de síntesis comprende los pasos de

A) condensar el At-211 destilado en seco mediante el enfriamiento en una unidad de refrigeración (106) para obtener At-211 como un residuo seco.

B) eluir el At-211 con un líquido de transferencia que solvate el residuo seco de At-211, a) un disolvente orgánico, b) un disolvente que contiene un agente oxidante o c) un disolvente que contiene un agente reductor

C) introducir At-211 para su posterior procesamiento químico en dicho vial de reacción

D) activar At-211 para el procesamiento químico adicional de a) At-211 en un disolvente orgánico en un vial vacío para pasos químicos adicionales, o b) At-211 oxidado en un vial que contiene una molécula precursora para la reacción con At-211 y pasos químicos adicionales, o c) At-211 oxidado en un vial vacío para pasos químicos adicionales o d) At-211 reducido en un vial vacío para pasos químicos adicionales.

E) hacer reaccionar At-211 activado con una molécula precursora

En la reivindicación independiente 1 y en las reivindicaciones dependientes 2-12, se describen detalles adicionales de los pasos anteriores.

El nuevo proceso de aislamiento y conversión de At-211 en una forma químicamente útil es más eficiente y eficaz en comparación con los procesos conocidos. El tiempo de preparación se reduce utilizando el nuevo proceso. Además, se obtienen menos subproductos y, por lo tanto, se necesita menos tiempo para la purificación. Se aumenta el rendimiento del producto en este proceso.

El proceso proporciona una síntesis automática desde el aislamiento del núclido At-211 del material diana de Bi-209 irradiado hasta el producto de síntesis completo, lo que permite la producción automática de radiofármacos marcados con astatina purificados. El sistema es versátil y se puede adaptar en diferentes realizaciones para cumplir un objetivo específico en la producción automática de At-211 y compuestos marcados con At-211.

No se necesita ninguna interrupción manual en el proceso. De este modo, también se mejoran la seguridad y la reproductibilidad.

En una realización, el At-211 se obtiene raspando una diana de bismuto irradiada hasta obtener un material diana en polvo de At-211 y donde en el raspado se realiza usando una unidad de raspado (120). Una ventaja del raspado es que se obtiene un material en forma de polvo que contiene At-211, denominado polvo de At-211 (125). La superficie específica de este material en forma de partículas es mayor en comparación con la superficie específica de las capas de bismuto y aluminio intercaladas. Esto disminuye el tiempo necesario para vaporizar el At-211 en el horno y, por lo tanto, mejora la eficiencia y la eficacia del proceso. El volumen de este material de partículas metálicas también es menor que el del bismuto y aluminio intercalados. Esto puede reducir el tamaño del equipo de destilación necesario, lo cual es ventajoso.

En otra realización, se utiliza un líquido de transferencia para eluir el At-211. El líquido de transferencia es un disolvente orgánico. El mismo líquido de transferencia no siempre puede ser adecuado como disolvente en una reacción con una molécula precursora. En algunos casos, puede ser necesario o preferible intercambiar el líquido de transferencia con otro disolvente.

En una realización, el líquido de transferencia es un disolvente adaptativo que oxida el At-211.

En otra realización, el disolvente orgánico se evapora dejando un residuo seco de At-211. Esta realización aumenta la flexibilidad del proceso mediante la capacidad de vaporizar el líquido de transferencia o de elución. Por lo tanto, el disolvente utilizado en el vial de reacción puede variarse y adaptarse a la molécula precursora y a su disolvente.

En otra realización, se utiliza un gas inerte para transportar At-211 destilado en seco desde el sistema de horno hasta la unidad de refrigeración, y transferir líquidos y disolventes a través del sistema. En una realización, el gas inerte se selecciona del grupo que comprende nitrógeno, argón, helio y mezclas de los mismos. Se utiliza una bomba de vacío para proporcionar una presión negativa a través del sistema capilar utilizado para realizar el proceso. La presión negativa provoca que el gas inerte esté contenido dentro y fluya a través de la plataforma o del sistema en el que se realiza el proceso. La contención del gas inerte y, por lo tanto, de la astatina volatilizada en el sistema reduce al mínimo la pérdida de actividad y aumenta la seguridad de la radiación.

En otra realización, se aplica una presión reducida rápida para confinar el At-211 en el sistema. La presión reducida final se logra en 10-30 segundos para aumentar la velocidad del proceso de destilación en seco del sistema. De esta manera, la destilación en seco se puede terminar tras 10-30 segundos. Este tiempo de destilación mucho más corto en comparación con los procesos anteriores reduce al mínimo la pérdida de actividad provocada por la desintegración radiactiva de At-211.

En una realización, el líquido de transferencia y el At-211 destilado en seco se pasan a través de la misma válvula de tres vías, en diferentes configuraciones, colocada antes de la unidad de refrigeración. Esta característica del sistema es ventajosa, ya que abre la posibilidad de usar cualquier disolvente eluyente para la transferencia de At-211 para un procesamiento químico automático adicional. La introducción de una válvula de tres vías en esta posición también permite altos rendimientos de destilación sin ninguna interferencia manual.

En una realización, la unidad de refrigeración es una criotrampa que enfría indirectamente el capilar de condensación de astatina con un medio de refrigeración, tal como, aunque no de forma limitativa, nitrógeno líquido. De esta manera, el At-211 vaporizado puede aislarse eficazmente del material diana en forma de partículas de bismuto/aluminio, denominado polvo de At-211, y capturarse en forma de un residuo seco.

En otra realización, se introduce una inserción de transferencia de calor, alrededor de la cual se enrolla el capilar de condensación de astatina, hecha de un material conductor del calor, tal como aluminio, en la criotrampa. El enfriamiento eficiente del capilar de condensación de astatina, como ocurre con el uso de una criotrampa con la inserción de transferencia de calor y, especialmente, el uso de un solo capilar sin conexiones desde la válvula de tres vías hasta el vial de reacción reduce en gran medida la pérdida de astatina.

En otra realización, la temperatura de enfriamiento de la unidad de refrigeración está entre -20 y -60 0C. El intervalo de temperatura dado evita la pérdida de astatina volatilizada desde la unidad de refrigeración, aumentando los rendimientos y la seguridad de la radiación mientras mantiene la posibilidad de usar múltiples disolventes para la transferencia de astatina sin provocar la congelación que bloquee el sistema capilar.

En otra realización, el líquido de transferencia es un disolvente orgánico. El líquido de transferencia es preferentemente un líquido en el que se disuelva At-211. El líquido de transferencia es preferentemente compatible con la molécula precursora y el disolvente.

En una realización, el líquido de transferencia se selecciona del grupo que comprende cloroformo, ácido acético, hidróxido de sodio, metanol, etanol, N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y mezclas de los mismos.

La versatilidad de los líquidos de transferencia permite la producción de una variedad de radiofármacos marcados con astatina con la misma plataforma de proceso.

En una realización, At-211 está en una o más formas redox seleccionadas del grupo que comprende At-211° (estado fundamental), At-211n-(forma reducida) y At-211 m+ (forma oxidada). Este puede estar o no en forma de un compuesto interhalogénico, p. ej. [211At]AtX o [211At]AtX²-, X = CI o I.

En otra realización, el proceso se puede utilizar para la producción de biomoléculas marcadas con astatina mediante la activación de At-211 para el procesamiento químico adicional de acuerdo con,

F) la purificación de moléculas marcadas con astatina de especies sin reaccionar en la mezcla de reacción

y, opcionalmente, G) la filtración en condiciones estériles del producto purificado

En una realización, la molécula precursora se selecciona del grupo que comprende moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas tales como moléculas no proteicas, proteínas, péptidos, anticuerpos o fragmentos de los mismos, y modificaciones y mezclas de los mismos.

En una realización, la reacción de una molécula precursora se completa en 0,5-5 minutos. Los cortos tiempos de reacción para el marcaje de At-211 en este sistema dan lugar a una baja dosis absorbida en la mezcla de reacción. Esto significa que las moléculas precursoras no estarán expuestas a dosis radioactivas perjudiciales o perniciosas.

En otra realización, el sistema está validado clínicamente, estando aprobado el sistema para producir radiofármacos listos para su uso en seres humanos. Por lo tanto, el nuevo proceso puede utilizarse para proporcionar productos que puedan utilizarse para tratamientos de diagnóstico o terapéuticos en seres humanos. En una realización, el proceso se emplea para producir radiofármacos marcados con At-211 de grado clínico, p. ej., anticuerpos marcados con At-211 o péptidos marcados con At-211 con alta pureza química y radioquímica (>98 %).

En una realización, los pasos A a G se realizan a temperatura ambiente. En otra realización, se realizan uno o más pasos a temperatura ambiente. Aunque las temperaturas a las que se realizan los diferentes pasos se pueden variar fácilmente, es económicamente ventajoso realizar la mayoría de los pasos del proceso a temperatura ambiente. Esto también hace que el aumento a escala del proceso sea más factible.

En otra realización, el paso de purificación se realiza usando cromatografía líquida o cromatografía líquida de alta presión. Esto permite la retirada del At-211 libre y/o de los reactivos sin reaccionar de la mezcla del producto.

En otra realización, una columna de cromatografía líquida en el paso de purificación que comprende a) una columna de exclusión por tamaño (SEC, Size Exclusión Column), o b) una columna de cromatografía de adsorción, o c) una columna de cromatografía de partición, o d) una columna de cromatografía de intercambio de iones o e) una columna de cromatografía de afinidad. Esto permite la producción de un producto final puro independientemente de la molécula precursora que se introduzca en el sistema.

En una realización, el proceso es controlado por una unidad de control (140), que incluye un ordenador con software (130).

En una realización, la ruta de síntesis completa, desde la destilación del material diana de Bi-209 irradiado hasta un producto marcado con At-211 purificado, se realiza en un sistema de producción completamente automatizado. Este sistema completamente automático proporciona una mejor reproductibilidad, ya que reduce el riesgo de error humano, reduce la necesidad de competencia especializada en el funcionamiento y aumenta la seguridad radiológica en comparación con un sistema con manipulación manual. Al menos el 85 % (sin corrección por desintegración) de la entrada de radioactividad inicial de At-211 en la unidad de destilación se recupera de forma rutinaria en el proceso de destilación y un rendimiento radioquímico total del 50 % (sin corrección por desintegración) de la entrada de radioactividad inicial de At-211 en la unidad de destilación se recupera de forma rutinaria en el proceso de síntesis completo.

En una realización, el producto producido por el sistema completamente automatizado es At-211, o una molécula inorgánica marcada con astatina o una molécula orgánica tal como moléculas no proteicas, proteínas, péptidos, anticuerpos o fragmentos de los mismos, a) molécula orgánica, b) péptido, c) proteína, d) radiofármaco de a) a c). La versatilidad del producto del sistema automático permite su uso tanto en investigación preclínica como en la producción de diferentes radiofármacos marcados con astatina para uso clínico, lo que requeriría varios sistemas manuales y competencias diferentes.

En una realización, el proceso se controla mediante detectores de radiación junto con la unidad de control. El control de la radioactividad permite seguir el At-211 a través del sistema, así como la molécula marcada con At-211, desde la destilación hasta el marcaje y, finalmente, la purificación. Esto da un mayor control del proceso.

En otra realización, la radioactividad se cuantifica utilizando detectores de radioactividad calibrados. Esto permite la estimación y evaluación directas del rendimiento de destilación, del rendimiento de marcaje y del rendimiento global del proceso.

En otra realización del sistema automático, el proceso se completa tras la destilación, condensación y elución automáticas de At-211, siendo el producto a) At-211 en un disolvente orgánico o b) At-211 de residuo seco tras la evaporación automática del disolvente.

En otra realización del sistema automático, el proceso se completa tras la purificación y, opcionalmente, la filtración en condiciones estériles de una molécula marcada con At-211.

En una realización, la plataforma de proceso, excepto lo que hay a partir de la unidad de control del sistema, incluido el ordenador con software, está montada en una caja de manipulación con guantes. Al aislar el sistema automático, la radioactividad de At-211 está confinada durante todo el proceso, desde la destilación hasta la obtención del compuesto o el radiofármaco marcado con At-211 purificado. De esta forma, el proceso automático aumentará la seguridad reduciendo la exposición del personal a la radioactividad de At-211.

El objetivo también se consigue mediante un sistema según la reivindicación 13 para controlar automáticamente un proceso para la producción de moléculas marcadas con At-211.

El sistema comprende:

- un receptáculo de vidrio de cuarzo (100) para recibir un polvo de At-211,

- un horno (101) para la vaporización del polvo de At-211 mediante el calentamiento del receptáculo,

- una unidad de refrigeración (106) para condensar el At-211 vaporizado, obteniéndose At-211 en forma de residuo seco, - un recipiente (107) de líquido de transferencia que contiene un líquido de transferencia para eluir el At-211, - un vial de reacción (109) para el procesamiento químico adicional del At-211,

- un sistema capilar que incluye una pluralidad de capilares (104, 108) para el transporte del At-211 vaporizado a la unidad de refrigeración (106) y más allá del vial de reacción (109), y para el transporte del líquido de transferencia desde el recipiente (107) de líquido a la unidad de refrigeración,

- una bomba de vacío (201) dispuesta para reducir la presión en el sistema capilar (104) a fin de lograr una presión negativa en el sistema capilar para el transporte del At-211 y el líquido de transferencia,

- un dispositivo (208) de flujo de gas dispuesto para introducir un flujo de gas en el sistema capilar a fin de ayudar en el transporte del At-211 y del líquido de transferencia,

- uno o más detectores de radioactividad (400, 401, 402) para medir la radioactividad en una o más ubicaciones del sistema, y

- una unidad de control (140) configurada para controlar el transporte del At-211 y del líquido de transferencia en el sistema capilar mediante la generación de comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad correspondientes a la radioactividad medida en dichas una o más ubicaciones del sistema.

El sistema permite controlar automáticamente un proceso para la producción de moléculas marcadas con At-211.

Mediante la medición de la radioactividad en una o más ubicaciones del sistema, es posible estimar la cantidad actual de At-211 en una determinada parte del sistema. La unidad de control puede decidir a continuación si la cantidad de At-211 en cierta parte del sistema es aceptable o no. Si la cantidad de At-211 en cierta parte del sistema no es aceptable, la unidad de control puede aumentar o disminuir el transporte del At-211 y el líquido de transferencia al sistema capilar ajustando el flujo de gas y la presión del sistema capilar. Si la cantidad de At-211 en cierta parte del sistema es aceptable, se mantienen el flujo de gas y la presión en el sistema capilar. Por lo tanto, el flujo de gas y la presión en el sistema capilar se ajustan basándose en los datos de entrada de los detectores de radioactividad de modo que se mantenga el proceso de producción de moléculas marcadas con AtEl sistema es adecuado para controlar el proceso según la reivindicación 1.

La unidad de control comprende hardware y software para controlar el proceso. La unidad de control comprende medios de entrada y de salida, medios de procesamiento, por ejemplo, un procesador central (CPU, Central Processing Unit), un FPGA (Field-Programmable Gate Array o hardware smilar, y medios de memoria, tales como ROM y RAM, y módulos de software para generar comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas. La unidad de control se configura para recibir datos, tales como valores de medición, procedentes de los detectores de radioactividad. La unidad de control puede incluir un ordenador.

En una realización, la unidad de control está configurada para generar los comandos de control de la bomba de vacío (201) y del dispositivo (208) de flujo de gas basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad (400, 401, 402) y valores límite predefinidos para la radioactividad en dichas ubicaciones del sistema. Los valores límite se pueden determinar, por ejemplo, basándose en experimentos y/o en datos empíricos. Los valores límite pueden variar a lo largo del tiempo durante el proceso. Por lo tanto, el valor límite puede representar una cantidad deseada de At-211 en una determinada ubicación en un momento determinado.

En una realización, un primer detector de radioactividad (401) está dispuesto en las proximidades de la unidad de refrigeración (106) y un segundo detector de radioactividad (400) está dispuesto en las proximidades del vial de reacción (109). Por lo tanto, los datos de entrada del primer detector de radioactividad corresponden a la radioactividad medida en las proximidades de la unidad de refrigeración y, en consecuencia, a la cantidad de At-211 presente en las proximidades de la unidad de refrigeración, y los datos de entrada del segundo detector de radioactividad corresponden a la radioactividad medida en las proximidades del vial de reacción y, en consecuencia, a la cantidad del At-211 presente en las proximidades del vial de reacción.

En otra realización, un tercer detector de radioactividad (402) está dispuesto en las proximidades del vial (118) de producto. Por lo tanto, los datos de entrada del tercer detector de radioactividad corresponden a la radioactividad medida en las proximidades del vial de producto y, en consecuencia, a la cantidad de At-211 presente en las proximidades del vial de producto.

En otra realización, uno de los detectores de radioactividad (404) está dispuesto en las proximidades del receptáculo de vidrio de cuarzo (100) o, más particularmente, en las proximidades de la entrada (102) del receptáculo. Por lo tanto, es posible estimar la cantidad de At-211 presente en la entrada del sistema. Este detector de actividad también permitiría un inicio automático del proceso sin entrada manual, tras la inserción del material diana que contiene At-211 en el sistema de horno (100, 101).

En otra realización, se dispone otro detector de radioactividad (403) en las proximidades de la columna de purificación (113). Por lo tanto, los datos de entrada de este detector de radioactividad corresponden a la radioactividad medida en las proximidades de la columna de purificación y, en consecuencia, a la cantidad de At-211 presente en las proximidades de la columna de purificación. Esto hace posible estimar el rendimiento de marcaje con At-211 de la molécula precursora.

En una realización, el sistema comprende además al menos un sensor de presión para detectar la presión en el sistema capilar, y la unidad de control (130, 140) está configurada para generar los comandos de control para la bomba de vacío (201) basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad y en los datos de entrada de el al menos un sensor de presión. La unidad de control puede decidir una presión deseada para controlar el proceso basándose en los datos de entrada de los detectores de radioactividad, y para determinar cómo controlar la bomba de vacío a fin de lograr la presión deseada basada en la presión medida, es decir, si la presión en el sistema capilar se va a aumentar, disminuir o mantener.

En una realización, donde en el sistema comprende además al menos un sensor de flujo (302) para detectar el flujo en el sistema capilar y la unidad de control (140) está configurada para generar los comandos de control para el dispositivo de flujo de gas basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad y los datos de entrada de al menos un sensor de flujo.

En otra realización, el sistema comprende además un recipiente (111) de reactivo que contiene un reactivo, y el sistema capilar comprende además un capilar (112) para el transporte de reactivo desde el recipiente (111) de reactivo hasta el vial de reacción (109), y la unidad de control (140) está configurada para controlar el reactivo de transporte en el sistema capilar generando comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad.

Breve descripción de los dibujos

Los aspectos anteriores y otros aspectos de la presente invención se describirán ahora en mayor detalle con referencia a las siguientes figuras.

La Fig. 1 ilustra esquemáticamente el conjunto de plataforma de proceso automático controlado por software.

La Figura 1A es una descripción esquemática de la unidad de raspado.

La Fig. 2 ilustra esquemáticamente una realización de la destilación automática de astatina como parte del conjunto de plataforma ilustrado en la Figura 1.

La Fig. 2A ilustra esquemáticamente una parte del sistema de destilación ilustrado en la Fig. 2, que incluye un material de vidrio de cuarzo y juntas para la destilación de la astatina.

La Fig. 2A:1 ilustra esquemáticamente una realización de un detalle de la Fig. 2.

La Fig. 2B ilustra esquemáticamente una parte del sistema de destilación ilustrado en la Fig. 2. Inserción de transferencia de calor para la criotrampa.

La Fig. 3 ilustra esquemáticamente una realización de la parte de marcaje automático con astatina del conjunto de plataforma ilustrada en la Fig. 1.

La Fig. 4 ilustra esquemáticamente una realización de los detectores de actividad utilizados durante la destilación con la plataforma de proceso automático.

La Fig. 5 muestra un diagrama de flujo para el proceso.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Debe apreciarse que la invención puede realizarse de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en la presente descripción.

La terminología utilizada para describir la invención en la presente descripción únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa de la invención. Como se usa en la descripción de las realizaciones de la invención, las formas en singular “un” , “una” y “el/la” también pretenden incluir las formas en plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. También, como se usa en la presente descripción, “y/o” se refiere y abarca todas y cada una de las posibles combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados. Además, el término “aproximadamente” , como se usa en la presente descripción cuando se refiere a un valor medible, tal como una cantidad de un compuesto, dosis, tiempo, temperatura y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % o incluso 0,1 % de la cantidad especificada. Cuando se emplea un intervalo (p. ej., un intervalo de x a y) significa que el valor medible es un intervalo de aproximadamente x a aproximadamente y, o cualquier intervalo del mismo, tal como de aproximadamente x¹ a aproximadamente y¹, etc. Debe entenderse además que el término “comprende” y/o la expresión “que comprende” , cuando se usan en la presente memoria descriptiva, especifican la presencia de características, elementos integrantes, pasos, operaciones, elementos y/o componentes establecidos, pero no excluyen la presencia ni la adición de una o más de otras características, elementos integrantes, pasos, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos. Salvo que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones, incluidos los términos y expresiones técnicas y científicas, usados en la descripción tienen el mismo significado que entendería comúnmente el experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones a las que se hace referencia en la presente descripción se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de que la terminología sea contradictoria, prevalece la presente memoria descriptiva. Además, las realizaciones descritas en un aspecto de la presente invención no se limitan al aspecto descrito. Las realizaciones también pueden aplicarse a un aspecto diferente de la invención siempre que las realizaciones no impidan que estos aspectos de la invención funcionen para el fin previsto.

Como se muestra en el diagrama de flujo de la Fig. 5 , el proceso comprende los siguientes pasos;

• irradiar metal de bismuto para obtener At-211,

• raspar el At-211 obtenido de la diana de Bi-209 irradiada,

• introducir el material en forma de polvo de At-211 en un receptáculo de vidrio de cuarzo

• calentar el At-211 con un horno para vaporizar el At-211,

• transferir el At-211 vaporizado a una unidad de refrigeración,

• condensar el At-211 enfriando para obtener un residuo seco de At-211

• añadir una solución, disolvente orgánico (5B) o disolvente con agente oxidante o reductor (5A) y eluir el At-211 en un vial de reacción

• 5B solamente, evaporar el disolvente orgánico

• 5B solamente, activar/oxidar la astatina aislada,

• hacer reaccionar la astatina activada con la molécula precursora y

• transportar el producto obtenido a una unidad de purificación,

• purificar el producto en la unidad de purificación,

• transportar el producto purificado a una unidad de filtración,

• filtrar en condiciones estériles el producto purificado y

• transportar el producto puro y estéril a un vial de producto.

La Fig. 1 muestra una plataforma para realizar el proceso de la invención. Desde una unidad de raspado (120, Fig.

1A), se introduce el At-211 irradiado en el receptáculo de vidrio de cuarzo 100, calentado por el horno de tubo 101, a través de la entrada 102. Tras calentar, el At-211 vaporizado sale del horno a través de la salida 103 hacia el capilar de condensación 104 a través de la válvula de tres vías 105 (en la posición 121 de la válvula, Fig. 2A). La astatina es condensada en el capilar de condensación 104 por la unidad de refrigeración 106. Tras la condensación, se introduce un líquido de transferencia 107 en el capilar 104, a través de un capilar 108 de líquido de transferencia, por medio de una válvula de tres vías 105 (posición 122 de la válvula, Fig. 2A). El At-211 eluido se transporta a un vial de reacción 109 a través del capilar de condensación 104 mediante presión reducida (desde la bomba de vacío 201, Fig. 2) y flujo de gas inerte (desde el dispositivo 208 de flujo de gas, Fig. 2). La molécula precursora se añade al vial de reacción, preferentemente antes de la adición de At-211, dependiendo de la naturaleza del líquido de transferencia, desde un recipiente 111 de reactivo a través del capilar 112 de reactivo. Tras reaccionar, el producto obtenido se transporta a una unidad de purificación 113 a través de un capilar de purificación 114. Tras la purificación, el producto purificado se transporta opcionalmente a una unidad de filtración 115 y al capilar de filtración 116 antes de llegar al vial 118 de producto final. Todo el proceso se puede automatizar utilizando la unidad de control 140 que incluye un ordenador (130) con software. Los pasos del proceso pueden realizarse a una o más temperaturas. Los pasos del proceso (fuera del horno y después de la unidad de refrigeración) pueden realizarse a temperatura ambiente.

La elución del capilar de condensación 104 se realiza usando un líquido de transferencia, preferentemente un disolvente orgánico, que permite la captura de astatina en un vial de reacción 109 en una forma químicamente útil. Una forma químicamente útil se puede definir como un compuesto interhalogénico con astatina, p.ej., [211At]AtX o [211At]AtX²-, X=CI o I o At-211n- (forma reducida) y At-211 m+ (forma oxidada). El líquido de transferencia se transporta desde un recipiente 107 de líquido de transferencia a través del capilar 108 por medio de una válvula de tres vías 105 hasta el capilar de condensación 104, en la unidad de refrigeración.

Los ejemplos de líquidos de transferencia, con o sin oxidante añadido, pueden ser cloroformo, ácido acético, hidróxido de sodio, metanol, etanol, o metanol o etanol con N-bromo-, N-cloro- o N-yodo-succinimida, o mezclas de los mismos. En una realización, el líquido de transferencia es cloroformo o metanol con N-yodo-succinimida.

Los reactivos para marcar, almacenados en el/los recipiente/s 111 de reactivo, que incluyen las moléculas precursoras conjugadas o no conjugadas, como se describe a continuación, se añaden secuencialmente al vial de reacción.

Las moléculas conjugadas (incluidos péptidos o proteínas, anticuerpos o similares como ejemplos no limitativos) son moléculas precursoras para el marcaje automático con At-211. La molécula precursora conjugada se sintetiza antes de procesarse en la plataforma automática. El conjugado se sintetiza preferentemente a partir de una reacción con una molécula de localización específica y un reactivo bifuncional intermedio. El reactivo bifuncional tiene preferentemente un buen grupo saliente para la sustitución con At-211, tal como, aunque no de forma limitativa, derivados orgánicos de estaño, silano o boro y un grupo funcional, p. ej., succinimida o maleimida para unirse a entidades de moléculas de localización específica (por ejemplo, proteína, péptido, anticuerpo o similares) tales como grupos amino o sulfhidrilo.

Aunque la reacción de marcaje de At-211 es eficaz, el producto debe separarse del At-211 sin reaccionar. Esta característica de la plataforma está integrada en el proceso radiofarmacéutico, donde la mezcla de reactivos se puede purificar, preferentemente en una columna de cromatografía adecuada utilizando una solución tamponadora 117 adecuada para la purificación. Para la purificación se pueden utilizar diferentes métodos de cromatografía, tales como la cromatografía de exclusión por tamaño, la cromatografía de afinidad, la cromatografía de intercambio de iones o la cromatografía líquida de alta presión (HPLC). En este paso, el producto también se purifica de posibles reactivos sin reaccionar. El producto purificado del proceso automático puede filtrarse en condiciones estériles 115 cuyo paso de filtración se integra como paso final.

El At-211 radiactivo se produce en un ciclotrón mediante la reacción nuclear Bi-209(alfa,2n)At-211. La diana de Bi-209 para la producción en ciclotrón de At-211 está soportada por un soporte de p. ej., aluminio o cobre. El material diana irradiado puede ser un sándwich en donde se intercala una capa de bismuto entre dos capas de aluminio. El material diana que se utilizará puede colocarse en el receptáculo de vidrio de cuarzo, calentado por un horno para vaporizar el At-211. Preferentemente, el material diana se raspa de un soporte, es decir, la capa superior de la diana intercalada antes de introducir el material diana en el receptáculo de vidrio de cuarzo.

El raspado de la diana se describe en la Fig. 1A, y se realiza en una unidad de raspado automático 120. La diana 121 está montada y fijada en un soporte 122 de diana de la unidad de raspado. La diana se dirige para rasparla hacia el área irradiada. Cuando se fija la diana, se coloca un cincel 123 para raspar la capa superior de la diana, el sándwich de la capa de Bi-209 irradiada y la capa superior fina de aluminio. El cincel está accionado por un motor eléctrico 124. El raspado, un material diana en forma de polvo, polvo de At-211 125, se dirige, en una realización, a un receptáculo de vidrio de cuarzo (220, Fig. 2A) y, en otra realización, a un receptáculo de vidrio de cuarzo que está unido a la junta de entrada del vidrio de destilación (220 A , Fig. 2A:1). El cincel se pone en marcha con un botón de inicio, y a continuación el cincel raspa lentamente el material en forma de polvo en el receptáculo de vidrio de cuarzo. El raspado se realiza preferentemente en combinación directa con el sistema de destilación.

De la Fig. 2 a la Fig. 4 se muestran aspectos detallados de la plataforma descrita anteriormente.

El proceso de destilación global se describe en la Fig. 2. Tras raspar, el material en forma de polvo en la inserción del recipiente de material diana se ensambla con el receptáculo de vidrio de cuarzo 100, a través de la entrada 102 del horno. Se proporciona un capilar 200 de flujo de gas en el horno para la entrada de gas portador. La salida 103 del horno está conectada a una válvula de tres vías 105 en la posición 221 de circulación continua, que está conectada a un capilar de condensación 104 para el transporte y la condensación de At-211. La condensación es habilitada por la unidad de refrigeración 106. El receptáculo de vidrio de cuarzo puede ser calentado por el horno 101 a una temperatura entre 400 y 900 °C, o entre 600 y 800 °C. La astatina vaporizada se transfiere a través del sistema de destilación desde el receptáculo de vidrio de cuarzo 100 calentado hasta el capilar de condensación 104, enfriado por la unidad de refrigeración 106, usando presión reducida, medida por el sensor de presión 207, creado por una bomba de vacío 201 controlada por software y un gas portador inerte, tal como, aunque no de forma limitativa, nitrógeno, argón o helio. Un caudal controlado, desde la unidad de flujo de gas 208, puede ser de entre 0,5 y 400 ml/min, preferentemente de entre 1 y 200 ml/min. El gas portador se seca preferentemente antes de entrar en el sistema utilizando p. ej., el lavado a través de un medio de absorción de humedad 202. El capilar de condensación 104 está conectado a un vial de reacción 109 para la recogida de la astatina eluida y la síntesis. Se pueden emplear varias trampas 203 de astatina, tales como la expansión de volumen y/o el lavado de gas sulfito, para capturar astatina gaseosa potencialmente sobredestilada antes de alcanzar la bomba de vacío 201, conectada a través del capilar de presión negativa 204. El sistema también abarca un número n de válvulas de tres vías 205 controladas por software para el transporte de líquidos y gases.

La Fig. 2A y la Fig. 2A:1 ilustran en detalle el material de vidrio de destilación de la plataforma del proceso.

Se introduce la astatina-211 por la entrada 102 del receptáculo de vidrio de cuarzo en el recipiente 220 de material diana que puede ser un tubo de vidrio de cuarzo de extremo abierto, a través de la junta 223 del extremo posterior. En otra realización, la junta de entrada 223 está fusionada al recipiente 220 de material diana, haciendo que el recipiente 220 A de material diana con un extremo abierto recortado se una a una junta cónica de vidrio de cuarzo de circulación continua, como se muestra en la Fig. 2A:1. Esta junta funcional bidireccional reduce la manipulación del material diana y reduce el tiempo necesario entre la inserción del material diana en el horno de vidrio de cuarzo precalentado y el inicio de la destilación. En la Fig. 2A:1 también se muestra, en 220 B (exterior) y 220 C (sección transversal), un conjunto de recipiente 220 A de material diana y receptáculo de vidrio de cuarzo 100. Una relación entre un diámetro exterior (DE) del recipiente 220 o 220 A de material diana y un diámetro interior (DI) es preferentemente mayor de 1,8 a 1.

Las diferentes posiciones de la válvula de tres vías 105 (Fig. 2A) son 221, que permite la destilación de la astatina, es decir, el paso de la astatina evaporada a través de la válvula al capilar de condensación por medio de presión reducida y flujo de gas portador, y 222, que permite la introducción segura de líquido de transferencia de astatina para aclarar la válvula y el capilar de condensación muy cerca del receptáculo de vidrio de cuarzo calentado. La válvula evita que el líquido de transferencia entre en el receptáculo calentado, aumentando así la seguridad y reduciendo al mínimo la pérdida de actividad. En una realización preferida, la válvula es accionada por un motor y controlada por un software.

Los detalles en la Fig. 2A también ilustran la conexión 224 del material de vidrio y del capilar hermética al gas entre el extremo posterior de la junta cónica 223 o, de manera similar, el extremo posterior del recipiente 220 A del material diana con un capilar para el flujo de gas portador. Los dos extremos posteriores de 223 y 220 A están dotados de un tubo de vidrio, que tiene un DE (diámetro exterior) que es igual a un DI (diámetro interior) de la conexión 224 del material de vidrio y del capilar. Dicha conexión se sella con un relleno químicamente inerte, tal como teflón, como ejemplo no limitativo 225. En una realización preferida, el DE y el DI son iguales y están entre 6 y 10 mm, o entre 7 y 9 mm, o aproximadamente 8 mm. El capilar se introduce usando una junta roscada 226 apretada con los dedos. La conexión se puede adaptar para capilares que tengan un DE de entre 1,5-3,2 mm o 1/16"-1/8". En una realización preferida, el De es de 3,18 mm. La conexión está hecha de un material mecánicamente estable. El material utilizado para el calentamiento en el horno es preferentemente vidrio de cuarzo. El material utilizado para las juntas capilares es preferentemente material resistente al calor y no conductor, tal como PEEK (poliéter-éter-cetona), como ejemplo no limitativo.

La astatina evaporada se condensa usando una unidad de refrigeración 106 controlada por software. Una criotrampa es un ejemplo de una unidad de refrigeración. El At-211 se condensa como un residuo seco en un capilar 104 químicamente inerte y flexible. Los ejemplos de material que se puede utilizar para tales capilares pueden ser FEP (etilen-propileno fluorado) y PFA (per-fluoroalcoxi). El capilar 108 puede tener un DE de entre 1,5 y 1,7 mm, o aproximadamente 1/16", y un DI de entre 0,5 y 1 mm. La unidad de refrigeración 106 tiene la capacidad de enfriar y calentar a temperaturas de entre -60 °C y calor 80 °C, o entre -40 °C y calor 60 °C. Se puede utilizar electricidad para el calentamiento. Se puede utilizar un líquido refrigerante natural 206, tal como nitrógeno líquido (transportado usando presión de vapor) para el enfriamiento.

El enfriamiento también puede realizarse utilizando refrigeración eléctrica de un refrigerante de recirculación. La Fig. 2B muestra una realización de una inserción de transferencia de calor sólida 230 para la criotrampa hecha de un material conductor del calor, preferentemente, con conductividad térmica > 200 W-m ^{' 1}-K^{' 1}, tal como aluminio o cobre como ejemplos no limitativos, para enfriar/calentar un capilar de 1,5 a 1,7 mm o de aproximadamente 1/16" de DE. El capilar de condensación 104 se enrosca a través de la inserción desde la parte superior 231 hasta la parte inferior 232 y a continuación se enrolla alrededor de la superficie externa 233 antes de pasar nuevamente a través de la parte superior 231. Para un calentamiento/enfriamiento indirecto eficiente, una relación de un DE 234 de la inserción de transferencia de calor, incluyendo el capilar de condensación 104 con respecto a un DI de la unidad de refrigeración es preferentemente superior a 1,9:1.

El proceso y la plataforma para realizar el proceso permiten una destilación de la astatina controlada, remota, repetible y rápida con tiempos cortos de calentamiento del material diana, preferentemente inferiores a 1 min, seguida de la ecualización de la presión, preferentemente en menos de 5 minutos, lo que permite un suministro rápido de la astatina en una forma químicamente útil (lista para la síntesis con marcaje), preferentemente en 8 minutos, desde la inserción del material diana en el horno.

La Fig. 3 muestra un detalle de la Fig. 1 que describe una realización de la parte de la química de marcaje de la astatina del proceso automático. En el vial de reacción 109, se recoge astatina condensada mediante elución a través del capilar de condensación 104. La elución se realiza con un líquido de transferencia de astatina orgánico apropiado almacenado en un recipiente 107. El medio de transferencia se introduce en la válvula de destilación de tres vías 105 (posición 222 en la Fig. 2A) y el capilar de condensación 104 a través de un capilar químicamente inerte 108 utilizando un flujo de gas portador inerte controlado por software, tal como nitrógeno, argón o helio con posibles caudales de 3­ 50 ml/min. Al vial de reacción, también está conectado un capilar de presión negativa 204 para permitir la creación de presión negativa en el sistema utilizando una bomba de vacío 201 (Fig. 2), así como un capilar 112 de reactivo para la introducción de los reactivos de marcaje almacenados en n recipientes sellados 111 V^tot = 0,1-5 ml). En la realización preferida, los recipientes 111 que permiten la introducción de volúmenes de líquido de hasta 0,1 ml con alta tensión superficial (>70 mN m^-1) deberían preferentemente hacer que las pérdidas de líquido por debajo del 15 % en volumen se realizaran con capilar de FEP < 4 cm de 0,6 cm (1/4"), como ejemplo no limitativo. Los reactivos de marcaje se pueden introducir en el vial de reacción utilizando un flujo de gas portador controlado por software desde el dispositivo 208 de flujo de gas (mostrado en la figura), presión negativa a través del capilar de presión negativa 204 o un dispensador de jeringas 300. El flujo del reactivo de marcaje puede medirse mediante el sensor de flujo 302. El dispensador de jeringas controlado por software debería, en la realización preferida, tener 2-10 puertas de entrada/salida. Al vial de reacción, está conectado otro capilar 114 que permite el transporte del producto a la columna de purificación 113 utilizando bien un dispensador de jeringas 300 (mostrado en la figura), flujo de gas portador o presión negativa. La columna de purificación se seleccionaría para adaptarse al producto producido, tal como, p. ej., filtración de gel para proteínas y péptidos de mayor tamaño, y que pudiera funcionar de forma continua con caudales preferibles de entre 0,5-10 ml/min. Junto con la columna, existen n recipientes para los tampones de purificación 117 y reactivos introducidos en la columna utilizando el dispensador 300 (mostrado en la figura), flujo de gas portador o presión negativa. Para los líquidos de desecho de la columna también hay un recipiente de residuos 301. Entre la columna 113 y el vial 118 de producto final hay una opción para la filtración en condiciones estériles 115 del producto, que puede introducirse en el vial de producto usando un dispensador de jeringas 300 (mostrado en la figura), flujo de gas portador controlado por software o presión negativa. Todos los líquidos y gases del sistema se transportan a través de un número n de válvulas de tres vías 205 controladas por software.

Los niveles de actividad de At-211 durante el funcionamiento de la plataforma de proceso automático se pueden controlar opcionalmente en línea durante el proceso de destilación, así como durante el proceso de marcaje y purificación. La medición puede realizarse mediante detectores de radioactividad conectados a la unidad de control 140. Los detectores de actividad pueden ser diodos PIN de silicio y se pueden utilizar para regular tanto la parte de destilación como de síntesis de la plataforma de proceso automático mediante el establecimiento de condiciones límite, tales como, aunque no de forma limitativa, la actividad máxima o mínima, en el software. En la Fig. 4 , se muestra una realización donde se utilizan cuatro detectores de radioactividad 400, 401, 402 y 403 para controlar el proceso de destilación descrito en la Fig. 2 , así como el proceso de síntesis y purificación descrito en la Fig. 3. Los detectores de radioactividad se colocan a) 400 cerca del vial de reacción 109, b) 401 en el capilar de condensación 104 cerca de la unidad de refrigeración 106, c) 402 cerca del vial de producto y d) 403 cerca de la columna de purificación 113. La Fig. 4 también muestra la ubicación de un detector de radioactividad 404 en la entrada del sistema de horno 102, que se puede utilizar para iniciar todo el proceso de destilación cuando el polvo de At-211 se introduce en el receptáculo de vidrio de cuarzo 100 y, por lo tanto, el detector mide la radioactividad del polvo de At-211.

Varias características utilizadas en el proceso de la invención son artículos disponibles en el mercado. A continuación, se enumeran algunos ejemplos.

Horno de tubo: Carbolite® modelo MTF 10/25/130

Módulo de síntesis: Hot Box III, Scintomics. Que incluye (controlado por software):

20 válvulas de tres vías

enfriamiento con nitrógeno líquido

control del flujo de gas

Bomba de vacío: N810FT Laboport, KNF (controlado por el software del módulo de síntesis)

Método de automatización

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones de la invención, y no deben considerarse limitativos del alcance de la invención descrita en la presente descripción.

Ejemplo 1:

Un ejemplo de una realización de la invención es la destilación automática en seco de astatina controlada por software a partir del material diana retirado del soporte y el suministro de astatina en una forma químicamente útil para el procesamiento adicional en una síntesis de marcaje automática o manipulación manual.

Se retiró del soporte diana el material diana que típicamente contenía alrededor de 550 MBq de At-211 producido a partir de la irradiación de partículas alfa (28 MeV) de Bi-209. Se calentó el horno de vidrio de cuarzo en el horno de tubo 101 hasta 700 0C con la válvula de tres vías 105 en la salida en posición de circulación continua (detalle 221, Fig. 2A), sellando la entrada del capilar 108 del medio de transferencia de astatina y el tapón de vidrio de la entrada en su sitio, permitiendo un flujo suave de nitrógeno (20 ml/min) para calentar las partes externas del receptáculo de vidrio de cuarzo 100. Simultáneamente, se enfrió la criotrampa hasta -50 °C usando nitrógeno líquido. Los flujos de nitrógeno líquido y gaseoso se controlaron mediante software. Tras retirar y volver a colocar el tapón de la entrada del horno de vidrio de cuarzo e introducir el recipiente de vidrio de cuarzo de extremo abierto con material diana entre medias, se inició la condensación y destilación en seco automática de astatina. El software pone en marcha la bomba de vacío reduciendo la presión del sistema, mientras que el flujo de nitrógeno se aumenta hasta 50 ml/min. También se inicia el control de la actividad usando detectores de actividad controlados por software (véase la Fig. 4 -diagrama de ejemplo). Los tiempos de destilación se mantuvieron cortos <60 s (típicamente de 25-35 s) y la bomba de vacío se apagó, dando lugar a una presión reducida final de entre -30 y -40 kPa (-0,3 y -0,4 bar). El flujo de nitrógeno se mantuvo a 20-50 ml/min durante 4-5 minutos para igualar la presión en el sistema antes de eluir el capilar de condensación de la criotrampa. Tras igualar la presión negativa, se colocó la válvula de tres vías en la posición de elución (detalle 222, Fig. 2A) y se introdujo el líquido de transferencia de astatina (V^tot = 120 pl, almacenado en el recipiente cerrado 107), a través de una válvula modular 205, en el capilar de condensación, usando un flujo suave de nitrógeno (5-10 ml/min) y se recogió en el vial de reacción 109. Los líquidos de transferencia utilizados fueron cloroformo (CHC^) y una solución de metanol con ácido acético al 0,4 % y 8 pg/ml de N-yodo-succinimida (MeOH/NIS). Véase la Tabla 1.

Tabla 1. Destilación en seco automática de At-211 y suministro de astatina en una forma químicamente útil utilizando la plataforma de proceso automático descrita en la presente descripción

Ejemplo 2:

Un ejemplo de una realización de la invención es el marcaje automático con astatina controlado por software de anticuerpos modificados con ATE (anticuerpos con moléculas de A/-succinimidil-3-(trimetilestanil)benzoato unidas sobre residuos de lisina del anticuerpo para permitir reacciones de astatodestanilación) de acuerdo con la Fig. 3 utilizando astatina en una forma químicamente útil producida en la parte de destilación automática de la plataforma del proceso de acuerdo con la Fig. 2. Dependiendo del medio de transferencia de astatina utilizado, la síntesis se puede realizar de diferentes formas.

Caso 1: Con un medio de transferencia de astatina (V^tot = 120 pl) que consiste en una solución de metanol con ácido acético al 0,4 % y 8 pg/ml de N-yodo-succinimida (NIS) como oxidante, la astatina puede eluirse directamente en una solución de la molécula precursora conjugada, en este caso, el anticuerpo modificado con ATE Trastuzumab o MX35 (V^tot = 520 pl, 1 mg/ml, previamente introducido automáticamente en el vial de reacción) iniciando inmediatamente la reacción de marcaje. Después de un tiempo de reacción de 1 min, donde se facilitó la agitación burbujeando con gas nitrógeno los reactivos necesarios para retirar los grupos de estaño residuales e inactivando, la reacción se introdujo con un tiempo de reacción de 1 minuto para la retirada del estaño usando NIS en tampón citrato (pH 5,5) con metanol al 3 % (con ácido acético al 1 %) (V^tot = 110 pl) y 30 s para inactivar usando ascorbato de sodio (6 mg/ml) (V^tot = 110 pl).

Caso 2: Si el medio de transferencia de astatina utilizado es cloroformo, el cloroformo debe evaporarse antes de iniciarse la reacción. Esto se puede hacer mediante la plataforma de proceso automático en 10 minutos para un residuo de cloroformo de 300 pl utilizando presión reducida o calor y flujo de gas nitrógeno, produciendo pérdidas de actividad <10 %. En este caso, la solución de metanol oxidante con ácido acético al 0,4 % y 8 pg/ml de NIS (V^tot = 120 ul) debe añadirse al residuo de astatina seco en el vial de reacción (tiempo de reacción de 30 s) antes de la introducción de la molécula precursora conjugada, en este caso, anticuerpo modificado por ATE Trastuzumab (V^tot = 520 ul, 1 mg/ml). Las siguientes reacciones son las mismas que en el Caso 1.

Las introducciones de reactivo se facilitaron en ambos casos utilizando un flujo suave de nitrógeno de 5-15 ml/min desde recipientes de reactivo sellados (107, 111) a través de válvulas de tres vías 205. A continuación, el producto se purificó manualmente usando una columna NAP10 (Sephadex G25, GE Healtcare) o usando la configuración automática con una columna de circulación continua HiTrap Desalting (Sephadex G25, GE Healtcare) o una columna de gravedad PD10.

Tabla 2. Marcaje con astatina utilizando una plataforma de proceso automático de anticuerpo conjugado con ATE Trastuzumab ya preparado

* El CHCl³ se evaporó usando la plataforma de proceso antes del inicio de la síntesis

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una síntesis automática desde el aislamiento del núclido At-211 del material diana de Bi-209 irradiado hasta el producto de síntesis completo de moléculas marcadas con At-211

   caracterizada por que el proceso comprende los pasos de

   A) destilar en seco At-211 en un sistema de horno (100,101) que comprende un receptáculo (100) para recibir un polvo de At-211 y un horno (101) para la vaporización del polvo de At-211 mediante el calentamiento del receptáculo y la condensación del At-211 destilado en seco mediante enfriamiento en una unidad de refrigeración (106) para obtener At-211 en forma de un residuo seco, siendo dicho At-211 vaporizado transportado a la unidad de refrigeración a través de un sistema capilar que incluye una pluralidad de capilares (104,108), dicho sistema capilar y receptáculo conectados a una bomba de vacío (201) dispuesta para reducir la presión en el capilar (104) y el receptáculo (100) a fin de lograr una presión negativa en el sistema de transporte del At-211 y un dispositivo de flujo de gas (208) dispuesto para introducir un flujo de gas en el sistema capilar para ayudar en el transporte del At-211 y del líquido de transferencia

   B) eluir el At-211 con un líquido de transferencia que solvate el residuo seco de At-211, siendo dicho líquido de transferencia transportado desde un recipiente (107) de líquido a la unidad de refrigeración a través de dicho sistema capilar

   C) introducir At-211 para el procesamiento químico adicional en dicho vial de reacción (109) a través de dicho sistema capilar,

   D) activar At-211 para su procesamiento químico adicional,

   E) hacer reaccionar At-211 activado con una molécula precursora, y siendo dicha síntesis controlada por una unidad de control (140) configurada para controlar el transporte del At-211 y el líquido de transferencia en el sistema capilar generando comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas basados en datos de entrada de uno o más detectores de radioactividad (400, 401, 402, 403, 404) para medir la radioactividad en una o más ubicaciones del sistema.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el At-211 se obtiene raspando una diana de bismuto irradiada hasta obtener material diana (125) de polvo de At-211.
3. 3. El proceso según la reivindicación 1, donde, en el paso B), el líquido de transferencia es un disolvente orgánico
4. 4. El proceso según la reivindicación 1, donde, en el paso C), el disolvente orgánico se evapora dejando un residuo seco de At-211
5. 5. El proceso de la reivindicación 1 y donde, en el paso B), el líquido de transferencia es un disolvente adaptativo oxidante o reductor de At-211.
6. 6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde el proceso comprende los pasos adicionales de

   F) purificar el producto de reacción de la mezcla de reacción y

   opcionalmente, G) filtrar en condiciones estériles el producto purificado,
7. 7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde se usa un gas inerte para transportar At-211 destilado en seco desde el receptáculo de vidrio de cuarzo (100) hasta la unidad de refrigeración (106), y transferir líquidos y disolventes dentro del sistema.
8. 8. El proceso según la reivindicación 4, donde el gas inerte se selecciona del grupo que comprende nitrógeno, argón, helio y mezclas de los mismos.
9. 9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde se aplica una presión reducida rápida para confinar el At-211 en el sistema y acelerar la velocidad de destilación.
10. 10. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde la unidad de refrigeración (106) es una criotrampa.
11. 11. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde el paso de purificación F se realiza usando una cromatografía líquida o una cromatografía líquida de alta presión.
12. 12. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de procedimiento, donde el producto final comprende At-211 en una o más formas redox seleccionadas del grupo que comprende At-211 en estado fundamental, At-211 en forma reducida y At-211 en forma oxidada.

    Un sistema para controlar un proceso para la producción de moléculas marcadas con At-211, caracterizado por que el sistema comprende:

    - un receptáculo (100) para recibir un polvo de At-211,

    - un horno (101) para la vaporización del polvo de At-211 mediante el calentamiento del receptáculo,

    - una unidad de refrigeración (106) para condensar el At-211 vaporizado, obteniéndose At-211 en forma de residuo seco,

    - un recipiente (107) de líquido de transferencia que contiene un líquido de transferencia para eluir el At-211,

    - un vial de reacción (109) para el procesamiento químico adicional del At-211,

    - un sistema capilar que incluye una pluralidad de capilares (104,108) para el transporte del At-211 vaporizado a la unidad de refrigeración (106) y más allá del vial de reacción (109), y para el transporte del líquido de transferencia desde el recipiente (107) de líquido a la unidad de refrigeración,

    - una bomba de vacío (201) dispuesta para reducir la presión en el capilar (104) y dicho receptáculo (100) para lograr una presión negativa en el sistema de transporte del At-211, - un dispositivo (208) de flujo de gas dispuesto para introducir un flujo de gas en el sistema capilar a fin de ayudar en el transporte del At-211 y del líquido de transferencia,

    - uno o más detectores de radioactividad (400, 401, 402, 403, 404) para medir la radioactividad en una o más ubicaciones del sistema y

    - una unidad de control (140) configurada para controlar el transporte del At-211 y del líquido de transferencia en el sistema capilar mediante la generación de comandos de control para la bomba de vacío y el dispositivo de flujo de gas basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad correspondientes a la radioactividad medida en dichas una o más ubicaciones del sistema.

    El sistema según la reivindicación 13, en donde la unidad de control está configurada para generar los comandos de control para la bomba de vacío (201) y el dispositivo de flujo de gas (208) basados en los datos de entrada de los detectores de radioactividad (400, 401, 402, 403, 404) y los valores límite predefinidos para la radioactividad en dichas ubicaciones del sistema.

    El sistema según la reivindicación 14, en donde el sistema comprende además al menos un sensor de presión (206) para detectar la presión en el sistema capilar, y la unidad de control (140) está configurada para generar los comandos de control para la bomba de vacío (201) basados en datos de entrada de los detectores de radioactividad y datos de entrada de el al menos un sensor de presión.