JP6830435B2 - アスタチン−211[At−211]放射性医薬品の生産のための自動化プロセスプラットフォーム - Google Patents
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Description
本出願は、2014年6月18日に出願された米国特許出願第62/013,678号に対する優先権を主張し、その開示は、その全体で、参照により組み込まれる。
本発明はまた、At−211標識分子の生産のための方法を制御するためのシステムに関する。
さらに、照射されたビスマスターゲットからAt−211のスクレイピングは行われない。したがって、At−211は、粉末状材料として乾留されない。これは、乾留に必要な時間を延長し、反応バイアルに導入される蒸発したAt−211の不純物を増加させ、加熱された標的のサイズのために大きな蒸留システムを必要とする。その方法はまた、最終At−211標識放射性医薬品を得るために、さらなる手動の合成ステップを経なければならないアスタチン標識前駆体を生成する。これは、次に、生成物の追加の手動精製が行われなければならないことを意味する。
A)乾留されたAt−211を冷却装置(106)で冷却することによって濃縮して乾燥残留物としてAt−211を得るステップ、
B)At−211の乾燥残留物を溶媒和する移送液体、a)有機溶媒、b)酸化剤を含む溶媒、またはc)還元剤を含む溶媒でAt−211を溶出するステップ、
C)前記反応バイアル中にさらなる化学処理のためのAt−211を導入するステップ、
D)さらなる化学処理のためのAt−211を、a)さらなる化学ステップのための空のバイアル中への有機溶媒中のAt−211を、またはb)At−211との反応、およびさらなる化学ステップのために前駆体分子を含むバイアル中の酸化されたAt−211を、またはc)さらなる化学ステップのための空のバイアル中への酸化されたAt−211を、またはd)さらなる化学ステップのための空のバイアル中への還元されたAt−211を活性化するステップ。
本発明の方法において、手動の中断は必要ではない。したがって、安全性および再現性も向上する。
1つの態様において、移送液体は、At−211を酸化する適応溶媒である。
E)活性化されたAt−211を前駆体分子と反応させるステップ
F)反応混合物中の非反応種からアスタチン化された分子を精製するステップ、および
任意に、G)精製された生成物を滅菌ろ過するステップ
に係るさらなる化学処理のためにAt−211を活性化することによってアスタチン標識生体分子の生産のために使用されることができる。
別の態様において、放射能は、較正された放射能検出器を使用して定量化される。これは、蒸留、標識化および全プロセス収率の直接概算および評価を可能にする。
自動化システムの別の態様において、本発明の方法は、At−211標識分子の精製および任意に滅菌ろ過後に完了される。
本発明の目的はまた、At−211標識分子の生産のためのプロセスを自動的に制御するためのシステムによって達成される。
At−211の粉末を受けるための石英ガラス容器(100)、
容器を加熱することによるAt−211粉末の蒸発のための炉(101)、
乾燥残留物としてAt−211を得るために蒸発されたAt−211を濃縮するための冷却装置(106)、
At−211を溶出するための移送液体を含む移送液体容器(107)、
At−211のさらなる化学処理のための反応バイアル(109)、
冷却装置(106)およびさらに反応バイアル(109)に蒸発されたAt−211の輸送のための、および液体容器(107)から冷却装置に移送液体の輸送のための複数のキャピラリー(104、108)を含むキャピラリーシステム、
At−211および輸送液体の輸送のためのキャピラリーシステム内の減圧を達成するためにキャピラリーシステム(104)内の圧力を低下させるように構成された真空ポンプ(201)、
At−211および移送液体の輸送を助けるキャピラリーシステム中にガスフローを導入するために構成されたガスフロー装置(208)、
システム内の1つ以上の位置で、放射能を測定するための1つ以上の放射能検出装置(400、401、402)、および
システム内の前記1つ以上の位置で測定された放射能に対応する放射能検出器からの入力データに基づいて真空ポンプおよびガスフロー装置に制御コマンドを発生することによるキャピラリーシステムでAt−211および移送液体の輸送を制御するために構成された制御装置(140)。
制御装置は、本発明の方法を制御するためのハードウェア並びにソフトウェアを含む。制御装置は、入出力手段、処理手段、例えば、中央処理装置(CPU)、FPGAまたは類似のハードウェア、およびROMおよびRAMなどのメモリ手段、真空ポンプおよびガスフロー装置に制御コマンドを発生するためのソフトウェアモジュールを含む。制御装置は、放射能検出器からの測定値などのデータを受信するように構成される。制御装置は、コンピュータを含み得る。
・ビスマス金属を照射してAt−211を得るステップ、
・照射されたBi−209ターゲットから得られたAt−211をスクレイピングするステップ、
・At−211粉末状材料を石英ガラス容器中に導入するステップ、
・At−211を蒸発させるために、At−211を炉で加熱するステップ、
・蒸発したAt−211を冷却装置に移すステップ、
・冷却によってAt−211を濃縮してAt−211の乾燥残留物を得るステップ、
・溶液、有機溶媒(5B)または酸化剤または還元剤(5A)を有する溶媒を加え、反応バイアルにAt−211を溶出するステップ、
・5Bのみ、有機溶媒を蒸発させるステップ、
・5Bのみ、単離したアスタチンを活性化/酸化するステップ、
・活性化されたアスタチンを前駆体分子と反応させるステップ、および
・得られた生成物を精製装置に輸送するステップ、
・精製装置で生成物を精製するステップ、
・精製された生成物を精製装置に移送するステップ、
・精製された精製物を滅菌ろ過するステップ、および
・純粋な、滅菌生成物を生成物バイアルに移送するステップ。
管炉:Carbolite(登録商標)モデルMTF10/25/130
合成モジュール:Hot Box III、Scintomics。(ソフトウェアで制御される)を含む:
20の三方弁
液体窒素冷却
ガスフロー制御
真空ポンプ:N810FT Laboport、KNF(合成モジュールソフトウェアによって制御される)
以下の実施例は、本発明の特定の態様を例示するために提供され、本明細書中に開示される本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本発明の態様の1つの例は、自動化標識合成または手動操作におけるさらなる処理のための化学的に有用な形態でアスタチンのバッキングおよび送達から除去されるターゲット材料からの自動化、ソフトウェア制御アスタチン乾留である。
本発明の実施態様の1つの例は、図2に従ってプロセスプラットフォームの自動化蒸留部分で生成される化学的に有用な形態でアスタチンを使用して図3に従ってATE修飾抗体(アスタトデスタニル化反応を可能にする抗体のリジン残基上でN−スクシンイミジル−3−(トリメチルスタニル)ベンゾエート分子が結合した抗体)の自動化、ソフトウェア制御アスタチン標識である。使用されるアスタチン移送媒体に依存して、合成は、異なる方法で実施されることができる。
Claims (28)
- 照射されたBi−209標的物質からAt−211標識分子の完全合成生成物への、At−211核種の単離からの自動合成法であって、
A)At−211粉末を受けるための容器と、前記容器を加熱することによる前記At−211粉末の蒸発のための炉とを含む炉システムにおいてAt−211を乾留し、前記乾留したAt−211を冷却装置で冷却することによって、伝熱挿入物の周りに巻きつけられた濃縮キャピラリー中で濃縮して乾燥残留物としてAt−211を得るステップであって、
前記蒸発したAt−211は、前記容器と、前記濃縮キャピラリーおよび移送液体キャピラリーを含む複数のキャピラリーを含むキャピラリーシステムとに接続している三方弁を介して前記冷却装置に輸送され、
前記キャピラリーシステムと前記容器は、前記At−211の輸送のための前記キャピラリーシステム内の減圧を達成するために前記濃縮キャピラリーと前記容器内の圧力を低下させるように構成された真空ポンプと、前記At−211および移送液体の輸送を助ける前記キャピラリーシステム中にガスフローを導入するように構成されたガスフロー装置とへ接続されている、
ステップ、
B)At−211の乾燥残留物を溶媒和する移送液体で前記At−211を溶出するステップであって、
前記移送液体は、前記キャピラリーシステムを介して移送液体容器から前記冷却装置へ輸送されるステップ、
C)反応バイアル中に、前記キャピラリーシステムを介してさらなる化学処理のために前記At−211を導入するステップ、
D)さらなる化学処理のために前記At−211を活性化するステップ、および
E)前記活性化されたAt−211を前駆体分子と反応させるステップを含み、
前記キャピラリーシステム内の1つ以上の位置で測定するための1つ以上の放射能検出器からの入力データに基づいて前記真空ポンプおよび前記ガスフロー装置に制御コマンドを発生させることによって前記キャピラリーシステム内で前記At−211および前記移送液体の輸送を制御するように構成された制御装置によって制御されること、
を特徴とする上記自動合成法。 - At−211が、照射されたビスマスターゲットをAt−211粉末ターゲット材料にスクレイピングすることによって得られる、請求項1に記載の方法。
- 照射されたビスマスターゲットのスクレイピングが、スクレイピング装置を使用して行われる、請求項2の方法。
- ステップB)において、移送液体が有機溶媒である、請求項1に記載の方法。
- スッテプC)において、有機溶媒が、At−211の乾燥残留物を残したまま蒸発される、請求項1に記載の方法。
- ステップB)において、移送液体が、At−211を酸化する適応溶媒である、請求項1に記載の方法。
- ステップB)において、移送液体が、At−211を減少させる適応溶媒である、請求項1に記載の方法。
- F)ステップE)中の反応混合物から反応生成物を精製するステップ、および
任意に、G)精製された生成物を滅菌ろ過するステップを更に含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。 - ステップA〜Gが、室温で行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性ガスは、前記乾留されたAt−211を、前記At−211粉末を受けるための容器から前記冷却装置に輸送し、前記キャピラリーシステム内の液体および溶媒を移送するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 迅速な減圧を適用して、前記キャピラリーシステムにAt−211を閉じ込め、蒸留速度を速める、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記冷却装置がクライオトラップである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 冷却装置内の冷却温度が−20と−60℃の間である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 移送液体が有機溶媒である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 移送液体は、クロロホルム、酢酸、水酸化ナトリウム、メタノール、エタノール、N−ヨードスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前駆体分子は、無機分子、非タンパク質、タンパク質、ペプチド、抗体またはその断片などの有機分子、およびそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 精製ステップFは、液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーを使用して実施される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化されたAt−211は、At−211m+(酸化形態)である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 最終生成物は、At−2110(粉砕形態)、At−211n+(還元形態)およびAt−211m+(酸化形態)を含む群から選択される1つ以上の酸化還元形態でAt−211を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- At−211標識分子の生産のための方法を制御するための自動化システムであって、
At−211の粉末を受けるための容器、
前記容器を加熱することによる前記At−211粉末の蒸発のための炉、
伝熱挿入物の周りに巻きつけられた濃縮キャピラリー中で乾燥残留物としてAt−211を得るために前記蒸発されたAt−211を間接的に濃縮するための冷却装置、
前記At−211を溶出するための移送液体を含む移送液体容器、
前記At−211のさらなる化学処理のための反応バイアル、
前記冷却装置およびさらに反応バイアルへの前記蒸発されたAt−211の輸送のための、および前記液体容器から前記冷却装置への前記移送液体の輸送のための、濃縮キャピラリーおよび移送液体キャピラリーを含む複数のキャピラリーを含むキャピラリーシステムと、前記At−211粉末を受けるための容器とを接続している三方弁、
前記At−211の輸送のための前記自動システム内の減圧を達成するために、前記濃縮キャピラリー、前記反応バイアル、および前記At−211粉末を受けるための容器内の圧力を低下させるように構成された真空ポンプ、
前記At−211および前記移送液体の輸送を助けるための前記キャピラリーシステム中にガスフローを導入するために構成されたガスフロー装置、
前記自動システム内の1つ以上の位置で、放射能を測定するための1つ以上の放射能検出器、および
前記自動システムで前記1つ以上の位置で測定された放射能に対応する前記放射能検出器からの入力データに基づいて前記真空ポンプおよび前記ガスフロー装置に制御コマンドを発生することによって前記キャピラリーシステムで、前記At−211および前記移送液体の輸送を制御するように構成された制御装置
を含むこと、
を特徴とする上記自動化システム。 - 前記制御装置は、前記放射能検出器からの入力データおよび前記キャピラリーシステムにおける前記位置での放射能のための所定の限界値に基づいて前記真空ポンプおよび前記ガスフロー装置に制御コマンドを発生するように構成される、請求項21に記載のシステム。
- 前記放射能検出器のうちの第1の放射能検出器は、前記冷却装置の近傍に配置され、前記放射能検出器のうちの第2の放射能検出器は、前記反応バイアルの近傍に配置される、請求項21に記載のシステム。
- 前記放射能検出器のうちの第3の放射能検出器は、生成物バイアルの近傍に配置される、請求項23に記載のシステム。
- 前記放射能検出器の1つは、精製カラムの近傍に配置される、請求項21に記載のシステム。
- 前記放射能検出器の1つは、前記At−211粉末を受けるための容器の近傍に配置される、請求項21に記載のシステム。
- 前記自動化システムは、前記キャピラリーシステム内で圧力を感知するための少なくとも1つの圧力センサをさらに含み、前記制御装置は、前記放射能検出器からの入力データおよび少なくとも1つの圧力センサからの入力データに基づいて前記真空ポンプに制御コマンドを発生させるように構成される、請求項21に記載のシステム。
- At−211標識分子の生産のための方法を制御するための自動化システムであって、
At−211の粉末を受けるための容器、
前記容器を加熱することによる前記At−211粉末の蒸発のための炉、
伝熱挿入物の周りに巻きつけられた濃縮キャピラリー中で乾燥残留物としてAt−211を得るために前記蒸発されたAt−211を間接的に濃縮するための冷却装置、
前記At−211を溶出するための移送液体を含む移送液体容器、
前記At−211のさらなる化学処理のための反応バイアル、
前記冷却装置およびさらに反応バイアルへの前記蒸発されたAt−211の輸送のための、および前記液体容器から前記冷却装置への前記移送液体の輸送のための、濃縮キャピラリーおよび移送液体キャピラリーを含む複数のキャピラリーを含むキャピラリーシステムと、前記At−211粉末を受けるための容器とを接続している三方弁、
前記At−211の輸送のための前記自動システム内の減圧を達成するために、前記濃縮キャピラリー、前記反応バイアル、および前記At−211粉末を受けるための容器内の圧力を低下させるように構成された真空ポンプ、
移送液体の輸送および前記At−211のさらなる化学処理のためのバルブ、
試薬容器から前記反応バイアルへの試薬の輸送のための試薬キャピラリー、
ガスフローを前記試薬容器に、および、乾留のために、濃縮キャピラリーおよび移送液体キャピラリーを含む前記キャピラリーと前記三方弁とを、そして合成のために、前記At−211、前記移送液体、前記試薬、および溶媒の輸送を助けるための前記試薬キャピラリー及び前記バルブとを含む、キャピラリーとバルブのシステムに導入するために構成されたガスフロー装置、
前記自動システム内の1つ以上の位置で、放射能を測定するための1つ以上の放射能検出器、および
前記自動システム内の前記1つ以上の位置で測定された放射能に対応する前記放射能検出器からの入力データに基づいて前記真空ポンプおよび前記ガスフロー装置に制御コマンドを発生することによって前記キャピラリーとバルブのシステム内で、前記At−211、前記移送液体、前記試薬、及び生成物の輸送を制御するように構成された1つの制御装置
を含むこと、
を特徴とする上記自動化システム。
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