JP2001324507A - イムノナノスフェアーを含有する免疫測定用組成物 - Google Patents

イムノナノスフェアーを含有する免疫測定用組成物

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来斌 羅
Eiichi Motosawa
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一則 片岡
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    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗原または抗体のイムノアッセイ用組成物の
提供。 【解決手段】 高分子ミセルからなるイムノナノスフェ
アーであって、親水性ホモポリマーまたは親−疎水性ブ
ロックコポリマーからなり、かつ高分子ミセルのコア
が、該ポリマーのω−末端の重合可能なエチレン性不飽
和二重結合と疎水性モノマーとの付加重合によって固化
した構造を有するイムノナノスフェアーを含むイムノア
ッセイ用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は生物学的試料中に存
在する被検体を免疫複合体の形成を介して検出するため
のイムノアッセイ用組成物に関する。
【0002】本発明では、高分子ミセルおよび生物学的
な特異的結合が利用される。
【0003】
【従来の技術】例えば、血清学的診断に際し、間接凝集
反応(または受動凝集反応)を利用して特異的抗体また
は特異的抗原を検出するために、抗体または抗原のキャ
リアーとして例えばベントナイト、ポリスチレンラテッ
クスまたは赤血球もしくは細菌細胞等が使用されてい
る。これらのうちポリスチレンラテックスは均一な大き
さのポリスチレン粒子含有するラテックスを作成しやす
く、粒子自体に抗原性がない等の理由で間接凝集反応に
広く利用されている。このポリスチレンラテックスにお
けるポリスチレン粒子はタンパク質等を強く吸着すると
いう点で抗原または抗体を固定するのに優れている。
【0004】しかし、ポリスチレン粒子のこのような吸
着性は、一方では、試料中に存在する被検体以外の成分
の非特異的吸着をもたらし、誤った結果を生じる可能性
がある。また、上記のようなラテックス中の粒子の大き
さは主として約0.5μmであるが、粒径が大きいこと
から測定系のバックグランドが高まる可能性もある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生物
学的試料中の被検体の検出に際し、上述の間接凝集反応
系を初めとする各種測定系に利用でき、しかも、上記ポ
リスチレンラテックス等の使用に伴う短所が存在しない
か、あるいは解消された検出手段を提供することにあ
る。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、片末端も
しくは両末端に官能基を有する親水性ホモポリマーまた
は親−疎水性ブロックコポリマーの提供と、それらの特
徴付けおよび応用について検討してきた。このようなポ
リマーのうち、親水性ホモポリマーの片末端(以下、α
−末端という)または親水性ブロック末端(以下、α−
末端ともいう)にタンパク質等を共有結合せしめうる官
能基を有し、そしてもう一つの片末端(以下、ω−末端
という)または疎水性ブロック末端(以下、ω−末端と
もいう)に重合可能なエチレン性不飽和二重結合を有す
るポリマーを、コモノマーとしても作用する疎水性モノ
マーに溶解した後、水性液中で乳化重合させることによ
り得られるコアーシェル型の安定化された高分子ミセル
含有物が、上記の間接凝集反応を利用するイムノアッセ
イにおいて、ポリスチレンラテックスに都合よく代替で
きることが見出された。
【0007】したがって、本発明は、生物学的試料中に
存在する抗原または抗体を検出することのできるイムノ
ナノスフェアーを含んでなるイムノアッセイ用組成物で
あって、イムノナノスフェアーがコア−シェル型高分子
ミセルであり、該高分子ミセルが親水性ホモポリマーま
たは親−疎水性ブロックコポリマーに由来し、かつ、該
ポリマーが片末端(α−末端)または親水性ブロック末
端(α−末端)に共有結合した抗体または抗原を有し、
そしてもう一方の片末端(ω−末端)または疎水性ブロ
ック末端(ω−末端)に重合可能なエチレン性不飽和二
重結合を有しており、該エチレン性不飽和二重結合がス
チレン、低級アルキルメタクリレート、低級アルキルア
クリレート、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、
ブタジエンおよびイソプレンからなる群より選ばれるコ
モノマーとの付加重合を介して前記高分子ミセル内で固
化されたコアを形成していることを特徴とす前記組成物
を提供する。
【0008】
【本発明の好適な態様の説明】本発明にいう生物学的試
料とは、抗原または抗体のいずれか一方を含有しうる流
体であれば、天然由来のものまたは人工的なもののいず
れも包含される。天然由来のものとしては、血液、尿、
汗、唾液、あるいはこれらの希釈的もしくは濃縮物等を
挙げることができ、人工的なものとしては、動生物もし
くは微生物細胞の培養物、これらの細胞の破砕物、ペプ
チドもしくは核酸の合成混合物等を挙げることができ
る。このような生物学的試料は、必要により、適当な緩
衝剤を使用して緩衝化した水性溶液であることができ
る。
【0009】本明細書において、低級アルキル基と称す
る場合は、炭素原子数1〜6個の分枝していてもよいア
ルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルを
挙げることができる。本発明においては、低級アルキル
基がメチルである場合が好ましい。
【0010】本発明で用いるポリマーにおいて、親水性
ホモポリマーまたは親−疎水性ブロックコポリマーの親
水性セグメントは、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドンまたはポリビニルアルコールのセグメント
を含んでなるが、ポリエチレングリコールセグメントを
含むものが好ましい。親−疎水性ブロックコポリマーに
おける疎水性セグメントは、ポリプロピレングリコー
ル、ポリテトラエチレンオキシド、ポリグリコリド、ポ
リラクチド、ポリラクトン類、ポリラクタム類、ポリ
(α−アミノ酸)類、ポリシロキサン、ポリ(低級アル
キルメタクリレート)、ポリ(低級アルキルアクリレー
ト)、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリブタジエン、
ポリイソプレン等から構成することができる。
【0011】イムノナノスフェアーを形成するための親
水性ホモポリマーまたは親−疎水性ブロックコポリマー
であって、いまだ、α−末端に抗体または抗原が共有結
合する前のポリマーとして好ましいものは、例えば、次
の一般式(I)で表されるホモポリマーまたはブロック
コポリマーを挙げることができる。
【0012】一般式(I):
【0013】
【化8】
【0014】上式中、Aは官能基を表し、Bは、
【0015】
【化9】
【0016】のユニットを表し、ここでR1は水素原子
又は低級アルキル基であり、R2は水素原子、メチル
基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル、2−メ
チルプロピル、2−ベンジルオキシカルボニルエチル基
またはベンジルオキシカルボニルメチル基であり、L1
は式
【0017】
【化10】
【0018】(ここで、qは1〜6の整数である)の連
結基を表し、L2は原子価結合または−CH2CH2NH
−の連結基の連結基を表し、L3はカルボニル基、メチ
レン基、
【0019】
【化11】
【0020】の基を表し、Rは水素原子またはメチル基
を表し、mは、10〜20,000の整数であり、そし
てnは、0〜10,000の整数である。
【0021】このようなホモポリマーまたはブロックコ
ポリマーの、代表的なものは、一部を本発明者と共通す
る発明者等によって提案された、例えば、WO96/3
3233、WO96/32434、WO97/0620
3や、それらに記載されている
【0022】
【化12】
【0023】を得た後、必要により−CH2CH2OHを
−CH2CH2NH2に変換し、次いで必要により、プロ
ピレンオキシド、テトラヒドロフラン、対応するラクチ
ド、対応するラクトン等を用いる開環重合、あるいは、
α−アミノ酸誘導体のN−カルボン酸無水物を用いる二
酸化炭素脱離重縮合法(所謂、NCA法)により得るこ
とができる。例えば、後者では、
【0024】
【化13】
【0025】単位を伸長させた後、−L3−CR=CH2
に対応する基、例えば、−COCH=CH2、−COC
(CH3)=CH2
【0026】
【化14】
【0027】−O−CH2−CH=CH2
【0028】
【化15】
【0029】等を導入し、ω−末端を形成し、目的のホ
モポリマーまたはブロックコポリマーを得ることができ
る。 上記、例えば、WO96/33233、WO96
/32434、WO97/06203に記載されるのと
同様に本発明で用いるホモポリマーまたはブロックコポ
リマーのAの官能基として多種多様な基、例えば、アル
デヒド基(−CHO)、アミノ基(−NH2)、メルカ
プト基(−SH)、水酸基(−OH)、カルボキシル基
(−COOH)を担持させることができる。
【0030】一般式(I)のホモポリマーまたはブロッ
クコポリマーのうち、特にA−L1−が
【0031】
【化16】
【0032】(ここで、rは2〜5の整数である。)を
表し、L2が原子価結合であり、Bが
【0033】
【化17】
【0034】を表し、そして−L3−CR=CH2が−C
O−C(CH3)=CH2または−CO−CH=CH2で表
されるものが、本発明で都合よく用いることができる。
【0035】本発明では、このようなホモポリマーまた
はブロックコポリマーを水混和性溶媒(例、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド)または水非混和性溶
媒(例、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン)に溶
解し、水性液と混合処理するそれ自体公知の方法により
高分子ミセルを形成し、その後、上記官能基を介して抗
体または抗原を結合するか、あるいは高分子ミセルを形
成する前に、予め、抗体または抗原をα−末端に共有結
合しておき、そして高分子ミセルを形成してもよい。特
に前者の方法が好ましいが、その場合には、官能基はブ
ロックされた状態(例えば、官能基がアルデヒド基の場
合には、アセタールもしくはケタールの状態)で高分子
ミセルを形成し、抗体または抗原を結合させる直前に、
官能基を生じさせるのがよい。
【0036】上記の高分子ミセルを形成する際に、コモ
ノマーとして、例えば、スチレン、低級アルキルメタク
リレート、低級アルキルアクリレート、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、ブタジエンまたはイソプレン
を共存させ、次いで重合させる。なお、これらのモノマ
ーは、コモノマーとすると同時に、唯一の有機溶媒とし
て使用してもよく、こうして得られるホモポリマーまた
はブロックコポリマーとコモノマーとの溶液を水性液
(必要により、緩衝化した、例えば、リン酸緩衝化生理
食塩水)に分散させ、次いで重合させ、高分子ミセルの
疎水性コアを固化して得ることのできる高分子ミセル
が、本発明では、特に好ましく使用できる。上記重合反
応は、上記系で付加重合を生じるそれ自体公知の重合触
媒または開始剤を用いて行う。
【0037】上記の高分子ミセルは、ω−末端に重合可
能なエチレン性不飽和二重結合を有するホモポリマーま
たはブロックコポリマー(またはマクロマー)とコモノ
マー(例、スチレン)の使用割合を選ぶことによって、
高分子ミセルの粒径を調節することができる。
【0038】こうして得られる高分子ミセル(好ましく
は粒径:10〜500nm、より好ましくは100〜3
00nm)を、例えば、上述の間接凝集反応を利用する
イムノアッセイに用いると、既存のポリスチレンラテッ
クスを用いる場合に比べて、有意にバックグランドを低
下させることができる。
【0039】本発明の組成物では、一般的に、生物学的
試料中に存在する被検体との特異的反応を介して形成さ
れる凝集物を光学濃度変化の測定値を、被検体の存在量
の指標とできる。
【0040】
【実施例】以下、具体例によって、本発明をさらに詳述
するが、本発明をこれらに限定することを意図するもの
でない。
【0041】製造例1:反応性ブロックコポリマーの合
成 (α−アセタールポリエチレングリコール/ω−メタア
クリロイルポリラクティックアシドの合成)
【0042】
【化18】
【0043】0.157ml(1mmol)の3,3−
ジエトキシプロパノールと2.63ml(1mmol)
のカリウムナフタレンを20mlのテトラヒドロフラン
(THF)中に溶解した。約20分間撹拌して、カリウ
ム、3,3−ジエトキシプロパノレート(PDP)を合
成した。これに6ml(120mmol)のエチレンオ
キシドを添加し、2日間室温で撹拌した。こうして分子
量6000のポリエチレングリコール(PEG)を合成
した。引き続き、34.69(35mmol)のラクチ
ドのTHF溶液を添加して、室温で3h撹拌した。ラク
チドを重合させ、その後、2.23ml(15mmo
l)の無水のメタクリル酸を加えて室温で2日間撹拌し
た。得られたブロックコポリマーを冷イソプロピルアル
コール中に添加して沈殿させ、精製し、さらに凍結乾燥
した。このときのポリラクチド(PLA)の分子量は約
5000であった。 こうしてα−アセタールポリエチ
レングリコール/ω−メタアクリロイルポリラクテック
アシドを得た。
【0044】製造例2:高分子ミセルの調製 (1)平均粒子径70nm α−アセタールポリエチレングリコール/ω−メタアク
リロイルポリラクテックアシド ブロックコポリマー
0.2gと2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(A
IBN)7.2mgをスチレン0.5ml中に溶解し
た。この液を15mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PB
S)中に撹拌しつつ添加し、分散し、O/Wエマルショ
ンを作成した。撹拌は室温で20分間継続した。その
後、減圧下で脱気を十分行い、エマルションの温度を6
0℃に上昇させ、24時間撹拌を継続した。これによっ
てスチレンおよびアクリル基が重合してコアが固化し
た、ナノスフェアーが得られた。この粒子を遠心分離に
よって集め(20000rpm)、水で数回洗浄し、未
反応のポリマーを除去した。この粒子径を測定すると平
均70nmであった。 (2)平均粒子径110nm α−アセタールポリエチレングリコール/ω−メタアク
リロイルポリラクテックアシド ブロックコポリマー
0.2gとAIBN 14.4mgをスチレン1.0m
l中に溶解した。この液を15mlのPBS中に撹拌し
つつ添加し、分散し、O/Wエマルションを作成した。
撹拌は室温で20分間継続した。その後、減圧下で脱気
を十分行い、エマルションの温度を60℃に上昇させ、
24時間撹拌を継続した。これによってスチレンおよび
アクリル基が重合して内核が固化し、ナノスフェアーが
得られた。この粒子を遠心分離によって集め(2000
0rpm)、水で数回洗浄し、未反応のポリマーを除去
した。この粒子径を測定すると平均110nmであっ
た。
【0045】製造例3:ナノスフェアーの表面への抗体
の結合 110nmのナノスフェアー懸濁液のpHを2.0に調
整した。その後、この溶液を室温で5時間撹拌し、pH
を7.0に最長製した。これによってアセタールは外
れ、表面にアルデヒドが結合したイムノナノスフェアー
を得た。110nmのイムノナノスフェアー懸濁液15
2μL(5mg)と2mlのPBS溶液中と牛血清アル
ブミン(BSA)の抗体0.4ml(2.5mg/m
l)を混合し、37℃で2時間撹拌した。さらに、10
mgのNaCNBH3を添加し、室温で12時間保持し
た。その後、10mgのNaCNBH3を再度添加し、
12時間保持した。これによって抗体はナノスフェアー
の表面に結合した。これを冷所で保存した。
【0046】実施例:イムノナノスフェアーとBSAと
の結合 種々の濃度のBSA溶液を作製した(0.125、0.
25、0.5、1.0mg/ml)。この溶液の2〜4
μL(pH7.8)に47.6μg/mlのイムノナノ
スフェアーの1mlを添加し、抗原−抗体反応を調べ
た。検出は340nmの吸光度を測定した。結果を図1
に示す。対照としてBSAに対する抗体溶液とBSA溶
液との吸光度を示す。図1から明らかのように溶液同志
の反応に比べて強い検出を示した。従来の方法ではBS
Aとして10nM以上でないと検出できず、これと比較
して10倍以上の感度をもつことが確認された。
【0047】なお、110nmのナノスフェアーに代
え、70nmのナノスフェアーを使用した場合、検出感
度は110nmの約1/10であった。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は実施例で得られた本発明の組成物を用い
た場合の試料中の抗原(BSA)の濃度に対応する34
0nmの吸光度を表すグラフである。四角(■)が本発
明の測定結果であり、丸(●)が対照である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 東京都中野区上鷺宮5−17−22

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 生物学的試料中に存在する抗原または抗
    体を検出することのできるイムノナノスフェアーを含ん
    でなるイムノアッセイ用組成物であって、 イムノナノスフェアーがコア−シェル型高分子ミセルで
    あり、該高分子ミセルが親水性ホモポリマーまたは親−
    疎水性ブロックコポリマーに由来し、かつ、該ポリマー
    が片末端(α−末端)または親水性ブロック末端(α−
    末端)に共有結合した抗体または抗原を有し、そしても
    う一方の片末端(ω−末端)または疎水性ブロック末端
    (ω−末端)に重合可能なエチレン性不飽和二重結合を
    有しており、 該エチレン性不飽和二重結合が、スチレン、低級アルキ
    ルメタクリレート、低級アルキルアクリレート、アクリ
    ロニトリル、メタクリロニトリル、ブタジエンおよびイ
    ソプレンからなる群より選ばれるコモノマーとの付加重
    合を介して前記高分子ミセル内で固化されたコアを形成
    していることを特徴とする前記組成物。
  2. 【請求項2】 α−末端に抗体または抗原が共有結合す
    る前の親−疎水性ブロックコポリマーが、一般式
    (I): 【化1】 上式中、Aは官能基を表し、Bは、 【化2】 のユニットを表し、ここでR1は水素原子又は低級アル
    キル基であり、R2は水素原子、メチル基、1−メチル
    エチル基、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、
    2−ベンジルオキシカルボニルエチル基またはベンジル
    オキシカルボニルメチル基であり、L1は式 【化3】 (ここで、qは1〜6の整数である)の連結基を表し、
    2は原子価結合または−CH2CH2NH−の連結基の
    連結基を表し、L3はカルボニル基、メチレン基、 【化4】 の基を表し、Rは水素原子またはメチル基を表し、m
    は、10〜20,000の整数であり、そしてnは、0
    〜10,000の整数である、で表される、請求項1記
    載の組成物。
  3. 【請求項3】 一般式(I)におけるnが0である請求
    項2記載の組成物。
  4. 【請求項4】 一般式(I)におけるnが10以上であ
    る請求項2記載の組成物。
  5. 【請求項5】 一般式(I)における、A−L1−が 【化5】 (ここで、rは2〜5の整数である)を表し、L2が原
    子価結合であり、Bが 【化6】 を表し、そして−L3−CR=CH2が 【化7】 である、請求項2または4記載の組成物。
  6. 【請求項6】 高分子ミセルの平均粒径が10〜500
    nmの範囲内にある請求項1〜5のいずれかに記載の組
    成物。
  7. 【請求項7】 高分子ミセルが、親水性ホモポリマーま
    たは親−疎水性ブロックコポリマーを適当量のスチレン
    に溶解した後、こうして得られる溶液を水性液中に分散
    させてO/W型エマルジョンを形成し、次いでブロック
    コポリマーのω−末端の重合可能なエチレン性不飽和二
    重結合とスチレンとの間での付加重合を行って得られた
    ものである請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
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