JP4847439B2 - Ln2O3コアを伴い生物学的リガンドを担持するハイブリッドナノ粒子及びその調製方法 - Google Patents
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Description
−2〜9nmの範囲に含まれる平均直径を有し、少なくとも90重量%がLn2O3から成り、ここでLnが任意には希土類又はアクチニドでドープされた希土類又は希土類混合物、又は希土類とアクチニドの混合物であり、ここで金属イオンの少なくとも50%が希土類イオンである、ナノスフェア;
−0.5〜10nmの範囲、好ましくは2nm超で10nm以下の範囲に含まれる平均厚みを有する、機能化されたポリシロキサンから主として成る、ナノスフェアのまわりのコーティング;及び
−ポリシロキサンコーティングに共有結合させることによりグラフト化された少なくとも1つの生物学的リガンド、
を含有するハイブリッドナノ粒子にある。
a)2〜9nmの範囲に含まれる平均直径を有し、少なくとも90重量%がLn2O3から成り、ここでLnが任意には希土類又はアクチニドでドープされた希土類又は希土類混合物、又は金属イオンの少なくとも50%が希土類イオンである希土類とアクチニドの混合物であるナノスフェアのコロイド懸濁液を調製する段階;
b)0.5〜10nmの範囲、好ましくは2nm超で10nm以下の範囲に含まれる平均厚みを有する、少なくとも1つの反応基で機能化されたポリシロキサンから主としてなる、粒子の表面上のコーティングを形成するのに必要な量のオルガノアルコキシシランと架橋剤の混合物をコロイド懸濁液に添加する段階;
c)コーティング表面上に存在する反応基とカップリングさせることにより、コーティングに対し少なくとも1つの生物学的リガンドを化学的にグラフト化する段階;
d)任意には、得られたハイブリッドナノ粒子を分離し乾燥させる段階、
を含んで成る、任意にはコロイド懸濁液の形をしている上述の通りのハイブリッドナノ粒子を調製する方法にある。
Tb3+で5%ドープされたGd2O3コロイドを、20ml体積のジエチレングリコールに50g.l-1量の塩化ガドリニウム及び塩化テルビウムの塩を溶解させることにより調製する。HRTEMで確認されレーザー粒子サイズ測定により測定された最終粒度は3.5nmである。コロイドを24時間、ジエチレングリコール中で加熱(40℃)及び撹拌下で透析する。独自のジエチレングリコールの体積と透析すべきコロイドの体積の比は20である。
t=0時間 APTS合計質量の16%に対応するm1の添加。
t=0.33時間 合計水体積の10%を添加することによるAPTSの加水分解。
t=1.33時間 残りのAPTS塊及び全TEOSに対応するm2の添加。
t=2.33時間 90%体積の残りの水の添加。
t=50.33時間 合成終了。
例1と同じ条件下でTb3+で5%ドープされたGd2O3のコロイドを調製する。
3.5nmのサイズに対応する、Tb3+で5%ドープされたGd2O3のコロイドを、例1と同じ条件下で調製する。以前に得たコロイドに対し適切な量の塩化ガドリニウム及び塩化テルビウム物の塩を添加することによって、同じ組成をもつサイズ5.7nmの粒子を得た。
5.7nmのサイズに対応する、Tb3+で5%ドープされたGd2O3のコロイドを、例3と同じ条件下で調製する。以前に得たコロイドに対し適切な量の塩化ガドリニウム及び塩化テルビウム物の塩を添加することによって、同じ組成をもつサイズ8nmの粒子を得た。
例1と同じ条件下でTb3+で5%ドープされたGd2O3のコロイドを調製する。
例1と同じ条件下でTb3+で5%ドープされたGd2O3のコロイドを調製する。
−COOH官能基で終る100μMd(T)22のオリゴヌクレオチド溶液を0.2MのEDC及び0.2MのNHS水溶液に添加する。1時間の撹拌後、(例1に従って調製され透析によって精製された)機能化されたポリシロキサンの層でコーティングされた酸化ガドリニウムのナノ粒子の水溶液500μlと緩衝液炭酸塩溶液100μl(0.1M;pH11)を、オリゴヌクレオチドストランドを含有する溶液に添加する。2時間の撹拌後、溶液はゲル化する。膜を通してろ過した後、ゲルを200μlのMilli−Q水に再分散させる。
ウラニウムで1%ドープされたGd2O3のコロイドを、20ml体積のジエチレングリコールに50g.l-1量の塩化ガドリニウム及び硝酸ウランの塩を溶解させることにより調製する。HRTEMで確認されレーザー粒子サイズ測定により測定された最終ナノスフェアサイズは3.5nmである。コロイドを24時間、ジエチレングリコール中で加熱(40℃)及び撹拌下で透析する。独自のジエチレングリコールの体積と透析すべきコロイドの体積の比は20である。
t=0時間 APTS合計質量の16%に対応するm1の添加。
t=0.33時間 合計水体積の10%を添加することによるAPTSの加水分解。
t=1.33時間 残りのAPTS塊及び全TEOSに対応するm2の添加。
t=2.33時間 残りの90%体積の水の添加。
t=50.33時間 合成終了。
モル単位でTb3+により5%及びEu3+により5%ドープされたGd2O3のコロイドを、50ml体積のジエチレングリコール(2.260gのGdCl3,6H2O、0.1273gのEuCl3,6H2O及び0.1250gのTbCl3,6H2O)に50g・l-1量の塩化ガドリニウム、テルビウム及びユーロビウムの塩を溶解させることによって調製する。70℃で2NのNaOHの水溶液3mlを添加し、1時間140℃まで、次に4時間180℃で加熱した後、HRTEMにより確認されレーザー粒度測定で測定した最終粒度は3.5nmである。ジエチレングリコール中で加熱(40℃)及び撹拌下でコロイドを24時間透析させる。独自のジエチレングリコールの体積と透析すべきコロイドの体積の比は20である。
−Ln2O3ナノスフェアをコーティングするポリシロキサン層上にグラフト化された有機染料分子の蛍光性、
−同一のナノスフェア内部でそのタイプが変動しうる、ナノスフェア内に取込まれたドーパントにより発出される電磁放射線(マルチドーピング)、
−特に常磁性であるガドリニウムセスキ酸化物を含有するナノスフェアのための磁気的測定、
によってその存在を明らかにすることのできる生物学的リガンドの標識及び検出のための、本発明のナノ粒子特にガドリニウムセスキ酸化物ナノスフェアの潜在的能力を確認するものである。
Claims (28)
- 2〜9nmの範囲に含まれる平均直径を有し、少なくとも90重量%がLn2O3から成り、ここでLnが、ドープされていないかもしくは希土類又はアクチニドでドープされた希土類又は希土類混合物、又は希土類とアクチニドの混合物であり、ここで金属イオンの少なくとも50%が希土類イオンである、ナノスフェア;
0.5〜10nmの範囲に含まれる平均厚みを有する、機能化されたポリシロキサンから主として成る、ナノスフェアのまわりのコーティング;及び
ポリシロキサンコーティングに共有結合させることによりグラフト化された少なくとも1つの生物学的リガンド、
を含有するハイブリッドナノ粒子。 - コーティング中、ケイ素原子の5〜75%が酸素架橋により4つのその他のケイ素原子に結合させられていることを特徴とする、請求項1に記載のナノ粒子。
- 10〜100000個の発光性有機分子が共有結合によりコーティングにグラフト化されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載のナノ粒子。
- 前記発光性有機分子がローダミン又はフルオレセインの誘導体の中から選択されることを特徴とする、請求項3に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアが、少なくとも80重量%について、ドープされていないかもしくはドープされた希土類セスキ酸化物から成ることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアが、少なくとも80重量%について、Gd2O3から成ることを特徴とする、請求項5に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアが、少なくとも80重量%について、Y 2O3から成ることを特徴とする、請求項5に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアが、金属カチオンの0.1〜25%を占めるEu、Tb、Er、Nd、Yb、Tmタイプのランタニドでドープされていることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアがNd又はYbタイプのランタニドでドープされていることを特徴とする、請求項8に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアがErタイプのランタニドでドープされていることを特徴とする、請求項8に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアが金属カチオンの0.1〜25%を占める少なくとも2つの異なるランタニドでドープされており、これらのランタニドの少なくとも1つはEu及びTbの中から選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアの金属カチオンの10%超が、Gd、Ndの中から選択された磁気的挙動を有するランタニドカチオンであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアの金属カチオンの50%超が、Gd、Ndの中から選択された磁気的挙動を有するランタニドカチオンであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノスフェアの金属カチオンの0.01%〜50%が、Ac、Th、Pa、Np、U、Np、Puの中から選択されたウラニドカチオンであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 広範な中性子捕捉能力を有するナノスフェアの金属カチオンの少なくとも1%が、同位体157Gd及び235Uの中から選択されることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 生物学的リガンドの1〜1000個の分子が、共有結合によりコーティング上にグラフト化されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ナノ粒子の10重量%未満が、コーティング上にグラフト化された生物学的リガンドの2個超の分子を含有することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- グラフト化された単数又は複数の生物学的リガンドが、ヌクレオチド、糖、ビタミン、ホルモン、ビオチン又はストレプトアビジンから誘導されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 生物学的リガンド以外の発光性分子又は錯化分子がコーティング上にグラフト化されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 有機リン酸エステル、第4級アミンタイプの極性又は荷電分子がコーティング上にグラフト化されていることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 5000g/モル未満の分子量を有する水溶性重合体の分子がコーティング上にグラフト化されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のハイブリッドナノ粒子のコロイド懸濁液。
- a)2〜9nmの範囲に含まれる平均直径を有し、少なくとも90重量%がLn2O3から成り、ここでLnが、ドープされていないかもしくは希土類又はアクチニドでドープされた希土類又は希土類混合物、又は金属イオンの少なくとも50%が希土類イオンである希土類とアクチニドの混合物であるナノスフェアのコロイド懸濁液を調製する段階;
b)0.5〜10nmの範囲に含まれる平均厚みを有する、少なくとも1つの反応基で機能化されたポリシロキサンから主としてなる、粒子の表面上のナノスフェアのまわりのコーティングを形成するのに必要な量のオルガノアルコキシシランと架橋剤の混合物をコロイド懸濁液に添加する段階;
c)コーティング表面上に存在する反応基とカップリングさせることにより、コーティングに対し少なくとも1つの生物学的リガンドを化学的にグラフト化する段階;
を含んで成ることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項に記載のハイブリッドナノ粒子を調製する方法。 - 段階a)において、溶媒1リットルあたり100mgと100gの間のナノスフェアを含有するコロイド懸濁液が、極性溶媒の中に希土類及び/又はアクチニドの前駆物質を溶解させること及び、少なくとも所望のセスキ酸化物を形成するのに必要な量の水の存在下で130〜250℃の間の温度まで加熱することによって調製されることを特徴とする、請求項23に記載の調製方法。
- 希土類又はアクチニドの前駆体が、塩化物、酢酸塩又は硝酸塩タイプであることを特徴とする、請求項24に記載の方法。
- 段階b)で、架橋剤としてオルトケイ酸テトラエチル(TEOS)を使用することを特徴とする、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 使用されるオルガノアルコキシシランの分子の一部が、発光性分子に共有結合されることを特徴とする、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 段階c)の前には、コーティング表面上に存在する反応基とカップリングさせることによる、発光性分子及び/又は錯化分子及び/又は極性又は荷電分子及び/又は水溶性重合体分子のグラフト化段階が先行していることを特徴とする、請求項23〜27のいずれか1項に記載の方法。
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