JP2001220310A

JP2001220310A - α−ＭＳＨ抑制用の皮膚外用組成物

Info

Publication number: JP2001220310A
Application number: JP2000029960A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Tada; 明弘多田; Tomoyoshi Kato; 朋美加藤; Takayuki Katagiri; 崇行片桐
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 2000-02-08
Filing date: 2000-02-08
Publication date: 2001-08-14

Abstract

(57)【要約】【課題】 α−ＭＳＨの阻害剤を提供し、α−ＭＳＨの
関与する疾病又は生体に好ましくない反応、例えば、く
すみなどの色素異常を改善する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又
は生理的に許容されるその塩からなるα−ＭＳＨ阻害剤
を、化粧料などの皮膚外用剤に含有させる。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそ
れぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ５は
アルキルオキシ基、アシルオキシ基又は水酸基を表
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α−ＭＳＨ阻害剤
及びそれを含有してなる化粧料などに好適な美白用の皮
膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白く美しい肌は万人が欲するものであ
り、この様な肌の具現を一大テーマに、種々の美白化粧
料が開発されてきた。この様な美白に関する、メカニズ
ムとしては、以前はチロシナーゼ阻害作用が中心に論議
されていたが、近年に於いてはこれに加えて、チロシナ
ーゼ関連タンパクの生成阻害作用、ピンクアイダイリュ
ートジーン発現阻害作用、α−ＭＳＨの受容体への結合
阻害作用等のメカニズムが知られるようになってきてい
る。しかしながら、これらのメカニズムについてのそれ
ぞれの作用を有する物質については未だ多くは知られて
いない。これらの内、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連
蛋白、ピンクアイダイリュートジーンの発現異常が直接
アルビノへ関与するのに比して、α−ＭＳＨのレセプタ
ー発現異常、言い換えれば、α−ＭＳＨのそのレセプタ
ーへの結合不全は、北部ヨーロッパの赤毛、皮膚の白色
化現象であるように、その関与する色素異常症が異なっ
ていることが推定される。その一方、チロシナーゼの発
現抑制に優れる物質を投与しても改善しない色黒がある
ことから、前記チロシナーゼ関連蛋白、ピンクアイダイ
リュートジーンの発現抑制作用或いはα−ＭＳＨの結合
阻害作用等新規メカニズムを有する有効成分を含有する
美白用の皮膚外用剤の開発が望まれていた。中でも、炎
症或いは免疫が関与する色黒（色素異常）に対応した美
白用の皮膚外用剤の開発が望まれていた。又、α−ＭＳ
Ｈは色素異常に関与するばかりではなく、免疫系や炎症
系へも大きく関与していると言われており、これらの系
に於けるα−ＭＳＨの過剰な発現も種々の疾病の原因に
なっていると言われており、この様な過剰発現の抑制手
段の開発も望まれていた。

【０００３】一方、後記一般式（Ｉ）に表される化合物
及び／又はその生理的に許容される塩は、既に公知の化
合物であるが、これらの化合物にα−ＭＳＨ阻害作用が
有ることは全く知られていなかった。

【０００４】

【化３】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそ
れぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ５は
アルキルオキシ基、アシルオキシ基又は水酸基を表
す。）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、α−ＭＳＨを阻害し、これが
関与する疾病或いは生体に好ましくない現象の発現を予
防或いは改善する手段を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題の解決手段】本発明者らは、この様な状況に鑑み
て、α−ＭＳＨを阻害し、これが関与する疾病或いは生
体に好ましくない現象の発現を予防或いは改善する手段
を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、上記一般式
（Ｉ）に表される化合物及び／又は生理的に許容される
その塩に優れたα−ＭＳＨ阻害作用を見いだし発明を完
成させた。更に、検討を重ね、かかる化合物を皮膚外用
剤に含有させることにより、α−ＭＳＨが関与する皮膚
の疾病或いは異常、例えば、炎症或いは免疫が関与する
色黒（色素異常）に著効を有する皮膚外用剤が得られる
ことを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本
発明は、次に示す技術に関するものである。（１）一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその生
理的に許容される塩からなる、α−ＭＳＨ阻害剤。（２）一般式（Ｉ）に表される化合物が、７−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカダリン（化学構造式１）である
ことを特徴とする、請求項１に記載のα−ＭＳＨ阻害
剤。（３）（１）又は（２）に記載のα−ＭＳＨ阻害剤から
選ばれる１種乃至は２種以上を含有する、α−ＭＳＨ阻
害用の皮膚外用剤。（４）α−ＭＳＨ阻害が、α−ＭＳＨ関与の色素生成の
抑制を目的とすることを特徴とする、（３）に記載の皮
膚外用剤。（５）炎症及び／又は免疫関与の色素異常症対応用のも
のであることを特徴とする、（３）又は（４）に記載の
皮膚外用剤。（６）化粧料であることを特徴とする、（３）〜（５）
何れか１項に記載の皮膚外用剤。以下、本発明について、実施の形態を中心に更に詳細に
説明を加える。

【０００７】

【化４】化学構造式１

【０００８】

【発明の実施の形態】（１）本発明のα−ＭＳＨ阻害剤本発明のα−ＭＳＨ阻害剤は、上記一般式（Ｉ）に表さ
れる化合物及び／又は生理的に許容されるその塩からな
る。一般式（Ｉ）に表される化合物は様々な類縁体や立
体異性体が存在するが、これらの中では、立体構造を考
えなければ化学構造式１に表される７−ヒドロキシー
３，４−ジヒドロカダリンが効果の点で好ましい。この
ものの好ましい立体構造は化学構造式２に表されるもの
が天然に存在する確率が最も高いので好ましい。この様
な化合物は、植物体中に含まれているものが多いので、
植物体の抽出物を精製することにより得ることが出来
る。例えば、化学構造式１で表される化合物であれば、
アルニカ等のキク科ウサギギク属の植物体中に多く含ま
れており、これらの植物体にメタノールなどの溶媒を加
え、室温であれば数日、沸点付近の温度であれば数時間
浸漬し、濾過して不溶物を取り除いた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーやＯＤＳカラムを装着した逆相
の分取液体クロマトグラフィーによって分離精製する事
が出来る。又、構造が比較的簡単なため、化学合成によ
って合成することも可能であり、この様に製造されて、
α―ＭＳＨ阻害のために使用されるものも、本発明のα
−ＭＳＨ阻害剤の技術的範囲に属する。又、本発明のα
−ＭＳＨ阻害剤として、一般式（Ｉ）の化合物を塩の形
態で用いる場合、かかる塩としては、生理的に許容され
るものであれば、特段の限定は受けず、例えば、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマ
グネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、トリエタノールアミンやトリエチルアミンなどの有
機アミン塩、リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸
塩等が好適に例示できる。その他、水酸基に、アルキル
ハライドと塩基、アシルハライドと塩基のような試薬の
組合せで処理して、アシル基或いはアルキル基を導入し
た誘導体や糖鎖を導入した配糖体も本発明の技術的範囲
に属する。本発明の皮膚外用剤において、この様な本発
明のα−ＭＳＨ阻害剤は唯一種を含有することも出来る
し、２種以上を組み合わせて含有することも出来る。本
発明の皮膚外用剤に於けるα−ＭＳＨ阻害剤の好ましい
含有量は、皮膚外用剤全量に対して総量で、０．００１
〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０１〜５重
量％である。これは少なすぎると効果を発揮しない場合
があり、多すぎても効果が頭打ちになり、製剤の自由度
を損なう場合があるからである。

【０００９】＜製造例＞キク科アルニカの植物体（地上
部）５００ｇに１００％メタノール５ｌを加え、３時間
加熱還流し、冷却、濾過、濃縮の工程を経て、濃縮物に
水５ｌとクロロホルム５ｌとを加え、液液抽出し、クロ
ロホルム層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１００：０→５０：５０）で精製し、ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカダ
リン（化学構造式１）を得た。このものの立体は化学構
造式２であるものと、ＮＭＲの測定結果より推定され
た。

【００１０】

【化５】化学構造式２

【００１１】（２）本発明の皮膚外用剤本発明のα−ＭＳＨ阻害用の皮膚外用剤は上記α−ＭＳ
Ｈ阻害剤を含有することを特徴とする。本発明で言う、
皮膚外用剤とは、皮膚上に外用で適用される組成物の総
称であり、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用消
毒剤、皮膚外用殺菌剤等が例示でき、これらの内では、
化粧料と皮膚外用医薬が好ましく例示でき、中でも化粧
料が特に好適に例示できる。これは、本発明のα−ＭＳ
Ｈ阻害剤の作用が極めてマイルドである為、日常的な使
用が可能であるからである。ここで、α―ＭＳＨ阻害用
とは、α―ＭＳＨの発現が関与する疾病或いは生体にと
って好ましくない反応を予防或いは改善する目的で使用
されることを意味する。この様な疾病或いは生体に好ま
しくない反応としては、例えば、免疫異常、炎症、或い
は色素異常などが挙げられ、この中ではα−ＭＳＨ関与
の色素異常或いはトラブルが好適に例示できる。かかる
α−ＭＳＨ関与の色素トラブルとしては、炎症或いは免
疫反応が関与するもの等が例示できる。この様な色素ト
ラブルには、通常のアスコルビン酸乃至はその誘導体な
どにより緩和することのできないくすみ等が例示でき
る。本発明の皮膚外用剤に於いては、上記α−ＭＳＨ阻
害剤が、α−ＭＳＨとそのレセプターの結合を阻害する
ため、色素異常以外にもこのものが関与する好ましくな
い生理作用を阻害することができる。この様な生理作用
としては化学物質に対する過敏な反応や炎症反応が例示
できる。この為、本発明のα−ＭＳＨ阻害用の皮膚外用
剤は炎症反応が起こりやすい夏の時期の化粧料として有
用である。又、通常の化粧料などの皮膚外用剤が使用し
にくい、敏感肌の人に適用しても、その抗炎症作用のた
めトラブルを起こすことは通常の化粧料に比較して極め
て少ない。この様な目的の皮膚外用剤も本発明の皮膚外
用剤として好適である。

【００１２】本発明の皮膚外用剤では、上記本発明のα
−ＭＳＨ阻害剤以外に、通常化粧料、皮膚外用医薬など
の皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することが
できる。この様な任意の成分としては、例えば、スクワ
ラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭
化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸
オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、
椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコー
ル、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の
高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシ
エチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性
剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジア
ルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソル
ビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これ
らのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等
の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール
類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色
剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。これらの
必須の成分と任意の成分とを常法に従って処理すること
により、本発明の皮膚外用剤を得ることができる。

【００１３】

【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明について更
に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ
限定を受けるものではない。

【００１４】＜実施例１＞上記製造例で示す方法によっ
て得た、推定化学構造式２の化合物について、α−ＭＳ
Ｈに対する作用を、培養細胞（メラノーマＢ−１６細
胞）を用いて、サイクリックＡＭＰの産生量を指標に検
討した。細胞は１０％ＦＢＳ加ＭＥＭ（イーグルの最少
培地）で５％炭酸ガス湿度９５％３７℃の条件で９６ウ
ェルのプレートで細胞１０4個／ウェル、培地１６０μ
ｌ／ウェルの条件で１晩培養した。これにα−ＭＳＨ
（１×１０-7Ｍ）及びα−ＭＳＨ阻害剤１の種々の濃度
を加え、アマシャム社製のバイオトレイク・セルラー・
コミュニケーション・アッセーｃＡＭＰエンザイムイム
ノアッセイ・システム（コードＲＰＮ２２５）を用い
て、４５０ｎｍの分光光度として測定した。対照として
はα−ＭＳＨ、α−ＭＳＨ阻害剤を共に添加しないもの
を用い、このｃＡＭＰ濃度を１００として、それぞれの
ｃＡＭＰ比濃度を測定した。ここで、ｃＡＭＰの産生量
を指標としたのは、細胞がα−ＭＳＨに作用するとｃＡ
ＭＰの産生を促す作用が知られているからである。結果
を図１に示す。これより本発明のα−ＭＳＨ阻害剤は優
れたα−ＭＳＨの活性阻害作用を示すことがわかる。

【００１５】＜実施例２＞下記に示す処方に従って、本
発明の皮膚外用剤であるローション（化粧料）を作成し
た。即ち、処方成分を攪拌・可溶化し、化粧水を得た。
このものを今までビタミンＣを有効成分とする美白化粧
料を使用していてもくすみが改善しなかった人に朝・晩
２回３週間使用してもらったところ、著しいくすみの改
善を認めた。グリセリン５重量部１，３−ブタンジオール５重量部エタノール８重量部ローヤルゼリー０．１重量部ヒアルロン酸ナトリウム０．１重量部推定化学構造式２の化合物０．１重量部ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．１重量部メチルパラベン０．２重量部水８１．４重量部

【００１６】＜実施例３＞以下に示す処方に従って、本
発明の皮膚外用剤（化粧水）である、乳液を作成した。
即ち、イ、ロ、ハをそれぞれ７０℃に加熱して、イにロ
を加え中和し、これにハを徐々に加え乳化し、ホモジナ
イザーで粒子を整えた後、攪拌冷却し乳液を得た。この
ものをアトピー性皮膚炎によるくすみに悩む人に６週間
朝・晩２回使用してもらったところ、著しい炎症とくす
みの改善を観察した。イ水４７重量部メタクリル酸（C10-30）アルキル・アクリル酸ポリマー０．３重量部１，２−ペンタンジオール５重量部１，３−ブタンジオール５重量部推定化学構造式２０．５重量部ロ水３０重量部水酸化カリウム０．２重量部ハスクワラン８重量部ホホバ油４重量部グリセリルモノウンデシレート２重量部

【００１７】＜実施例４＞以下に示す処方に従って、本
発明の皮膚外用剤である、乳液（皮膚外用医薬；抗真菌
剤）を作成した。即ち、イ、ロ、ハをそれぞれ７０℃に
加熱して、イにロを加え中和し、これにハを徐々に加え
乳化し、ホモジナイザーで粒子を整えた後、攪拌冷却し
乳液を得た。このものをビラン性のメンタグロファイト
による水虫に悩む人に６週間１日１回使用してもらった
ところ、水虫の治癒と炎症部位の色沈の改善を観察し
た。イ水４７重量部メタクリル酸（C10-30）アルキル・アクリル酸ポリマー０．３重量部１，２−ペンタンジオール５重量部１，３−ブタンジオール５重量部推定化学構造式２０．５重量部ロ水３０重量部水酸化カリウム０．２重量部ハスクワラン８重量部ホホバ油３重量部グリセリルモノウンデシレート２重量部ビフォナゾール１重量部

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、α−ＭＳＨの阻害剤を
提供し、α−ＭＳＨの関与する疾病又は生体に好ましく
ない反応、例えば、くすみなどの色素異常を改善する皮
膚外用剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 α−ＭＳＨ阻害活性を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｆターム(参考） 4C083 AA072 AA122 AB032 AC022 AC102 AC112 AC122 AC151 AC152 AC422 AC432 AC471 AC472 AC482 AD092 AD332 CC01 CC02 CC04 CC05 DD23 DD31 EE12 EE13 EE16 4C206 AA01 AA02 CA17 CA27 MA01 MA83 NA14 ZA89 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又
はその生理的に許容される塩からなる、α−ＭＳＨ阻害
剤。【化１】一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそ
れぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ５は
アルキルオキシ基、アシルオキシ基又は水酸基を表
す。）
【請求項２】一般式（Ｉ）に表される化合物が、７−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカダリン（化学構造式
１）であることを特徴とする、請求項１に記載のα−Ｍ
ＳＨ阻害剤。【化２】化学構造式１
【請求項３】請求項１又は２に記載のα−ＭＳＨ阻害
剤から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する、α−Ｍ
ＳＨ阻害用の皮膚外用剤。
【請求項４】 α−ＭＳＨ阻害が、α−ＭＳＨ関与の色
素生成の抑制を目的とすることを特徴とする、請求項３
に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】炎症及び／又は免疫関与の色素異常症対
応用のものであることを特徴とする、請求項３又は４に
記載の皮膚外用剤。
【請求項６】化粧料であることを特徴とする、請求項
３〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。