JP2001089472A - １，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン類 - Google Patents

１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン類

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JP2001089472A JP2000236848A JP2000236848A JP2001089472A JP 2001089472 A JP2001089472 A JP 2001089472A JP 2000236848 A JP2000236848 A JP 2000236848A JP 2000236848 A JP2000236848 A JP 2000236848A JP 2001089472 A JP2001089472 A JP 2001089472A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 メタボトロピックグルタメート受容体のアン
タゴニストの提供。 【解決手段】 式Ｉの化合物並びにそのもの及び薬学的
活性物質としてのその薬学的に許容しうる塩、それらの
製造法、本発明の化合物に基づく薬物及びその製造法並
びに本発明の化合物の、疾病の抑制又は防止及び対応す
る薬物の製造における用途。本発明の範囲における式Ｉ
の好ましい化合物は、Ｒ１が＝Ｏ又はヒドロキシであ
り、Ｒ２がＮＯ２である化合物である。また、Ｒ１が＝
Ｏであり、Ｒ２が−ＣＮである式Ｉの化合物が好まし
い。例えば、３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２−
アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、以下の一般式のラ
セミ体及び光学活性形態の１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン誘導体並びに薬学的に許容し
うるそれらの塩に関する。
【０００２】
【化１９】
【０００３】式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、酸
素、ハロゲン又は−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアル
キル、−Ｏ（ＣＨＲ)n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、
−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＮ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3、−Ｏ（Ｃ
ＨＲ）（ＣＨＲ)nＮＲ2、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯ
Ｒ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−低級アルケニル、−ＯＣＦ3、−
ＯＣＦ2−Ｒ、−ＯＣＦ2−低級アルケニル、−ＯＣＨＲ
Ｆ、−ＯＣＨＦ−低級アルケニル、−ＯＣＦ2ＣＲＦ2、
−ＯＣＦ2Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ2Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨ
Ｒ)n−フェニル（フェニル基は、場合によっては、互い
に独立して、１〜３個の低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって置換されて
いてもよい）、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリ
ノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−Ｏ（Ｃ
ＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)n−イミダゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリア
ゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（Ｃ
ＨＲ)n−ＯＳｉ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)nＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2)nＣＨ＝
ＣＦ2、−Ｏ（ＣＨＲ)n−２，２−ジメチル−〔１．
３〕ジオキソラン、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−ＣＨ2
ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−ＣＨ2
ＯＲ又は−ＳＲもしくは−Ｓ（ＣＨＲ)nＣＯＯＲ又は−
ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−Ｎ
（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＦ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)n−モルホリノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−
イミダゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリ
ジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジン−
２−オン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジ
ノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリアゾロもし
くは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピリジノであり、ｎは、１
〜６であり、Ｒは、２個以上が存在するならば、互いに
独立して、水素、低級アルキル又は低級アルケニルを表
し、Ｒ2は、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ3は、水素、低
級アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ)2−低級ア
ルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルもしくは場合に
よっては低級アルキルによって置換されているピペラジ
ノ又は−ＣＯＮＲ2、−（ＣＨＲ)nＣＯＮＲ2、−（ＣＨ
Ｒ)nＯＲ、−（ＣＨ2)n−ＣＦ3、−ＣＦ3、−（ＣＨＲ)
nＯＣ（Ｏ）ＣＦ3、−（ＣＨＲ)n−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ
Ｒ)nＳＣ6Ｈ5（フェニル基は、場合によっては、互いに
独立して、１〜３個の低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって置換されていて
もよい）、−Ｏ（ＣＨＲ)n−１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−イソインドル、−（ＣＨＲ)n−テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシもしくは−（ＣＨＲ)n−Ｓ
−低級アルキル又は−ＮＲ2、−ＮＲＣＯ−低級アルキ
ル、−ＮＲＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＮ、−Ｎ
（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＦ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)n−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ)nＯ−低級ア
ルキル、−ＮＲ（ＣＨＲ)n−低級アルキル、−ＮＲ（Ｃ
ＨＲ）（ＣＨＲ)n−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)n−Ｏ−フェニル（フェニル基は、場合によっては、
互いに独立して、１〜３個の低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって置換され
ていてもよい）、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−低級アルケニ
ル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−（ＣＨＲ)n
ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキ
ル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣ（Ｏ）ＮＲ−低級アルキ
ル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2) n−２，２−ジメチル−〔１．
３〕ジオキソラン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nモ
ルホリノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−Ｎ
（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−Ｎ（Ｒ）
（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ
Ｒ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）
（ＣＨＲ)nイミダゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＲ2
−（ＣＨＲ)n−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＲ2−
ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−ＣＨ2ＯＲ、
−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−ＣＨ2
ＯＲ又は−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3、−ＯＣＦ3、−
Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−フェニル（フェニル基
は、場合によっては、互いに独立して、１〜３個の低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシア
ノ基によって置換されていてもよい）、−Ｏ（ＣＨＲ）
（ＣＨＲ)n−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ピリ
ジノもしくは−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリノで
あり、Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルケニルも
しくはニトロ又は−ＯＲ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2−Ｒ、
−ＯＣＦ2−低級アルケニル、−ＯＣＨＲＦ、−ＯＣＨ
Ｆ−低級アルケニル、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3又は−（Ｃ
ＨＲ)nＣＨＲＦ、−（ＣＨＲ)nＣＦ2Ｒ、−（ＣＨＲ)n
−ＣＦ3、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨＲ)
n（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨＲ)nＣＮ、−
（ＣＨＲ)n−フェニル（フェニル基は、場合によって
は、互いに独立して、１〜３個の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって置換
されていてもよい）、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−
（ＣＨＲ)nＣＨＯＲＣＨ2ＯＲ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)
nＮＲ2、−（ＣＨＲ)nＣＯＯＲ、−（ＣＨＲ）（ＣＨ
Ｒ)nＯＳｉ−低級アルキル、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−
ＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−（ＣＨ2)n−ＣＨ＝Ｃ
Ｆ2、−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｒ、−ＣＦ2−低級アルケニ
ル、−ＣＨＲＦ、−ＣＨＲ−低級アルケニル、−（ＣＨ
Ｒ)n−２，２−ジメチル−〔１．３〕ジオキソラン、−
（ＣＨ2)n−２−オキソ−アゼパン−１−イル、−（Ｃ
ＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリノ、−（ＣＨＲ)n−ピリジ
ノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−イミダゾロ、−（ＣＨ
Ｒ）（ＣＨＲ)n−トリアゾロ、場合によっては−（ＣＨ
2)nＯＨによって置換されている−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)
n−ピロリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−３−ヒドロ
キシ−ピロリジノもしくは−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピ
ペリジノ又は−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピリジ
ノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ
2ＣＦ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ〔Ｃ（Ｏ）Ｏ
−低級アルキル〕2、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級
アルキルもしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＦ3、−ＮＲ
ＣＦ3、−ＮＲＣＦ2−Ｒ、−ＮＲＣＦ2−低級アルケニ
ル、−ＮＲＣＨＲＦ、−ＮＲＣＨＲＦ−低級アルケニル
であり、あるいは、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であるなら
ば、存在せず、あるいは、Ｒ4及びＲ1又はＲ3及びＲ
4が、基−（ＣＨ2)3-5−、−（ＣＨ2)2−Ｎ＝、−ＣＨ
＝Ｎ−Ｎ＝−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−又は−ＮＲ−ＣＨ2−ＣＨ2−に相互接続され、それ
らが付くＮ及びＣ原子とともに更なる環を形成し、
Ｒ5、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ 2ＮＨ2又はハロゲンを表すか、Ｒ
5及びＲ6が、基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−に相互接続され、そ
れらが付くＣ原子とともに更なる五員環を形成し、
Ｒ7、Ｒ8は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ミノ、ニトロ又はハロゲンを表し、Ｒ9、Ｒ10は、水素
又は低級アルキルを表し、Ｒ11、Ｒ12は、水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニルオキシ又は低級アルカノイルオキシを表し、
Ｒ13、Ｒ14は、水素、トリチウム又は低級アルキルを表
し、Ｒ15、Ｒ16は、水素、トリチウム、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ又は低級アルカノイルオキシを表すか、いっし
ょになってオキソ基であり、Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−
Ｎ＜、＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を表し、Ｙは、−Ｎ＝、＝Ｎ
−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝又は＝ＣＨ−を表し、点線は、
結合であってもよい。
【０００４】驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代
謝向性グルタミン酸受容体における拮抗物質であること
がわかった。
【０００５】中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達
は、ニューロンによって送り出される神経伝達物質と、
別の神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００６】ＣＮＳ中でもっとも一般的に発生する神経
伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的プ
ロセスで決定的な役割を演じる。グルタメート依存性の
刺激受容体は二つの主要な群に分割される。第一の主要
な群は、配位子制御イオンチャネルを形成する。代謝向
性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な
群に属し、更には、Ｇタンパク質結合受容体の属に入
る。
【０００７】現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なる
構成種が知られており、それらのいくつかにはサブタイ
プさえある。これら８種の受容体は、構造パラメータ、
異なる第二メッセンジャシグナリング経路及び低分子量
化合物に対するそれらの異なる親和力に基づき、三つの
サブグループに細分類することができる。
【０００８】ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はＩ群に属
し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はII群に属し、ｍＧ
ｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ
８はIII群に属する。
【０００９】第一群に属する代謝向性グルタミン酸受容
体の配位子は、急性及び／又は慢性の神経学的障害、例
えばてんかん、発作、慢性及び急性痛、精神病、精神分
裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠乏の治療
又は予防に使用することができる。
【００１０】これに関連して治療可能な他の症状は、バ
イパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損
傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止及
び低血糖によって生じる脳機能障害である。更なる治療
可能な症状は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼損傷、
網膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生
じるパーキンソン症候群並びにグルタメート欠乏機能に
通じる症状、例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニ
コチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及
びうつ病である。
【００１１】本発明の目的は、式Ｉの化合物並びにその
もの及び薬学的活性物質としてのその薬学的に許容しう
る塩、それらの製造法、本発明の化合物に基づく薬物及
びその製造法並びに本発明の化合物の、前記種類の疾病
の抑制又は防止及び対応する薬物の製造における用途で
ある。更には、結合検定における式Ｉの放射線標識ｍＧ
ｌｕＲ１受容体拮抗物質の使用もまた、本発明の目的で
ある。
【００１２】本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合
物は、Ｒ1が＝Ｏ又はヒドロキシであり、Ｒ2がＮＯ2で
ある化合物である。
【００１３】以下、そのような化合物の例を示す。
【００１４】３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−
（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン又は２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−オール
【００１５】また、Ｒ1が＝Ｏであり、Ｒ2が−ＣＮであ
る式Ｉの化合物が好ましい。
【００１６】以下、そのような化合物の例を示す。
【００１７】２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−エチルア
ミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１，２−ジメ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１−エチル−
２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ア
ミノ−１−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
１−シクロプロピルメチル−２−メチル−６−オキソ−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリル、１−アリル−２−メチル−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル、１−シアノメチル−２−
アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１−（２−
ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−６−オキソ−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリル、１−イソプロピル−６−オキソ−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メチル
−１−メチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
又は１−アミノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル
【００１８】本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合
物は、Ｒ1が２，２，２−トリフルオロエトキシであ
り、Ｒ2が−ＣＮである化合物である。
【００１９】以下、そのような化合物の例を示す。
【００２０】２−（２−モルホリン−４−イル−エチル
アミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リル、２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミ
ノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル又は（３−
イミダゾル−１−イル−プロピルアミノ）−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
【００２１】本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合
物は、Ｒ1が３−〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル
−プロポキシであり、Ｒ2が−ＮＯ2又は−ＣＮである化
合物である。
【００２２】以下、そのような化合物の例を示す。
【００２３】３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３
−〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル−プロポキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン
【００２４】本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合
物は、Ｒ3及びＲ4が基−（ＣＨ2)5−に相互接続され、
それらが付くＮ及びＣ原子とともに更なる七員環を形成
し、Ｒ2が−ＮＯ2又は−ＣＮである化合物である。
【００２５】以下の例がそのような化合物を代表する。
【００２６】４−オキソ−２−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−４，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド〔１，
２−ａ〕アゼピン−３−カルボニトリル
【００２７】本明細書に使用する「低級アルキル」と
は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の
直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどをいう。
【００２８】本明細書に使用する「低級アルキレン」と
は、炭素原子２〜７個、好ましくは炭素原子２〜４個の
直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素残基をいう。
【００２９】「低級アルコキシ」とは、酸素原子を介し
て結合された前記定義の意味の低級アルキル残基をい
う。
【００３０】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ及びヨードを含む。
【００３１】一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる
その塩は、ａ）式
【００３２】
【化２０】
【００３３】の化合物を式
【００３４】
【化２１】
【００３５】の化合物と反応させて、式
【００３６】
【化２２】
【００３７】（式中、置換基は上記のとおりである）の
化合物にする、又はｂ）式
【００３８】
【化２３】
【００３９】の化合物を反応させて、式
【００４０】
【化２４】
【００４１】の化合物又は式
【００４２】
【化２５】
【００４３】（式中、Ｒ2〜Ｒ16は、上記意味を有し、
ＲI′は、低級アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキ
ル、−（ＣＨＲ)n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−
（ＣＨＲ)nＣＮ、−（ＣＨＲ)nＣＦ3、−（ＣＨＲ）
（ＣＨＲ)nＮＲ2、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−
（ＣＨＲ)n−低級アルケニル、−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｒ、
−ＣＦ2−低級アルケニル、−ＣＨＲＦ、−ＣＨＦ−低
級アルケニル、−ＣＦ2ＣＲＦ2、−ＣＦ2Ｂｒ、−（Ｃ
ＨＲ)nＣＦ2Ｂｒ、−（ＣＨＲ)n−フェニル（フェニル
基は、場合によっては、互いに独立して、１〜３個の低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシ
アノ基によって置換されていてもよい）、−（ＣＨＲ）
（ＣＨＲ)n−モルホリノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピ
ロリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−
（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−イミダゾロ、−（ＣＨＲ）（Ｃ
ＨＲ)n−トリアゾロ、−（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−（Ｃ
ＨＲ）（ＣＨＲ)n−ＯＳｉ−低級アルキル、−（ＣＨ
Ｒ）（ＣＨＲ)nＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−（ＣＨ2)
nＣＨ＝ＣＦ2、−（ＣＨＲ)n−２，２−ジメチル−
〔１．３〕ジオキソラン、−（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−Ｃ
Ｈ2ＯＲ又は−（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−Ｃ
Ｈ2ＯＲである）の化合物にする、又はｃ）式
【００４４】
【化２６】
【００４５】の化合物を式
【００４６】
【化２７】
【００４７】の化合物と反応させて、式
【００４８】
【化２８】
【００４９】（式中、置換基は上記のとおりである）の
化合物にする、又はｄ）式
【００５０】
【化２９】
【００５１】の化合物をアルコール、チオール、第一級
もしくは第二級アミンと反応させて、式
【００５２】
【化３０】
【００５３】（式中、置換基は上記のとおりである）の
化合物にする、又はｅ）式
【００５４】
【化３１】
【００５５】（式中、ＲIIは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はトリフルオロ−メタンスルホニルオキシ基であ
る）の化合物を式
【００５６】
【化３２】
【００５７】の化合物と反応させて、式
【００５８】
【化３３】
【００５９】（式中、置換基は上記のとおりである）の
化合物にし、ｆ）式
【００６０】
【化３４】
【００６１】（式中、ＲVIは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はトリフルオロ−メタンスルホニルオキシ基であ
る）の化合物を式
【００６２】
【化３５】
【００６３】の化合物と反応させて、式
【００６４】
【化３６】
【００６５】（式中、置換基は上記のとおりである）の
化合物にし、望むならば、式Ｉの化合物の保護基を導入
し、除去し、式Ｉの化合物のＯＨ又はＮＨ官能基をアル
キル化し、エーテル官能基を開裂させ、式Ｉの化合物の
官能基を直接又は適当な活性化基を介して別の官能基に
転換し、望むならば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しう
る塩又はその光学活性形態に転換することによって製造
することができる。
【００６６】以下の反応式Ｉ〜VIII及び例１〜２７３
で、反応工程及び反応変形ａ）〜ｆ）を更に詳細に説明
する。
【００６７】
【化３７】
【００６８】
【化３８】
【００６９】
【化３９】
【００７０】
【化４０】
【００７１】
【化４１】
【００７２】クロロ−メトキシ−ニトロ又はシアノピリ
ジンII（反応式Ｉ）は公知であるし〔例えば、６−クロ
ロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジ
ン：Hev. (1958), 41, 1806〕、公知の化合物に関して
記載されている手順と同様にして、例えばメタノール
中、低温、好ましくは−２０℃〜＋２０℃で、４，６−
ジクロロ−５−シアノ−ピリミジン〔Monatshefte Chem
ie (1965), 96, 1573-1578〕及びナトリウムメトキシド
から調製することもできる。これらは、溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、メチル−エチルケトン又はテトラヒドロ
フラン中０℃〜１００℃で、塩基、例えばトリエチルア
ミンの存在下、場合によっては置換されている第二級ア
ミンIIIと反応して、第三級アミンＩ−３ａになる。し
かし、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
Ｎ−メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、高
温、優先的には１００℃〜１５０℃では、第三級アミン
Ｉ−１が形成すると同時に、メトキシ基がヒドロキシ基
に転換される。メトキシ基ではなくカルボニル官能基を
有するIIの公知の類似体、例えば２−アミノ−６−クロ
ロ−５−ニトロ−４（２Ｈ）−ピリミジノン〔J. Chem.
Soc. 1964, 4769-4774〕は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン中、炭酸
カリウム、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピ
ルアミンの存在下、高温、優先的には１００℃〜１５０
℃で、場合によっては置換されている第二級アミンIII
と反応して、付加物Ｉ−１になる。溶媒、例えばエタノ
ール、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、メチル−エチルケトン又はテトラヒドロ
フラン中、塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸ナト
リウム、カリウムもしくはセシウム、第三級アミン、例
えばトリエチルアミンもしくはエチル−ジイソプロピル
アミン、アルカリ水素化メチル、例えば水素化ナトリウ
ムもしくはカリウム又は相遷移触媒、例えばベンジル−
トリメチルアンモニウムクロリドの存在下、固形又は濃
縮水性水酸化ナトリウムの存在下、場合によっては置換
されているアルキルハライド、トシラート、メシラート
又はトリフルオロ−メタンスルホネートを使用して付加
物Ｉ−１をアルキル化すると、Ｎ−及び／又はＯ−アル
キル化生成物Ｉ−２及びＩ−３の多様な混合物が得られ
る。生成物Ｉ−２及びＩ−３は、保護された形態の官能
基をＮ−又はＯ−アルキル官能基中に含むことができ、
それが、保護官能基の除去の後更なる構造変更を可能に
する。
【００７３】ピリミジノールＩ−１へのＲ4置換基＝Ｏ
Ｈ又はＮＨ2の導入（反応式Ｉ）は、適当な酸素又は窒
素遷移剤を使用して達成することができる。クロルアミ
ン又は優先的にはより安定なメシチレンスルホニルヒド
ロキシルアミン〔Synthesis 1972, 140〕が、ＮＨ2基の
導入に適した遷移剤である。いずれも、溶媒、例えばエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジメトキ
シエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジ
メチルスルホキシド中、塩基、例えば水素化ナトリウム
又は炭酸カリウムの存在下、室温から６０℃の温度で使
用される。ピリミジノールＩ−１を適当なシリル化剤、
例えばヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシ
ランでの処理によってそれらのＯ−シリル化類似体に転
換したのち、溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホ
ルム中、室温から６０℃で、オキソジペルオキシモリブ
デン（ピリジン）（ＨＭＰＡ）錯体〔J. Org. Chem. 43
(1978), 188-196〕で処理すると、Ｒ4＝ＯＨであるピ
リミジノンＩ−２が得られる。Ｒ4＝ＯＨである化合物
Ｉ−２を、公知の方法、例えば、溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、室温から１００℃で、適当なアルキルハラ
イド、トシラート又はトリフラートでアルキル化する方
法によって更に誘導体化することができる。Ｒ4＝ＮＨ2
である化合物Ｉ−２を優先的にモノＢｏｃ誘導体に転換
したのち（ジクロロメタン中、室温で、ジtert−ブチル
ジカーボネート、４−ジメチルアミノピリジンでジＢｏ
ｃ誘導体を調製したのち、ジクロロメタン中、シリカゲ
ルの存在で攪拌することによって一方のＢｏｃ基を除去
する）、Ｒ4＝ＯＨである化合物Ｉ−２に関して記載し
たものと同様な条件の下でアルキル化する。その後、Ｂ
ｏｃ基を公知の方法で容易に除去することができる。
【００７４】ビス（メチルチオ）−アクリレートIXは、
溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセトン又はメ
チル−エチルケトン中、塩基、例えば炭酸カリウム及び
／又はトリエチルアミンの存在下、室温から１００℃
で、場合によっては置換されている第二級アミンIIIと
反応して、付加物IVになる。この付加物は、Ｚ異性体、
Ｅ異性体とＺ異性体との混合物又はＥ異性体として形成
することができる（反応式II）。付加物IVを、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−
エンの存在下、７０℃〜１４０℃で、又はエタノール
中、ナトリウムエチラートの存在下、優先的には環流状
態で、アミジン類、尿素又はチオ尿素誘導体Ｖと反応さ
せると、ピリミジノールＩ−１ａ又はピリミジノンＩ−
２ａを得ることができる。そして、反応式Ｉの手順Ｉ−
１→Ｉ−２及びＩ−３に関して記載したようにして、ピ
リミジノールＩ−１ａをアルキル化することができる。
アリル基をＲ4として導入するならば、それは保護官能
基としても働くことができる。例えば、それは、分子の
他の部分、例えばＲ3における修飾と、後で、不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシ
エタン中、パラジウム（II）アセテート及びトリフェニ
ルホスフィンの存在下、室温から６０℃で、ホウ水素化
リチウムによってＮ−アリル官能基を除去することとを
可能にする。あるいはまた、付加物IVを、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンの
存在下、７０℃〜１４０℃で、又はエタノール中、ナト
リウムエチラートの存在下、環流状態で、Ｒ3とＲ4とが
場合によって接続して五、六又は七員環を形成している
置換アミジン誘導体Ｖａと反応させて、ピリミジノンＩ
−２ａを得ることもできる。
【００７５】場合によっては置換されている第二級アミ
ンIIIでのジクロロピリミジンＸの選択的モノ置換（反
応式III）を、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシド中、塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下、−１０℃から室温で実施すると、
モノ−クロロピリミジンVIを製造することができる。そ
して、化合物VI中に残るクロロ原子を、ｉ）溶媒として
の対応するアルコール中又は不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシド中、室温から１００℃で、アルコラー
トで処理することにより、アルコキシ官能基によって、
ii）不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、室
温から１００℃で、アミンで処理することにより、アミ
ノ官能基によって、iii）アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、塩基、例
えばトリエチルアミン又は水素化ナトリウムの存在下、
室温から１００℃で、チオールで処理することにより、
チオ官能基によって、置換することができる。ヒドロキ
シ官能によるクロロ基の置換は、優先的には、２工程法
で実施される。まず、上記のようにVIを対応するアルコ
ラートと反応させることによって４−メトキシ−ベンジ
ルオキシ官能基を導入し、次に、０℃〜５０℃でメタノ
ール性塩化水素で処理する。
【００７６】Ｒ3がメチルチオであり、Ｒ2がシアノであ
る〔J. Heterocycl. Chem. (1971),8(3), 445〕又はＲ2
がニトロである〔Aust. J. Chem. (1990), 43(1), 55〕
一般式Ｘの化合物（反応式III）が公知である。場合に
よっては置換されている一般式IIIの第二級アミンで選
択的モノ置換して化合物VIを得ると、その後の残りのク
ロロ原子の置換を上記のように実施して、一般式Ｉ−４
の化合物を得ることができる。ピリミジンの６位置をす
でに適切に置換されている２−メチルチオ誘導体を公知
の酸化法にしたがって２−メチルスルホニル誘導体に転
換したのち、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ド中、室温から約１５０℃で、アルコラート類、アミン
類及びチオラート類で処理することにより、対応する
Ｏ、Ｎ又はＳ置換ピリミジン誘導体を得ることができ
る。
【００７７】また、Ｒ2がシアノであり、Ｒ1がメチルチ
オであり、Ｒ3がアミノである一般式Ｉ−４の化合物
は、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 9, 350に記載
の４−クロロ誘導体と同様な方法で調製される２−アミ
ノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン
−５−カルボニトリルを、場合によっては置換されてい
る一般式IIIの第二級アミンと反応させることによって
合成することができる。更には、Ｒ2がシアノであり、
Ｒ1がアルキルチオである一般式Ｉ−４の化合物は、Ｒ3
がメチルチオである一般式VIの化合物から出発し、それ
を公知の酸化法にしたがって２−メチルスルホニル誘導
体に転換したのち、テトラヒドロフラン、１，２−ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキシド中、室温から約１５０℃で、アルコラート類、
アミン類及びチオラート類で処理することによって合成
することができる。その後、残りのクロロ原子をテトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド中、室温から約１
５０℃で、アルキルチオラート類によって置換すると、
Ｏ、Ｎ又はＳ置換６−アルキルチオピリミジン誘導体が
得られる。
【００７８】αアミノ置換ニトロ又はシアノベンゼン化
合物Ｉ−５（反応式IV）は、対応する公知のベンゼン誘
導体VII（ＲIIは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリ
フルオロ−メタンスルホニルオキシ官能基である）か
ら、溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチル−エチル
ケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシド中、塩基、例えば炭酸カリウム又はトリエチ
ルアミンの存在下、優先的には室温から１００℃で、第
二級アミンIIIで処理することによって調製される。シ
アノ又はニトロピリドンXIIIは公知であるし、脱離基Ｒ
III又はＲIV（ＯＮａ又はＳ−アルキル官能基）を第二
の官能基ＲIII又はＲIV（水素又はアルコキシ官能基）
とともに有する不飽和ケトンXI（反応式Ｖ）から調製す
ることもできる。このような不飽和ケトンXIを、溶媒、
例えば水、エタノール及びテトラヒドロフラン中、塩
基、例えばピペリジン又はピロリジンと酢酸又はギ酸と
の混合物を使用する酸塩基混合触媒作用により、又は、
溶媒、例えばエタノール、メタノール、tert−ブタノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシド中、塩基、例えば水和ナトリウム又はナトリウム
もしくはカリウムアルコラートの存在下、室温から１２
０℃で、シアノ又はニトロアセトアミドと縮合させる
と、ＲIIIが水素又はアルコキシ官能基であるピリドンX
IIIを誘導することができる。化合物XIIIにおけるＲIII
＝アルコキシは、場合によっては、公知の方法、例えば
ジクロロメタン中、三臭化ホウ素によってＲIII＝ＯＨ
に転換することもできる。クロロ基ＲVI及び場合によっ
ては第二のクロロ基ＲVを有するピリジンVIIIａへのピ
リドンXIIIの転換は、公知の方法、例えば五塩化リンそ
のもの、五塩化リンとオキシ塩化リンとの混合物によ
り、更なる塩基及び溶媒、例えばエチル−ジイソプロピ
ルアミン及びアセトニトリルを使用するか、使用せず
に、８０℃〜１４０℃で実施することができる。あるい
はまた、２個のトリフルオロ−メタンスルホニルオキシ
基ＲV及びＲVIを有するピリジンVIIIａ〔Ｒ2＝ＮＯ2に
関して公知：ＵＳ５３５２７８４Ａ（１９９４）〕は、
不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、−４０℃〜６０
℃で、ピリドンXIII（ＲIII＝ＯＨ）及びトリフルオロ
−メタンスルホン酸無水物並びに塩基、例えばトリエチ
ルアミンから調製することができる。クロロ又はトリフ
ルオロ−メタンスルホニルオキシ基に等しい２個の同一
の脱離基ＲV及びＲVIを有する化合物VIIIａは、溶媒、
例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、水（pH８〜１４）中、水混和性溶媒、例えばテ
トラヒドロフランの存在下、求核物質、例えば第一級及
び第二級アルコラート類と反応するか、溶媒、例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、優先的には室温で、まずＲVをアル
コキシ、ヒドロキシ又はアミノ置換基Ｒ1によって置換
することによって第一級又は第二級アミン類と反応し
て、それによって化合物VIIIｂを生成する。そして、Ｒ
VI脱離基だけが残った化合物VIIIｂを、溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、メチル−エチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、塩
基、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在
下、優先的には室温から１００℃で、第二級アミンIII
と反応させると、誘導体Ｉ−６を誘導することができ
る。
【００７９】
【化４２】
【００８０】
【化４３】
【００８１】
【化４４】
【００８２】ベンゼン部分に様々な置換パターンを有
し、場合によってはアゼピン環中に更なるアルキル置換
基を有するベンズアゼピンIII−１（例えば１，１，
５，５−テトラメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン〔Ger. Offen., ＤＥ１９
２１８６１ ６９１１２０；ＣＡＳ７２：３１６４
６〕）は公知である〔例えばJ. Heterocycl. Chem. (19
71), 8(5), 779-83を参照〕。あるいはまた、これら
は、反応式VIに概説したようにして調製することもでき
る〔同様な反応手順を記載するJ. Med. Chem. (1984) 2
7, 918-921と比較〕。場合によっては置換されているフ
タル酸無水物XIVを、メタノール中、環流状態で、硫酸
を使用して対応するジメチルエステル類に転換したの
ち、エーテル又はテトラヒドロフラン中、室温から６０
℃で、水素化アルミニウムリチウムによって還元し、こ
のようにして形成したジオールXVIを、溶媒、例えばト
ルエン又はジクロロメタン中、塩基、例えばピリジンの
存在下、室温から６０℃で、塩化チオニルを使用して転
換すると、ジクロリドXVIIが得られる。ジクロリドXVII
のジニトリルXVIIIへの更なる転換は、溶媒、例えばジ
メチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、室温から８０℃で、シアン化ナトリウム又はカリウ
ムを使用して実施することができる。そして、J. Heter
ocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83に記載のようにし
て、濃縮水性アンモニアとエタノールとの混合物中、約
１００℃で、ラネーニッケルを使用して、ジニトリルXV
IIIのベンズアゼピンIII−１への還元的環化を実施する
ことができる。
【００８３】アゼピン環のベンジル位置にヒドロキシ官
能基及びケト官能基をそれぞれ有するベンズアゼピンII
I−２及びIII−３は、チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン類
に関して記載された手法〔J. Heterocyclic Chemistry
22, 1011 (1985)〕に近い手法で調製することができる
（反応式VII）。二次窒素官能基にトシルオキシ保護官
能基を優先的に有する前駆体酸塩化物XIXは、不活性溶
媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン又
はニトロベンゼン中、ルイス酸触媒、例えば三塩化アル
ミニウム、四塩化スズ又は五塩化リンの存在下、−４０
℃〜８０℃で環化されると、保護されたケトンXXを生成
する。そして、ケトベンズアゼピンIII−３は、溶媒、
例えば酢酸エチル中、室温で、スカベンジャー試薬、例
えばフェノールの存在下、Ｎ−トシル官能基を臭化水素
酸で開裂させることによって調製され、一方、ヒドロキ
シベンズアゼピンIII−２は、トルエン中、環流状態
で、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドでの処理によって、ケトン官能基を還元すると
同時にＮ−トシル保護官能基を除去することによって得
ることができる。
【００８４】合成式Ｉ〜Ｖにしたがって標識化合物Ｉを
調製するための前駆体として使用可能な１，１，２−ト
リトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピンIII−４として標識されたアミン
は、反応式VIIIで概説するようにして調製することがで
きる。１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンXXIIは、四塩化
炭素中、ラジカル開始剤、例えば過酸化ジベンゾイル又
は１，１′−アゾビス−（シクロヘキサンカルボニトリ
ル）の存在で、優先的には環流状態で、１−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−エタノンXXI〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8
(5), 779-83〕とＮ−ブロモスクシンイミドとの反応に
よって調製することができる。溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール又はエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン中、優先的には塩基、例えばトリエチルアミンの存在
下、パラジウム又は白金触媒を使用して１−（５−ブロ
モ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−エタノンXXIIをトリチウムガスで水素化すると、
１−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタ
ノンXXIIIが得られ、これを、メタノール中、濃縮水性
塩酸で１−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−エタノンIII−４に転換することができる。
【００８５】薬学的に許容しうる塩は、塩に転換する化
合物の性質を考慮しながら、そのもの公知の方法にした
がって容易に製造することができる。無機酸又は有機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又は
クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩
の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金
属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなど、塩基性アミン類又は塩基性アミノ酸を含有
する化合物が、式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容しうる
塩の形成に適している。
【００８６】式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその
塩は、すでに上述したように、代謝向性グルタミン酸受
容体拮抗物質であり、急性及び／又は慢性神経学的障
害、例えばてんかん、発作、慢性及び急性痛、精神病、
精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠乏及
び精神病の治療又は予防に使用することができる。治療
可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への
血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じ
る低酸素症、心停止及び低血糖によって生じる脳機能障
害である。更なる治療可能な症状は、ハンチントン舞踏
病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼損傷、網
膜症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じ
るパーキンソン症候群並びにグルタメート欠乏機能に通
じる症状、例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコ
チン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネ
ジー及びうつ病である。
【００８７】本発明の化合物は、Ｉ群ｍＧｌｕＲ拮抗物
質である。
【００８８】ａ）ｍＧｌｕＲ１拮抗物質的性質の特性決
定のための機能検定 Schlaegerらによって記載された手法（New Dev. New Ap
pl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th (19
98), 105-112 and 117-120）を使用して、S．Nakanishi
博士（京都）から得たｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕ
Ｒ１ａ受容体をＨＥＫ−ＥＢＮＡセルに一過的にトラン
スフェクトした。ｍＧｌｕＲ１ａをトランスフェクトさ
れたＨＥＫ−ＥＢＮＡセルをFluo-3AM（最終濃度０．５
μM）とともに３７℃で１時間インキュベートし、検定
バッファ（ハンクス塩及び２０mM ＨＥＰＥＳで補足し
たＤＭＥＭで４回洗浄したのち、このセルに対して〔Ｃ
ａ2+〕ｉ測定を実施した。〔Ｃａ2+〕ｉ測定は、蛍光定
量イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecula
r Device社、米カリフォルニア州La Jolla）を使用して
実施した。グルタメート１０μMを作用薬として使用し
て拮抗物質の能力を評価した。
【００８９】作用薬を適用する５分前に、増大する濃度
の拮抗物質をセルに適用した。対話式非線形曲線当ては
めソフトウェアOrigin（Microcal Software社、米マサ
チューセッツ州Northampton）を使用して、阻害（拮抗
物質）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめ
て、ＩＣ50及びヒル係数を出した。
【００９０】好ましい化合物は、０．００１〜１．００
μMのＩＣ50範囲（Ｆ−ＩＣ50）を有する。
【００９１】ｂ）ｍＧｌｕＲ１拮抗物質的性質の特性決
定のための結合検定 トリチウム含有１−エチル−２−メチル−６−オキソ−
４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テ
トラヒドロベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを使用す
る結合検定。ＨＥＫ２９３セルをラットｍＧｌｕＲ１ａ
受容体で一過的にトランスフェクトした。セルを収集
し、ＰＢＳで３回洗浄した。セルのペレットを−８０℃
で凍結した。ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体をトランスフ
ェクトされたＨＥＫ２９３セルから膜を調製し、ＨＥＰ
ＥＳ ＮａＯＨ２０mM、pH＝７．４結合バッファに再懸
濁させたのち、検定あたりタンパク質１０μgで結合実
験に使用した。１−エチル−２−メチル−６−オキソ−
４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（S.A
３３．４Ci/mmol）を最終濃度３nMで使用した。様々な
濃度の潜在的阻害剤を用いて室温で１時間インキュベー
トしたのち、ＰＥＩ０．１％中で１時間プレインキュベ
ートしたＧＦ／Ｂガラスファイバフィルタに通してろ過
し、低温の結合バッファ１mlで３回洗浄した。トップカ
ウントβカウンタを使用して、ユニフィルタ９６上に保
持された放射能をカウントした。非特異的結合を考慮し
て補正したのち、データを正規化し、阻害曲線に当ては
めた４パラメータロジスティック式を使用してＩＣ50値
を計算した。
【００９２】好ましい化合物は、０．００１〜１．００
μMのＩＣ50範囲（Ｂ−ＩＣ50）を有する。
【００９３】以下の表には、好ましい化合物の特異的活
性データを示す。
【００９４】
【表１】
【００９５】式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその
塩は、薬物として、例えば薬学的製剤の形態で、使用す
ることができる。薬学的製剤は、例えば錠剤、コーティ
ング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳
濁液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。
【００９６】式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその
塩は、薬学的製剤の製造のための薬学的に不活性の無機
又は有機キャリヤとともに加工することができる。例え
ばラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導
体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩などが、錠
剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの
ためのそのようなキャリヤとして使用することができ
る。軟ゼラチンカプセルに適したキャリヤは、例えば、
植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオール類など
である。しかし、活性物質の性質に依存して、普通、軟
ゼラチンカプセルの場合にはキャリヤは必要ない。溶液
及びシロップの製造に適したキャリヤは、例えば、水、
ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコースなどであ
る。式Ｉの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場合には、
補助薬、例えばアルコール類、ポリオール類、グリセロ
ール、植物油などを使用することができるが、原則とし
て不要である。座薬に適したキャリヤは、例えば、天然
又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形又は液状のポリオール
類などである。
【００９７】加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、
浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又
は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、
更に別の治療的に貴重な物質を含有することができる。
【００９８】すでに述べたように、式Ｉの化合物又は薬
学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性な賦形剤を
含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのような
薬物を製造するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容
しうるその塩１種以上と、所望により、他の治療的に貴
重な物質１種以上とを、治療的に不活性なキャリヤ１種
以上とともに生薬剤形にすることを含む方法も同様であ
る。
【００９９】服用量は、広い範囲で変化することがで
き、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。
一般に、経口又は非経口投与に効果的な服用量は、１日
０．０１〜２０mg/kgであり、１日０．１〜１０mg/kg
が、記載した全症状に好ましい。したがって、体重７０
kgの成人の場合の１日服用量は、０．７〜１４００mg、
好ましくは７〜７００mgである。
【０１００】最後に、先に述べたように、式Ｉの化合物
及び薬学的に許容しうるその塩の、特に、前記種の急性
及び／又は慢性神経学的障害を抑制又は予防するための
薬物の製造のための用途もまた、本発明の目的である。
【０１０１】
【実施例】例１ ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−４−オール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中２−メチル−４
−メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン〔He
lv. (1958), 41, 1806〕２．０ｇ（９．８mmol）、２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8
(5), 779-83〕１．９８ｇ（１０．８mmol）及び炭酸カ
リウム４．０８ｇ（２９．５mmol）の懸濁液を１２０℃
で２時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷ま
し、氷／水混合物１５０mlに注加し、ジクロロメタン２
００mlで３回抽出した。合わせた有機相を水１００mlで
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸
発させ、高真空中で乾燥させた。酢酸エチル／メタノー
ルから結晶化させて、２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−オール１．９５ｇ
（６．５mmol）（６６．１％）を黄色の固体として得
た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０１
【０１０２】例２ ３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（室温）中、炭酸カリウ
ムで、２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オール及びヨードエタンから黄
色の固体を得た。融点１４５〜１４７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３２９。例３を参照。
【０１０３】例３ ３−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ml中２−メチル
−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オ
ール（例１）０．３０ｇ（１．０mmol）、ヨウ化エチル
０．２４ｇ（１．５mmol）及び炭酸カリウム０．２８ｇ
（２．０mmol）の懸濁液を室温で２４時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を氷／水混合物５０mlに注加し、ジク
ロロメタン１００mlで３回抽出した。合わせた有機相を
水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このように
して得た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容量比
９：１〜１：１の混合物を溶離剤として使用するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−エ
チル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．２４５ｇ（０．７４５
mmol）（７４．６％）を黄色の固体（融点１４５〜１４
７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２９）として、また、３
−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．０７０ｇ（０．２１３mmo
l）（２１．３％）を黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３２９）として得た。
【０１０４】例４ ３−（６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ml中２−メチル
−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン
〔Helv. (1958), 41, 1806〕０．２０４ｇ（１．０mmo
l）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem.
(1971), 8(5), 779-83〕０．２０ｇ（１．１mmol）及
びトリエチルアミン０．３０ｇ（３．０mmol）の溶液を
室温で６０時間攪拌した。その後、反応混合物を氷／水
混合物５０mlに注加し、ジクロロメタン６０mlで３回抽
出した。合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中
で乾燥させた。そして、得られた残渣をジクロロメタン
／ヘキサンから結晶化させて、３−（６−メトキシ−２
−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン０．２８ｇ（０．９mmol）（９０％）を黄色の固体と
して得た。融点１２３〜１２８℃
【０１０５】例５ ２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オール
をヨウ化メチルで処理して、２，３−ジメチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３１５
【０１０６】例６ ３−ブチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ＤＭＦ（室温）中、炭酸カリウムで、２−メチル−５−
ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オール
及び１−ヨードブタンから黄色の固体を得た。融点１５
８〜１６１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５７。例７を参
照。
【０１０７】例７ ３−（６−ブトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オー
ルを１−ヨードブタンで処理して、３−ブチル−２−メ
チル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オンを黄色の固体（融点１５８〜１６１℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５７）として、また、３−（６
−ブトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４
−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピンを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３５７）として得た。
【０１０８】例８ ３−イソブチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オールを１−ヨード−２−メチルプロパンで処理
して、３−イソブチル−２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡褐色
の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５７
【０１０９】例９ ３−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オー
ルを２−ヨードプロパンで処理して、３−イソプロピル
−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンを黄色の油状物として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４３
【０１１０】例１０ ３−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−５−ニト
ロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、５０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オールを１−ブロモ−２−フルオロエタンで処理
して、３−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４
−オンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３４７
【０１１１】例１１ ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オールを２，２，２−トリフルオロエチルヨージ
ドで処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡褐色の油状物として
得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８３
【０１１２】例１２ ２−メチル−５−ニトロ−３−プロピル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、５０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オールを１−クロロプロパンで処理して、２−メ
チル−５−ニトロ−３−プロピル−６−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得
た。融点１６４〜１７０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４
３
【０１１３】例１３ ２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルａ）エタ
ノール１５ml中エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチ
ルチオ）アクリレート２．１３ｇ（９．８０mmol）及び
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. (1971),
8(5),779-83〕１．８０ｇ（９．８０mmol）、トリエチ
ルアミン１．１９ｇ（１１．８mmol）及び炭酸カリウム
０．５ｇ（３．６mmol）の溶液を環流状態で８時間加熱
した。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロ
ロメタンとエーテルとの容量比９７：３の混合物を溶離
剤として使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付
した。このようにして、Ｅ及び／又はＺ２−シアノ−３
−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル
酸エチルエステル２．０ｇ（６．３mmol）（６４％）を
黄色がかった固体として得た。融点８８〜９３℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ〕+＝３１６
【０１１４】ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０
ml中Ｅ及び／又はＺ２−シアノ−３−メチルスルファニ
ル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステ
ル０．２５３ｇ（０．８０mmol）、硝酸グアニジン０．
１９９ｇ（１．６０mmol）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エン０．３７６ｇ（２．
４０mmol）の溶液を１００℃で２時間加熱した。その
後、反応混合物を氷水１０mlに注加し、１N塩化水素で
酸性化し、形成した沈殿物をろ別し、水洗したのち、エ
ーテルで洗浄した。これにより、２−アミノ−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル０．１８０ｇ（０．６４mm
ol）（８０％）を無色の固体として得た。融点＞２００
℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２８１
【０１１５】例１４ ２，４−ジオキソ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ml中Ｚ及び／又は
Ｅ２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕
０．１５８ｇ（０．５０mmol）、Ｓ−メチルチオウレア
スルフェート０．１４２ｇ（０．５０mmol）及び１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン
０．２２８ｇ（１．５０mmol）の溶液を１００℃で３時
間攪拌した。その後、反応混合物を氷水５０mlに注加
し、ろ過し、ろ液を１N塩化水素で酸性化し、再びろ過
した。合わせた残渣を、ジクロロメタンと酢酸エチルと
の容量比２：１の混合物を溶離剤として使用してシリカ
ゲルでクロマトグラフィーに付した。このようにして、
Ｚ及び／又はＥ２−シアノ−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
ウレイド−アクリル酸エチルエステル０．０６３ｇ
（０．１９２mmol）（３８％）を無色の固体（融点１８
３〜１８６℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３２８）として、ま
た、２，４−ジオキソ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル０．００８７ｇ（０．０３１mmol）（６．１％）を無
色の固体（融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２８
３）として得た。
【０１１６】例１５ ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリルナトリウム０．０７０
ｇ（３．０mmol）をエタノール８．０mlに溶解し、Ｚ及
び／又はＥ２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３
ａ）〕０．３１６ｇ（１．０mmol）及び塩酸ホルムアミ
ジン０．１６４ｇ（２．０mmol）を加え、反応混合物を
環流状態で４時間加熱した。溶媒を蒸発させたのち、残
渣を氷水３０mlで処理し、続いて１N塩化水素で処理
し、ジクロロメタンとメタノールとの容量比９５：５の
混合物５０mlで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、再び蒸発させた。そして、
形成した残渣を、ジクロロメタンとメタノールヘキサン
との容量比９８：２の混合物を溶離剤として使用してシ
リカゲルでクロマトグラフィーに付した。このようにし
て、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−カルボニトリル０．１４４ｇ
（０．０５４mmol）（５４％）を無色の固体として得
た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２６６
【０１１７】例１６ ４−オキソ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−チオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例１５に記載した手順と同様にして、Ｚ及び／又はＥ２
−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕及びチ
オウレアをエタノールに溶解し、ナトリウムエチラート
の存在下、環流状態で加熱して、４−オキソ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−２−チオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２９
９
【０１１８】例１７ ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ml中Ｚ及び／又は
Ｅ２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕
０．１５８ｇ（０．５０mmol）、塩酸アセトアミジン
０．０９７５ｇ（１．０mmol）及び１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン０．２３５ｇ
（１．５mmol）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を氷水３０mlに注加し、１N塩化水素
で酸性化した。形成した残渣をろ別したのち、ジクロロ
メタンとメタノールとの容量比９５：５の混合物を溶離
剤として使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付
した。このようにして、２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル０．０９６ｇ（０．３４mmol）（６９
％）を無色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：
〔Ｍ〕+＝２８１
【０１１９】例１８ ２−シクロプロピル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１５に記載した手順と同様にして、エタノール中、ナ
トリウムエチラートの存在下、環流状態で、Ｚ及び／又
はＥ２−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を
塩酸シクロプロピルカルバミジンで処理して、２−シク
ロプロピル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の
固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３
０７
【０１２０】例１９ ２−〔５−シアノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル〕−アセトア
ミド 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を塩酸マロンアマ
ミジン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デス−７−エンで処理して、２−〔５−シアノ−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−２−イル〕−アセトアミドを淡黄色の固体とし
て得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３２４
【０１２１】例２０ ６−オキソ−２−フェニルスルファニルメチル−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−（フェニル
チオ）アセトアミジンヒドロクロリド及び１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理し
て、６−オキソ−２−フェニルスルファニルメチル−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１８９
〜１９４℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８９
【０１２２】例２１ ２−ジメチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を１，１−ジメチ
ル−グアニジン−スルフェート及び１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理して、２
−ジメチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３１０
【０１２３】例２２ ２−〔２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドル−２−イル）−エチル〕−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を３−（１，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イ
ル）−プロピオンアミジンヒドロクロリド〔ＰＣＴ国際
出願ＷＯ９５０３３０５Ａ１ ９５０２０２；ＣＡ１２
３：２５６５４５〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデス−７−エンで処理して、２−〔２−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル
−２−イル）−エチル〕−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４０
【０１２４】例２３ ６−オキソ−２−プロピル−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を塩酸ブチルアミ
ジン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ス−７−エンで処理して、６−オキソ−２−プロピル−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１９
１〜１９３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０９
【０１２５】例２４ ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を３−ヒドロキシ
−プロピオンアミジンヒドロクロリド（１：１）〔Tetr
ahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72〕及び１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで
処理して、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを淡黄色の固体として得
た。融点１８３．５〜１８８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３１１
【０１２６】例２５ ２−エチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１５に記載した手順と同様にして、Ｚ及び／又はＥ２
−シアノ−３−メチルスルファニル−３−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−アクリル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕及び１
−エチルグアニジンスルフェートをエタノールに溶解
し、ナトリウムエチラートの存在下、環流状態で加熱し
て、２−エチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝
３１０
【０１２７】例２６ １，２−ジメチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をヨウ化メチ
ルで処理して、１，２−ジメチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリルをピンク色の固体として得た。融点１５
５〜１５８℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２９５
【０１２８】例２７ １−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリ
ル ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、ヨード
エタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、炭酸カリウム
から、無色の固体として得た。融点１５４．５〜１５８
℃。例２８を参照。
【０１２９】例２８ ４−エトキシ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をヨードエタ
ンで処理して、４−エトキシ−２−メチル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体（融点１０６〜１０９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０
９）として、また、１−エチル−２−メチル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１５
４．５〜１５８℃）として得た。
【０１３０】例２９ ２−アミノ−４−エトキシ−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル ２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、炭酸カ
リウム、ヨードエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
から、無色の非晶質固体を得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３１０。例３１を参照。
【０１３１】例３０ ２−アミノ−１−エチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル ２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、炭酸カ
リウム、ヨードエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
から、無色の固体を得た。融点１９５〜２０３℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１０。例３１を参照。
【０１３２】例３１ １−エチル−２−エチルアミノ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−アミノ−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル〔例１３ｂ）〕をヨード
エタンで処理して、２−アミノ−４−エトキシ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕 +＝３１０）とし
て、２−アミノ−１−エチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体（融点１９５〜２０３℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１０）として、また、１−エチル−２
−エチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３８）とし
て得た。
【０１３３】例３２ １−シクロプロピルメチル−２−メチル−６−オキソ−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリル ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、ブロモ
メチルシクロプロパン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから、無色の固体として得た。融点１５
７〜１６１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３５。例３３を
参照。
【０１３４】例３３ ４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をブロモメチ
ルシクロプロパンで処理して、１−シクロプロピルメチ
ル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体（融点１５７〜１６１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３３５）として、また、４−シクロプロピルメトキ
シ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５
−カルボニトリルを無色の固体（融点１１９〜１２２
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３５）として得た。
【０１３５】例３４ １−アリル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）を臭化アリル
で処理して、１−アリル−２−メチル−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１４１
〜１４４℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２１
【０１３６】例３５ １−シアノメチル−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、ブロモ
アセトニトリル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから、無色の固体として得た。融点＞２００
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２０。例３６を参照。
【０１３７】例３６ ４−シアノメトキシ−２−メチル−６−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をブロモアセ
トニトリルで処理して、１−シアノメチル−２−メチル
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点
＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２０）として、ま
た、４−シアノメトキシ−２−メチル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非晶質
固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２０）として得た。
【０１３８】例３７ １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）を１−クロロ
−２−ジメチルアミノエタンヒドロクロリドで処理し
て、１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として
得た。融点１３４〜１３９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
５２
【０１３９】例３８ １−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル、ヨードエタン、炭酸
カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、黄色が
かった固体として得た。融点１３８〜１４０℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９５。例３９を参照。
【０１４０】例３９ ４−エトキシ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１５）をヨードエタンで処理し
て、１−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
黄色がかった固体（融点１３８〜１４０℃；ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝２９５）として、また、４−エトキシ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９５）として
得た。
【０１４１】例４０ １−イソプロピル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１５）を２−ヨードプロパンで処
理して、１−イソプロピル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１５２〜１５４
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０９
【０１４２】例４１ １−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１５）を２−ブロモエタノールで
処理して、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを淡ローズ色の固体として
得た。融点１６７〜１７１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
１１
【０１４３】例４２ 〔５−シアノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６Ｈ
−ピリミジン−１−イル〕−酢酸メチルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１５）をブロモ酢酸メチルで処理
して、〔５−シアノ−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−酢酸メチルエステル
を淡黄色の固体として得た。融点１５６〜１６０℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３９
【０１４４】例４３ １−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１５）をヨウ化メチルで処理し
て、１−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１９７〜２０３℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２８１
【０１４５】例４４ ２−アミノ−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−
ピリミジン−４−オン 例１に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／炭酸カリウム中１４０℃で、２−アミノ−
６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−オール〔J.
Chem. Soc. 1964, 4769-4774〕を２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリ
ド〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で
処理して、２−アミノ−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の固体として
得た。融点２７５℃（分解）
【０１４６】例４５ Ｎ−〔５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル〕−アセトア
ミド 酢酸無水物１．０ml及びピリジン１．０ml中２−アミノ
−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン（例４４）０．３０ｇ（１．０mmol）の溶液
を６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水２５ml
に注加し、１N塩化水素溶液で酸性化した。形成した残
渣をろ別し、水及びエーテルで洗浄した。このようにし
て、Ｎ−〔５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル〕−ア
セトアミド０．３０２ｇ（０．８８mmol）（８８％）を
黄色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕
+＝３４４
【０１４７】例４６ ３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中４，６−ジ
クロロ−５−ニトロ−ピリミジン０．３９６ｇ（２．０
mmol）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Che
m. (1971), 8(5), 779-83〕０．３６７ｇ（２．０mmo
l）の溶液を、０℃〜５℃で、トリエチルアミン０．７
０ml（５．０mmol）でゆっくりと処理し、反応混合物を
同じ温度で２時間攪拌した。その後、氷／水混合物５０
mlに注加し、ジクロロメタン１００mlで３回抽出した。
合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥さ
せた。このようにして得た粗生成物を、ジクロロメタン
とメタノールとの容量比９９：１の混合物を溶離剤とし
て使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって
精製して、３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン
−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．５４ｇ（１．７８mmol）（８
８．９％）を黄色の固体として得た。融点１６５〜１７
１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０５
【０１４８】ｂ）３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリ
ミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．３０５ｇ（１．０mmo
l）をメタノール１５mlに懸濁させ、ナトリウムメチラ
ートのメタノール溶液（３０％）０．９３ml（５mmol）
で処理した。その後、反応混合物を６０℃で２０分間加
熱し、室温で４時間攪拌したのち、ろ過した。得られた
結晶をヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥させた。この
ようにして、３−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．２６０ｇ（０．８６６mm
ol）（８６．６％）を黄色の固体として得た。融点１４
７〜１５０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０１
【０１４９】例４７ ５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オ
ール ａ）４−メトキシ−ベンジルアルコール０．１８３ｇ
（１．３mmmol）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解
し、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）０．０４
８ｇ（１．１mmol）を加え、続いて、テトラヒドロフラ
ン５mlに溶解した３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリ
ミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン〔例４６ａ）〕０．３０５
ｇ（１．０mmol）を加えた。その後、反応混合物を室温
で２時間攪拌し、氷／水混合物５０mlに注加し、酢酸エ
チル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０ml
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た
粗生成物を、ジクロロメタンを溶離剤として使用するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３
−〔６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニト
ロ−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．４１ｇ（１．
３mmol）（１００％）を黄色の固体として得た。融点１
０５〜１０９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０７
【０１５０】ｂ）３−〔６−（４−メトキシ−ベンジル
オキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン０．１０ｇ（０．２５mmol）をメタノール５．０mlに
溶解し、１．５M塩化水素メタノール溶液０．６３mlで
処理し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。形成した
結晶をろ別し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥させ
て、５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４
−オール０．０６９ｇ（０．２４１mmol）（９８％）を
黄色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ−
Ｈ〕-＝２８５
【０１５１】例４８ ５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イ
ルアミン ３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン〔例４６ａ）〕０．３０５ｇ（１．０mm
ol）をテトラヒドロフラン１５mlに溶解し、２５％アン
モニア水溶液０．２２mlで処理し、室温で６０時間攪拌
した。その後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、こ
のようにして得た粗生成物を、ジクロロメタンとメタノ
ールとの容量比９８：２の混合物を溶離剤として使用す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し
て、５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４
−イルアミン０．２１９ｇ（０．７６８mmol）（７６．
８％）を黄色の固体として得た。融点＞２００℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２８６
【０１５２】例４９ メチル−〔５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−イル〕−アミン 例４８と同様にして、テトラヒドロフラン中、室温で、
３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン〔例４６ａ）〕をメチルアミン溶液（Ｈ
2Ｏ中４０％）で処理して、メチル−〔５−ニトロ−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミンを
淡黄色の固体として得た。融点１４４〜１４６℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３００
【０１５３】例５０ シクロプロピル−〔５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イル〕−アミン 例４８と同様にして、テトラヒドロフラン中、室温で、
３−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン〔例４６ａ）〕をシクロプロピルアミン
で処理して、シクロプロピル−〔５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミンを淡
黄色の固体として得た。融点１３５〜１３８℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２６
【０１５４】例５１ 〔５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−
イルスルファニル〕−酢酸メチルエステル 例４８と同様にして、メタノール中、環流状態で、３−
（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン〔例４６ａ）〕をメチルチオグリコレート及びト
リエチルアミンで処理して、〔５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−４−イルスルファニル〕−酢酸
メチルエステルを黄色の固体として得た。融点１１３〜
１１５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７５
【０１５５】例５２ ６−メチル−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ニコチノニトリル ２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン０．５０
９ｇ（３．３mmol）、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heter
ocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕０．５５１ｇ
（３．０mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mm
ol）をアセトニトリル３．０mlに溶解し、環流状態で１
６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷ま
し、氷／水混合物３０mlに注加し、ジクロロメタン５０
mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlで２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発さ
せ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗生成
物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容量比４：１の混合物
を溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製して、６−メチル−２−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ニコチノニトリル０．７２４ｇ（２．７５mmol）
（９１．６％）を無色の固体として得た。融点７８．５
〜８０．７℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２６３
【０１５６】例５３ ２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ベンゾニトリル 例５２と同様にして、アセトニトリル中、環流状態で、
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−シアノ−フェニル
エステル〔J. Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6〕及
び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. (197
1), 8(5), 779-83〕を炭酸カリウムで処理して、２−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ベンゾニトリルを黄色がかった固体と
して得た。融点６８〜７４℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２４８
【０１５７】例５４ ３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン 例５２と同様にして、アセトニトリル中、環流状態で、
２−クロロ−３−ニトロピリジン及び２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロ
リド〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕
を炭酸カリウムで処理して、３−（３−ニトロ−ピリジ
ン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを黄色の固体として得た。融点
１２９〜１３６℃
【０１５８】例５５ ２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ニコチノニトリル 例５２と同様にして、アセトニトリル中、環流状態で、
クロロニコチノニトリル及び２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J.
Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕を炭酸カ
リウムで処理して、２−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ニコチノニト
リルを無色の固体として得た。融点１１０〜１１２．５
℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２４９
【０１５９】例５６ ３−（２−ニトロ−フェニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン 例５２と同様にして、アセトニトリル中、環流状態で、
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ニトロ−フェニル
エステル〔J. Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6〕及
び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. (197
1), 8(5), 779-83〕を炭酸カリウムで処理して、３−
（２−ニトロ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンをオレンジ色の油状
物として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２６９
【０１６０】例５７ ３−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カル
ボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕をＯ−メチルイソ
ウレアヘミスルフェート及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理して、３−メ
チル−２，４−ジオキソ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニ
トリルを淡黄色の固体として得た。融点＞２００℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ〕+＝２９７
【０１６１】例５８ ３−（３，５−ジニトロ−ピリジン−２−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、トリエチルアミンの存在下、室温で、２
−クロロ−３，５−ジニトロ−ピリジン及び２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒ
ドロクロリド〔J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 77
9-83〕を処理して、３−（３，５−ジニトロ−ピリジン
−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の固体として得た。融点
１３７〜１４０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１５
【０１６２】例５９ １−メトキシメチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル、クロロメチル−メチ
ルエーテル、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから、無色の固体として得た。融点１６０〜１
６２．５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３１０。例６０を参照。
【０１６３】例６０ ４−メトキシ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−
カルボニトリル ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１５）０．０８５
ｇ（０．３２０mmmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド０．８mlに溶解し、水素化ナトリウム分散液（鉱油中
５５％）０．０２３ｇ（０．５mmol）で処理した。その
後、クロロメチル−メチル−エーテル０．０４１ｇ
（０．５mmol）を一度に加え、反応混合物を室温で１６
時間攪拌し、氷／水混合物３０mlに注加し、１N塩化水
素溶液で酸性化し、酢酸エチル３０mlで３回抽出した。
合わせた有機相を水３０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥さ
せた。このようにして得た粗生成物を、ジクロロメタン
とエーテルとの容量比９：１の混合物を溶離剤として使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
して、１−メトキシメチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル０．０４３ｇ（０．１３８mmol）（４３％）を
無色の固体（融点１６０〜１６２．５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕
+＝３１０）として、また、４−メトキシ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル０．０２１
ｇ（０．０７６mmol）（２４％）を無色の固体（融点１
１９〜１２４．５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２８０）として
得た。
【０１６４】例６１ ６−オキソ−１−〔３−（２−オキソ−アゼパン−１−
イル）−プロピル〕−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を塩酸ホルムアミ
ジン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ス−７−エンで処理して、６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１５）及び６−オキソ−１−〔３−（２−オキ
ソ−アゼパン−１−イル）−プロピル〕−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１３９〜１４０
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕 +＝４２０
【０１６５】例６２ ６−（７，８−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル
−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例１に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／炭酸カリウム中１２０℃で、２−メチル−
４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン
〔Helv. (1958), 41, 1806〕を７，８−ジメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピンヒドロクロリド〔Ann. Chim. (Paris)(1966), 1
(5/6), 221-54〕で処理して、６−（７，８−ジメトキ
シ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オンを黄色の固体として得た。融点２６
８〜２７０℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６１
【０１６６】例６３ ２−メチル−５−ニトロ−６−（５，６，８，９−テト
ラヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロヘプタ
〔ｆ〕インデン−７−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン 例１に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／炭酸カリウム中１２０℃で、２−メチル−
４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン
〔Helv. (1958), 41, 1806〕を６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロヘ
プタ〔ｆ〕インデンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. C
hem. (1972), 9(3), 617-21〕で処理して、２−メチル
−５−ニトロ−６−（５，６，８，９−テトラヒドロ−
１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロヘプタ〔ｆ〕イン
デン−７−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄
色の固体として得た。融点２５８〜２６２℃（分解）；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５
【０１６７】例６４ ２−メチル−５−ニトロ−６−（７−ニトロ−１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン例４に記載した手順
と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−
エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下、室温
で、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン（酢酸中、室温で、２−メチル−４−
メトキシ−５−ニトロ−６−クロロ−ピリミジン〔Hel
v. (1958), 41, 1806〕及び臭化水素酸（水中４８％）
から調製）を７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン〔J. Heterocycl. Che
m. (1971), 8(5), 779-83〕で処理して、２−メチル−
５−ニトロ−６−（７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−
ピリミジン−４−オンを黄色の固体として得た。融点２
３７〜２３８℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４６
【０１６８】例６５ ３−（２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−７−スル
ホン酸アミド 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（酢酸中、室温
で、２−メチル−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロ
ロ−ピリミジン〔Helv. (1958), 41, 1806〕及び臭化水
素酸（水中４８％）から調製）を２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−７−スルホン
酸アミド〔Ger. Offen. ＤＥ１９２１７３７〕で処理し
て、３−（２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−７−
スルホン酸アミドを淡黄色の固体として得た。融点２６
８〜２７０℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８０
【０１６９】例６６ ６−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−ニ
トロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（酢酸中、室温
で、２−メチル−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロ
ロ−ピリミジン〔Helv. (1958), 41, 1806〕及び臭化水
素酸（水中４８％）から調製）を２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−７−イルアミ
ン〔J. Heterocycl. Chem. (1971),8(5), 779-83〕で処
理して、６−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル
−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の固
体として得た。融点２１８〜２２０℃（分解）；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１６
【０１７０】例６７ ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例２４）０．１６０ｇ（０．５１６mm
ol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．０８４ｇ
（１．０mmol）及びピリジニウム−（トルエン−４−ス
ルホネート）０．１３０ｇ（０．５１６mmol）をジクロ
ロメタン５．０mlに溶解し、室温で１８時間攪拌した。
その後、反応混合物を氷／稀釈水性炭酸水素ナトリウム
混合物３０mlに注加し、ジクロロメタン２０mlで３回抽
出した。合わせた有機相を１N ＨＣｌ溶液で２回洗浄
し、稀釈炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。このよ
うにして、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル０．１７６ｇ（０．４４６mmol）（８７％）を無色
の固体として得た。融点１８５〜１８７℃
【０１７１】例６８ ４−エトキシ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、ヨウ化
エチル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
から、無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝４２３。例６９を参照。
【０１７２】例６９ １−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−
〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エ
チル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例６７）をヨウ化エチ
ルで処理して、１−エチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝４２３）として、また、４−エトキシ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−
２−イルオキシ）−エチル〕−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕 +＝４２
３）として得た。
【０１７３】例７０ １−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル １−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−
〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エ
チル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニ
トリル（例６９）０．１４４ｇ（０．３４１mmol）をメ
タノール２．５mlに溶解し、１．５M ＨＣｌメタノール
溶液０．４５mlで処理した。室温で３０分間攪拌したの
ち、固体の粉化炭酸水素ナトリウム２５０mgを加え、反
応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。このようにして得
た粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの容量比
９５：５の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルで
のクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル０．１１５ｇ（０．３４１mmol）を無色
の固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３９；融点
１１４〜１１５℃
【０１７４】例７１ ４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、４−エトキシ−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−エチル〕−ピリミジン−５−カル
ボニトリル(例６８）を１．５Nメタノール中ＨＣｌで処
理して、４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３３９；融点１０８〜１１１℃
【０１７５】例７２ ４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−エチル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ブ
ロモエタノール、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから、無色の泡状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４３９。例７３を参照。
【０１７６】例７３ １−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−
２−イルオキシ）−エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例６７）を２−ブロモ
−エタノールで処理して、４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の泡状物（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４３９）として、また、１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−
〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エ
チル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニ
トリルを黄色の泡状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３９）
として得た。
【０１７７】例７４ １，２−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２
−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−
エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル(例７３）をメタノール中ＨＣｌで処理して、
１，２−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５５；融点１６４℃
【０１７８】例７５ ４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５
−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕
−ピリミジン−５−カルボニトリル(例７２）をメタノ
ール中ＨＣｌで処理して、４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５５；融点１１
８〜１２０℃
【０１７９】例７６ ４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、４−クロロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（アセトニトリル中、環流状態で、４−
ヒドロキシ−５−ピリミジン−カルボニトリル及びオキ
シ塩化リン、五塩化リン及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミンから調製）を２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド
〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で処
理して、４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２５１；融点１４８〜１５０℃
【０１８０】例７７ ６−（７−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−ニ
トロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（酢酸中、室温
で、２−メチル−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロ
ロ−ピリミジン〔Helv. (1958), 41, 1806〕及び臭化水
素酸（水中４８％）から調製）を７−クロロ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン
〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で処
理して、６−（７−クロロ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル
−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の固
体として得た。融点２１８℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３３５
【０１８１】例７８ ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２，
２，２−トリフルオロエチルヨージド、炭酸カリウム、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、黄色がかった固体
として得た。融点１８６〜１８８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３６３。例７９を参照。
【０１８２】例７９ ２−メチル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−
トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）を
２，２，２−トリフルオロエチルヨージドで処理して、
２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを黄色がかった
固体（融点１８６〜１８８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
６３）として、また、２−メチル−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１０８
〜１１０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６３）として得
た。
【０１８３】例８０ ２−（２−メチルスルファニル−エチル）−６−オキソ
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を３−ヒドロキシ
−プロピオンアミジンヒドロクロリド（１：１）〔Tetr
ahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72〕及び１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで
処理して、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（例２４）の他に、２−
（２−メチルスルファニル−エチル）−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点２１５
〜２１８℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３４１
【０１８４】例８１ １−エチル−２−（２−メチルスルファニル−エチル）
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル ２−（２−メチルスルファニル−エチル）−６−オキソ
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリル、ヨウ化エチル、炭酸カリウム、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、無色の固体として
得た。融点１５４〜１５９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
６９。例８２を参照。
【０１８５】例８２ ４−エトキシ−２−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−（２−メチ
ルスルファニル−エチル）−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル（例８０）をヨウ化エチルで処理して、１−エ
チル−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１５４
〜１５９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６９）として、ま
た、４−エトキシ−２−（２−メチルスルファニル−エ
チル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体（融点１０２〜１０４℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６９）として得た。
【０１８６】例８３ １−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（２−メチルス
ルファニル−エチル）−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル ２−（２−メチルスルファニル−エチル）−６−オキソ
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリル、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ブロモエタノールから、黄色がかった
非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８５。
例８４を参照。
【０１８７】例８４ ４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メチル
スルファニル−エチル）−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−（２−メチ
ルスルファニル−エチル）−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル（例８０）を２−ブロモ−エタノールで処理し
て、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（２−メチ
ルスルファニル−エチル）−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを黄色がかった非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３８５）として、また、４−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
を黄色がかった固体（融点９３〜９９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３８５）として得た。
【０１８８】例８５ ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムで、２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−オール及び２−ブロモエタノールから、黄色の
固体として得た。融点１５１〜１５５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３４５。例８６を参照。
【０１８９】 例８６ ２−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エタノール 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−オー
ル（例１）を２−ブロモエタノールで処理して、３−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを
黄色の固体（融点１５１〜１５５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３４５）として、また、２−〔２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エタノールを淡黄色の固体（融点１１３℃（分
解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５）として得た。
【０１９０】例８７ ３−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、２−クロロ−５−メチル−３−
ニトロ−ピリジン〔J. Organomet. Chem. (1996), 517
(1-2), 25-36〕を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocyc
l. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で処理して、３−
（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピンを黄色の固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
２８４；融点８７〜８８℃
【０１９１】例８８ ２−（２−メチルスルファニル−エチル）−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−（２−メチ
ルスルファニル−エチル）−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル（例８０）を２，２，２−トリフルオロエチル
トリフルオロメタンスルホネートで処理して、２−（２
−メチルスルファニル−エチル）−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。
融点９７〜１００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２３
【０１９２】例８９ ２−メチルスルファニル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル ａ）Ｅ及び／又はＺ２−シアノ−３−メチルスルファニ
ル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステ
ル〔例１３ａ）〕０．４７５ｇ（１．５０mmol）をジク
ロロメタン８．０mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸
０．７１２ｇ（３．３０mmol）で処理した。室温で１８
時間放置したのち、反応混合物を氷／稀釈水性炭酸ナト
リウム混合物３０mlに注加し、ジクロロメタン２０mlで
３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に蒸発させた。このようにして得た粗生
成物を、酢酸エチルとヘキサンとの容量比１：１の混合
物を溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーによって精製して、エーテルから結晶化させたの
ち、Ｅ及び／又はＺ２−シアノ−３−メタンスルホニル
−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル０．
１１５ｇ（０．３３０mmol）（２２％）を黄色がかった
固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４９；融点８
０℃
【０１９３】ｂ）Ｅ及び／又はＺ２−シアノ−３−メタ
ンスルホニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アクリル酸エチル
エステル０．１００ｇ（０．２８７mmol）、Ｓ−メチル
イソチオウレアスルフェート０．０８２ｇ（０．２８７
mmol）及びトリエチルアミン０．１０７mg（１．０３mm
ol）をエタノール２．０mlに溶解し、環流下に６時間加
熱した。室温まで冷ましたのち、反応混合物を乾燥状態
まで蒸発させ、１N ＨＣｌ溶液に注加し、ジクロロメタ
ン２０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。このようにし
て得た粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの容
量比９５：５の混合物を溶離剤として使用するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチ
ルから結晶化させたのち、２−メチルスルファニル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル０．０１２ｇ（０．０３
９mmol）（１４％）を無色の固体として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１３；融点＞２５０℃
【０１９４】例９０ ６−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（酢酸中、室温
で、２−メチル−４−メトキシ−５−ニトロ−６−クロ
ロ−ピリミジン〔Helv. (1958), 41, 1806〕及び臭化水
素酸（水中４８％）から調製）を７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で
処理して、６−（７−メトキシ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メ
チル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色
の固体として得た。融点２４３℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝３３１
【０１９５】例９１ ジメチル−｛２−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ル｝−アミン ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−４−オールから、１−クロロ−２−ジメチルアミ
ノ−エタンヒドロクロリド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドで、黄色の油状物として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７２。例９２を参照。
【０１９６】例９２ ３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−５
−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、５０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オール（例１）を１−クロロ−２−ジメチルアミ
ノ−エタンヒドロクロリドで処理して、ジメチル−｛２
−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチル｝−アミンを黄色
の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７２）として、ま
た、３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル
−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン
−４−オンを黄色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３７２）として得た。
【０１９７】例９３ ３−〔２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−
エトキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−４−オールから、４−（２−クロロエチル）−モ
ルホリンヒドロクロリド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドで、黄色の油状物として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４。例９４を参照。
【０１９８】例９４ ２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、５０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オール（例１）を４−（２−クロロエチル）−モ
ルホリンヒドロクロリドで処理して、３−〔２−メチル
−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５−
ニトロ−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを黄色の油状
物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４）として、また、２−
メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−
５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−
４−オンを黄色の固体（融点１４３〜１４５℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４）として得た。
【０１９９】例９５ ４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−エチル〕−６−（２，２，２−
トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−エチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例６７）を２，２，２
−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
で処理して、４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−〔２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリルを黄色の油状物として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７７
【０２００】例９６ ２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−２−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−エチル〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−
エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル(例９
５）を１．５Nメタノール中ＨＣｌで処理して、２−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９３；融点１１４〜１１６℃
【０２０１】例９７ ２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１１０℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を塩酸グリコール
アミジン〔J. Amer. Chem. Soc. 68, 2393-2395 (194
6)〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ス−７−エンで処理して、２−ヒドロキシメチル−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。
融点１９６〜１９８℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２９６
【０２０２】例９８ ２，３−ジエチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オン ３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及びヨウ化メチルか
ら、テトラヒドロフラン中リチウム−ビス−（トリメチ
ルシリル）アミドで、黄色の油状物として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４３。例９９を参照。
【０２０３】例９９ ３−エチル−２−イソプロピル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン ３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例２）０．３２８
ｇ（１．０mmol）をテトラヒドロフラン１０．０mlに溶
解し、溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン中リチウム−ビス−（トリメチルシリ
ル）アミドの１．０M溶液１．２mlで処理し、−７０℃
で１２０分間攪拌し、ヨウ化メチル０．０９５ml（１．
５mmol）で処理した。その後、反応混合物を室温にし、
攪拌を夜通し継続したのち、氷／水混合物５０mlに注加
し、酢酸エチル１００mlで３回抽出した。合わせた有機
相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このよ
うにして得た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容
量比９：１〜１：１の混合物を溶離剤として使用するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、
２，３−ジエチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．０５５ｇ（０．１６１
mmol）（１６．１％）を黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３４３）として、また、３−エチル−２−イソ
プロピル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン０．０１２ｇ（０．０３４mmol）
（３．４％）を黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
５７）として得た。
【０２０４】例１００ ３−（４−ブチル−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン
−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン ３−（５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン（例８７）０．２８３ｇ（１．０mmol）をテト
ラヒドロフラン１０．０mlに溶解し、溶液をアルゴン雰
囲気下で−７０℃に冷却し、ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチル
リチウムの１．６M溶液０．９４mlで処理し、−７０℃
で１２０分間攪拌したのち、室温にし、攪拌を夜通し継
続した。続いて、氷／水混合物５０mlに注加し、酢酸エ
チル１００mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０
mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得
た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容量比９８：
２〜９：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−
ブチル−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン０．０７１ｇ（０．２１mmol）（２１
％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３４０
【０２０５】例１０１ ６−（６−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例６６を参照）
を６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン〔J. Med. Chem. (1984), 27
(7), 918-21〕で処理して、６−（６−メトキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン
−４−オンを黄色の固体として得た。融点＞２００℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３１
【０２０６】例１０２ ２−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアミン ａ）２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−４−オール（例１）０．３００ｇ（１．００
mmol）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−アミノエタノ
ール０．１９４ｇ（１．２０mmol）及びトリフェニルホ
スフィン０．３７１ｇ（１．４０mmol）をテトラヒドロ
フラン１５．０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ジ−
tert−ブチルアゾジカルボキシレート０．３０６ｇ
（１．３０mmol）で処理した。その後、反応混合物を室
温にし、攪拌を２２時間継続した。続いて、氷／水混合
物５０mlに注加し、酢酸エチル１００mlで３回抽出し
た。合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾
燥させた。このようにして得た粗生成物を、ヘキサンと
酢酸エチルとの容量比９５：５〜４：１の混合物を溶離
剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに
よって精製して、純度の低い｛２−〔２−メチル−５−
ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチル｝−カルバミド酸tert−ブチルエステル
を黄色の固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４４
【０２０７】ｂ）ａ）で調製した純度の低い｛２−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチル｝−カルバミド酸tert−
ブチルエステルをメタノール１０．０mlに溶解し、１．
５６M塩化水素メタノール溶液５．９６mlで処理し、反
応混合物を室温で７２時間攪拌した。続いて、氷／水混
合物５０mlに注加し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、ジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合わせた
有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。こ
のようにして得た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルと
の容量比９：１〜０：１の混合物を溶離剤として使用す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し
て、２−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルアミン
０．０５８ｇ（０．１６９mmol）（１６．９％）を淡黄
色の油状物として２工程で得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３４４
【０２０８】例１０３ ４−（ブロモ−ジフルオロ−メトキシ）−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例６０に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１５）をジブロモ
−ジフルオロ−メタンで処理して、４−（ブロモ−ジフ
ルオロ−メトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点９
５〜１００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９６
【０２０９】例１０４ ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシメチル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル 例６７に記載した手順と同様にして、ジクロロメタン
中、室温で、２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例９７）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン及びピリジニウム−（トルエン−４−スルホネー
ト）で処理して、６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１７９．５〜１８３；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８１
【０２１０】例１０５ ４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２
−イルオキシメチル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラヒ
ドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１０４）及
び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン
スルホネートから、黄色の非晶質固体として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６３。例１０６を参照。
【０２１１】例１０６ ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシメチル）−１−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリル（例１０４）を２，２，２−トリフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートで処理し
て、４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシメチル）−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６
３）として、また、６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）
−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の
非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６３）として得
た。
【０２１２】例１０７ ２−ヒドロキシメチル−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシメチル）−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１０５）を塩化水素で処理して、２−ヒドロキ
シメチル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体として得た。融点１０６〜１１０℃；
ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３７８
【０２１３】例１０８ ２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１０６）を塩化水
素で処理して、２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１８１〜１８５
℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３７８
【０２１４】例１０９ １−アリル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、室温で、２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１３）から、臭化アリルで、無色の固体として
得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３２１。例１
１１を参照。
【０２１５】例１１０ １−アリル−２−アリルアミノ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、室温で、２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１３）から、臭化アリルで、無色の固体として
得た。融点１８１〜１８２．５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３
６１。例１１１を参照。
【０２１６】例１１１ ４−アリルオキシ−２−アミノ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−ア
ミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１３）を臭
化アリルで処理して、１−アリル−２−アミノ−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点＞２０
０℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３２１）として、また、１−ア
リル−２−アリルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体（融点１８１〜１８２．５℃；ＭＳ：
〔Ｍ〕+＝３６１）として、また、４−アリルオキシ−
２−アミノ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリルを無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３２２）として得た。
【０２１７】例１１２ １−アリル−２−エチルアミノ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ア
リル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例１０９）をヨウ化エチルで処理して、１−アリル−
２−エチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１７２〜１７７℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５０
【０２１８】例１１３ １−アリル−２−（アリル−エチル−アミノ）−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ア
リル−２−アリルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１１０）を臭化エチルで処理して、１−アリル
−２−（アリル−エチル−アミノ）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１３８．
５〜１４０．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９０
【０２１９】例１１４ １−シクロプロピル−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕をＮ−１−シクロ
プロピルアセトアミジンヒドロクロリド（エタノール
中、環流状態で、エチルアセトイミデートヒドロクロリ
ド及びシクロプロピルアミンから。粗反応生成物として
使用）及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デス−７−エンで処理して、１−シクロプロピル−２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを淡黄色の固
体として得た。融点１７７〜１７９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３２１
【０２２０】例１１５ ５−エチル−６−メチル−２−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ニコチ
ノニトリル 例１に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１２０℃で、２
−クロロ−５−エチル−６−メチル−ニコチノニトリル
〔J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91〕を２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem.(1971), 8
(5), 779-83〕で処理して、５−エチル−６−メチル−
２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ニコチノニトリルを淡黄色の油状
物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９２
【０２２１】例１１６ ５−オキソ−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−６−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−イミノイミ
ダゾリジンヒドロブロミド及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理して、５−オ
キソ−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−６−カル
ボニトリルを無色の固体として得た。融点＞２００℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０８
【０２２２】例１１７ ５−オキソ−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボニトリ
ル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−アミノイミ
ダゾールスルフェート及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理して、５−オ
キソ−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボニトリルを
褐色がかった固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０６
【０２２３】例１１８ １−メチル−５−オキソ−７−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リミジン−６−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、５−オ
キソ−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−６−カル
ボニトリル（例１１６）を硫酸ジメチルで処理して、１
−メチル−５−オキソ−７−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，２，
３，５−テトラヒドロ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−６−カルボニトリルを無色の固体として得た。融
点１７４〜１７７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２２
【０２２４】例１１９ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オール（例１）を２，２，２−トリフルオロエチ
ルヨージドで処理して、３−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１１）の他
に、３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２
−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピンを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３８３
【０２２５】例１２０ １−アリル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ア
リル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例１０９）を２，２，２−トリフルオロエチル−トリ
フルオロエチル−トリフルオロメタンスルホネートで処
理して、１−アリル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１８６〜１９１℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０４
【０２２６】例１２１ ６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−
トリフルオロ−エチル）−２−（２，２，２−トリフル
オロ−エチルアミノ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、室温で、２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１３）から、２，２，２−トリフルオロエチル
−トリフルオロメタンスルホネートで、無色の固体とし
て得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝４４６。例
１２２を参照。
【０２２７】例１２２ ２−アミノ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−
トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−ア
ミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１３）を
２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタン
スルホネートで処理して、２−アミノ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１
４５．３〜１４６．９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６
４）として、また、６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の
固体（融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４６）
として得た。
【０２２８】例１２３ ６−（７−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−
ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン例４に記載した手
順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ
−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下、室
温で、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン（例６６を参照）を７−フルオロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピンで処理して、６−（７−フルオロ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ンを淡黄色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１９
【０２２９】７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンの調製 上で使用した７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンは、以下の反応手順
によって調製した。ｉ）メタノール中、パラジウム担持
炭の存在下、１−（７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノ
ン〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕を
水素で接触還元して、１−（７−アミノ−１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−エタノンを得る。ii）ジクロロメタン中、１−（７−
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−エタノンをニトロソニウムテト
ラフルオロボレートで処理し、それによって形成したジ
アゾニウムテトラフルオロボレートを沸騰中の１，２−
ジクロロベンゼン中１８０℃で分解して、１−（７−フ
ルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−エタノンを得る。iii）メタノ
ール中、環流状態で、塩化水素（水中３７％）によって
アセチル官能基を除去することにより、１−（７−フル
オロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−エタノンを７−フルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ンに転換する。
【０２３０】例１２４ １−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−６−オ
キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル アセトニトリル中、炭酸カリウムの存在下、環流状態
で、２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例１７）から、２−ブロモエタノールで、無色の固体
として得た。融点１６４〜１６７．５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕
+＝３２５。例１２５を参照。
【０２３１】例１２５ ４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、アセトニトリル中、
炭酸カリウムの存在下、環流状態で、２−メチル−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（例１７）を２−ブロモエ
タノールで処理して、４−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−メチル−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリルを黄色の固体（融点８６．７〜９
２．３℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３２５）として、また、１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１６４
〜１６７．５℃；〔Ｍ〕+＝３２５）として得た。
【０２３２】例１２６ ４−オキソ−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−４，６，７，８−テ
トラヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−カ
ルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−イミノピロ
リジンヒドロクロリド〔J. Med. Chem.(1996), 39, 669
-672〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デス−７−エンで処理して、４−オキソ−２−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−ピロロ
〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−カルボニトリルを無色
の固体として得た。融点１８４．５〜１９０．５℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０７
【０２３３】例１２７ ４−オキソ−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−４，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼ
ピン−３−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−イミノホモ
ピペリジンヒドロヨージド〔J. Med. Chem. (1996), 3
9, 669-672〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデス−７−エンで処理して、４−オキソ−２−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒ
ドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼピン−３−カルボニ
トリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３３５
【０２３４】例１２８ ４−オキソ−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
３−カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕を２−イミノピペ
リジンヒドロクロリド〔J. Med. Chem.(1996), 39, 669
-672〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デス−７−エンで処理して、４−オキソ−２−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−カルボニトリルを黄
色の固体として得た。融点１３６．５〜１３９．５℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２１
【０２３５】例１２９ ５−エチル−６−ヒドロキシメチル−２−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ニコチノニトリル ジクロロメタン中、環流状態で、５−エチル−６−メチ
ル−１−オキシ−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ニコチノニトリ
ルから、トリフルオロ酢酸無水物で、淡褐色の油状物と
して得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３０８。例１３０を参
照。
【０２３６】例１３０ トリフルオロ酢酸５−シアノ−３−エチル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリジン−２−イルメチルエステルジクロロ
メタン３．０ml中５−エチル−６−メチル−１−オキシ
−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ニコチノニトリル０．３０ｇ
（０．９８mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物３．０ｇ
（１４．２mmol）の溶液を環流状態で２０時間加熱し
た。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロ
メタンとメタノールとの容量比９９：１の混合物を溶離
剤として使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付
した。このようにして、トリフルオロ酢酸５−シアノ−
３−エチル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリジン−２−イル
メチルエステル０．３２ｇ（０．８０mmol）（８２％）
を黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０４）とし
て、また、５−エチル−６−ヒドロキシメチル−２−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ニコチノニトリル０．０５３ｇ（０．
１７mmol）（１８％）を淡褐色の油状物（Ｍ＋Ｈ〕+＝
３０８）として得た。
【０２３７】５−エチル−６−メチル−１−オキシ−２
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−ニコチノニトリルの調製 上で使用した５−エチル−６−メチル−１−オキシ−２
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−ニコチノニトリルは、以下の反応手
順によって調製した。ｉ）トリフルオロ酢酸中、環流状
態で、２−クロロ−５−エチル−６−メチル−ニコチノ
ニトリル〔J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91〕
を過酸化水素で処理して、２−クロロ−５−エチル−６
−メチル−１−オキシ−ニコチノニトリルを得る。ii）
例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、２−クロロ−５−エチル−６−
メチル−１−オキシ−ニコチノニトリルを２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロ
クロリド〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-8
3〕で処理して、５−エチル−６−メチル−１−オキシ
−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ニコチノニトリルを黄色の固体
として得る。融点１６２〜１６６℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝
３０７
【０２３８】例１３１ ３−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミ
ジン−４−イル）−７−フルオロ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、６−（７−
フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−ニトロ
−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１２３）から、ヨー
ドエタン及び炭酸カリウムで、淡黄色の非晶質固体とし
て得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４７。例１３２を参
照。
【０２３９】例１３２ ３−エチル−６−（７−フルオロ−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−
メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、６−
（７−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５−ニト
ロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１２３）をヨード
エタンで処理して、３−エチル−６−（７−フルオロ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン
−３−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オンを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３４７）として、また、３−（６−エトキシ−２−メチ
ル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−７−フルオ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の非晶質固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３４７）として得た。
【０２４０】例１３３ １−アリル−６−オキソ−２−（２−フェノキシ−エチ
ルアミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ml中１−アリル−
２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１０
９）０．１００ｇ（０．３１１mmol）、２−フェノキシ
エチルブロミド０．０７３８ｇ（０．３６７mmol）及び
炭酸カリウム０．０８８７ｇ（０．６６２mmol）の懸濁
液を室温で４８時間攪拌した。その後、反応混合物を氷
水３０mlに注加し、１N塩化水素で酸性化し、酢酸エチ
ル５０mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残渣
を、ジクロロメタンと酢酸エチルとの容量比１：１の混
合物を溶離剤として使用してシリカゲルでクロマトグラ
フィーに付したのち、エーテルから結晶化させた。この
ようにして、１−アリル−６−オキソ−２−（２−フェ
ノキシ−エチルアミノ）−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル０．０６
３ｇ（０．１４３mmol）（４６％）を無色の固体として
得た。融点１５７〜１６０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４
４２
【０２４１】例１３４ ６−オキソ−２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−５
−カルボニトリル ホウ水素化リチウム０．００６５ｇ（０．２８３mmol）
を、テトラヒドロフラン２．０ml中１−アリル−６−オ
キソ−２−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例１３３）０．０５０ｇ（０．１１３
mmol）、酢酸パラジウム（II）０．０００５ｇ（０．０
０２３mmol）及びトリフェニルホスフィン０．００１２
ｇ（０．００４５mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を
室温で１時間攪拌した。その後、これを数滴のアセトン
で処理し、氷水３０mlに注加し、酢酸エチル５０mlで３
回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。そして、形成した残
渣を、ジクロロメタンとメタノールとの容量比９５：５
の混合物を溶離剤として使用してシリカゲルでクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／エーテルから結晶化さ
せた。このようにして、６−オキソ−２−（２−フェノ
キシ−エチルアミノ）−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
ジヒドロ−ピリジン−５−カルボニトリル０．０２８ｇ
（０．０７０mmol）（６２％）をベージュ色の固体とし
て得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２
【０２４２】例１３５ ４−アリルオキシ−２−ジアリルアミノ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−アミノ−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル〔例１３ｂ）〕を３−ブ
ロモ−１−プロペンで処理して、４−アリルオキシ−２
−ジアリルアミノ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１２
５．９〜１３０．０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２
【０２４３】例１３６ （Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソ
ラン−４−イルメチル）−２−メチル−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、２−メチル
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）から、
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシ
メチル）−１，３−ジオキソラン−ｐ−トルエン−スル
ホネート及び炭酸カリウムで、無色の固体として得た。
融点１６６．２〜１６８．３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３９５。例１３７を参照。
【０２４４】例１３７ （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソ
ラン−４−イルメトキシ）−２−メチル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）を（Ｒ）−
（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）
−１，３−ジオキソラン−ｐ−トルエン−スルホネート
で処理して、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−〔１，
３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチル−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
を無色の固体（融点１０９．８〜１１１．５℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５）として、また、（Ｓ）−１−
（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イ
ルメチル）−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体（融点１６６．２〜１６８．３℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５）として得た。
【０２４５】例１３８ Ｎ−〔１−アリル−５−シアノ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−
イル〕−ホルムアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１３０℃で、１−アリ
ル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例１０９）及び炭酸カリウムから、黄色の非晶質固体
として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３４９。例１３９を参
照。
【０２４６】例１３９ ２−アミノ−６−オキソ−１−〔Ｚ〕−プロペニル−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル １−アリル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１０９）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、炭酸カリウムの存在下、１３０℃で加熱して、Ｎ−
〔１−アリル−５−シアノ−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル〕
−ホルムアミドを黄色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ〕+＝
３４９）として、また、２−アミノ−６−オキソ−１−
〔Ｚ〕−プロペニル−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体
（融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２２）とし
て得た。
【０２４７】例１４０ １−アリル−６−オキソ−２−（３−フェノキシ−プロ
ピルアミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１
−アリル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１０９）を３−フェノキシプロピルブロミドで
処理して、１−アリル−６−オキソ−２−（３−フェノ
キシ−プロピルアミノ）−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の
固体として得た。融点１５７〜１５９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４５６
【０２４８】例１４１ ６−オキソ−２−（３−フェノキシ−プロピルアミノ）
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリル 例１３４に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフ
ラン中、１−アリル−６−オキソ−２−（３−フェノキ
シ−プロピルアミノ）−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４
０）をホウ水素化リチウム、酢酸パラジウム（II）及び
トリフェニルホスフィンで処理して、６−オキソ−２−
（３−フェノキシ−プロピルアミノ）−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体として得た。融点１７５〜１８０℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６
【０２４９】例１４２ ４−アリルオキシ−２−（３−フェノキシ−プロピルア
ミノ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１３０℃
で、４−アリルオキシ−２−アミノ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１１１）を
３−フェノキシプロピルブロミドで処理して、４−アリ
ルオキシ−２−（３−フェノキシ−プロピルアミノ）−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
を無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
４５６
【０２５０】例１４３ ４−アリルオキシ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミジン−
５−カルボニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、室温
で、４−アリルオキシ−２−アミノ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１１１）を
２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタン
スルホネートで処理して、４−アリルオキシ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色
の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０４
【０２５１】例１４４ （Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２
−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（例１３６）を１．５N塩
化水素で処理して、（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキ
シ−プロピル）−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３５５
【０２５２】例１４５ （Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−
２−メチル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキソラン−４−イルメトキシ）−２−メチル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
１３７）を１．５N塩化水素で処理して、（Ｒ）−４−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
を無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３５５
【０２５３】例１４６ １−アリル−２−（シアノメチル−アミノ）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、１
−アリル−２−アミノ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１０９）をブロモアセトニトリルで処理して、
１−アリル−２−（シアノメチル−アミノ）−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。
融点１９８〜２０３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６１
【０２５４】例１４７ ４−アミノ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル ａ）例１３ａ）に記載した手順と同様にして、ジメチル
スルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、
〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパンジニトリルを
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. Chem. (1971),
8(5), 779-83〕で処理して、２−〔メチルスルファニ
ル−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−メチレン〕−マロノニトリルを黄
色がかった固体として得た。融点１２９〜１３２．５
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２７０
【０２５５】ｂ）例１３ｂ）に記載した手順と同様にし
て、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１００℃で、２−
〔メチルスルファニル−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−メチレン〕−
マロノニトリルを塩酸アセトアミジン及び１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンで処理し
て、４−アミノ−２−メチル−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−５−カルボニトリルを淡黄色の固体として得
た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２８０
【０２５６】例１４８ ２−メチル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−
トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カル
ボニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、６０℃
で、４−アミノ−２−メチル−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１４７）を２，２，
２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホネ
ートで処理して、２−メチル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の非晶質固体として
得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６２
【０２５７】例１４９ ４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４６ａ）に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、５０℃
で、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル〔J. Heterocycl. Chem.
(1971), 8, 445-453〕を２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Het
erocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で処理して、
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体と
して得た。融点１４４〜１５０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３３１
【０２５８】例１５０ ３−〔２−エチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例９９に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフラ
ン中−７０℃から室温で、３−〔２−メチル−５−ニト
ロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピ
リミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン（例１１９）をリチウム
−ビス−（トリメチルシリル）アミド及びヨウ化メチル
で処理して、３−〔２−エチル−５−ニトロ−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを無色の油状物として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９７
【０２５９】例１５１ １−アリル−６−オキソ−２−〔（ピリジン−３−イル
メチル）−アミノ〕−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、室温で、１−アリル−２−アミノ−
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１０９）を３−
（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド及び水素化ナ
トリウムで処理して、１−アリル−６−オキソ−２−
〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリルを黄色がかった固体として得た。融点＞
２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１３
【０２６０】例１５２ １−アリル−２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル 例１３３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中１００℃で、１−アリル−２−アミノ
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１０９）を２−
エトキシエチルメタンスルホネート及び炭酸カリウムで
処理して、１−アリル−２−（２−エトキシ−エチルア
ミノ）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを黄色がかっ
た非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９４
【０２６１】例１５３ ２−（シアノメチル−アミノ）−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１３４に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフ
ラン中、室温で、１−アリル−２−（シアノメチル−ア
ミノ）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４６）
をホウ水素化リチウム、酢酸パラジウム（II）及びトリ
フェニルホスフィンで処理して、２−（シアノメチル−
アミノ）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを褐色がか
った固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３２１
【０２６２】例１５４ Ｎ−〔５−シアノ−１−エチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−
イル〕−ホルムアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ml中２−アミノ−
１−エチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例３
０）０．１０４ｇ（０．３３６mmol）、ギ酸エチル０．
６ml及び炭酸カリウム０．０９３ｇ（０．６７mmol）の
懸濁液を１２０℃で３０時間攪拌した。その後、反応混
合物を氷／１N塩化水素溶液３０mlに注加し、ろ過し
た。残渣を、ジクロロメタンと酢酸エチルとの容量比
１：１の混合物を溶離剤として使用してシリカゲルでク
ロマトグラフィーに付し、エーテルから結晶化させた。
このようにして、Ｎ−〔５−シアノ−１−エチル−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−２−イル〕−ホルムアミド０．０３８ｇ（０．
１１３mmol）（３３．５％）を無色の固体として得た。
融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３８
【０２６３】例１５５ ４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルス
ルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、エタノール中８０
℃で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
１４９）をエタノールアミンで処理して、４−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
を無色の泡状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５
６
【０２６４】例１５６ ４−（３−イミダゾル−１−イル−プロピルアミノ）−
２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中、炭
酸カリウムの存在下、９０℃で、４−クロロ−２−メチ
ルスルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１４９）を１−（３−アミノプロ
ピル）−イミダゾールで処理して、４−（３−イミダゾ
ル−１−イル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファ
ニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１３１．０〜１
３３．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２０
【０２６５】例１５７ ５−メチルスルファニル−７−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２，３
−ジヒドロ−イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン−８−
カルボニトリルヒドロクロリド クロロホルム５．０ml中４−（２−ヒドロキシ−エチル
アミノ）−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１５５）
０．１６０ｇ（０．４１mmol）及び塩化チオニル０．５
ml（６．８mmol）の溶液を９０℃で２時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン
に懸濁させ、不溶性の結晶をろ別した。このようにし
て、５−メチルスルファニル−７−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
２，３−ジヒドロ−イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン
−８−カルボニトリルヒドロクロリド０．０５０ｇ
（０．１３４mmol）（３３％）を黄色の固体として得
た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７４
【０２６６】例１５８ ３−（２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在
下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３
Ｈ−ピリミジン−４−オン（例６６を参照）を２，３，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−オ
ンヒドロクロリド（１：１）〔J. Chem.Soc., Perkin T
rans. 1 (1975), (7), 622-6〕で処理して、３−（２−
メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−オンを淡黄色の非晶質
固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１５
【０２６７】例１５９ 〔ｒａｃ〕−６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２
−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在
下、室温で、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３
Ｈ−ピリミジン−４−オン（例６６を参照）を〔ｒａ
ｃ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−１−オール〔J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 (1975), (7), 622-6〕で処理して、〔ｒａ
ｃ〕−６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチ
ル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色
の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕
-＝３１５
【０２６８】例１６０ ２−メチルスルファニル−４−（３−ピリジン−２−イ
ル−プロポキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）を３−
（３−ピリジル）−１−プロパノールで処理して、２−
メチルスルファニル−４−（３−ピリジン−２−イル−
プロポキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−
カルボニトリルを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３２
【０２６９】例１６１ ２−メチルスルファニル−４−〔２−（２−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル）−エトキシ〕−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）を１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンで処理し
て、２−メチルスルファニル−４−〔２−（２−オキソ
−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体として得た。融点１２６〜１２８．５℃；ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝４２４
【０２７０】例１６２ ４−（４−メチル−ペンチルオキシ）−２−メチルスル
ファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カル
ボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）を４−メ
チル−１−ペンタノールで処理して、４−（４−メチル
−ペンチルオキシ）−２−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９７
【０２７１】例１６３ ２−メチルスルファニル−４−（２−モルホリン−４−
イル−エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）を４−
（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンで処理して、２
−メチルスルファニル−４−（２−モルホリン−４−イ
ル−エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５
−カルボニトリルを無色の油状物として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２６
【０２７２】例１６４ ４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、４−クロロ−２−
メチルスルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−５−カルボニトリル（例１４９）を室温で水性アンモ
ニアで処理して、４−アミノ−２−メチルスルファニル
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ルを無色の固体として得た。融点＞２００℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１２
【０２７３】例１６５ ４−アリルオキシ−２−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）をアリル
アルコールで処理して、４−アリルオキシ−２−メチル
スルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−
カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１０２．
６〜１０４．８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５３
【０２７４】例１６６ ２−メチルスルファニル−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）をトリフ
ルオロエタノールで処理して、２−メチルスルファニル
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の固体として得た。融点１０７．９〜１１０．５℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５
【０２７５】例１６７ ２−メチルスルファニル−４−（２−モルホリン−４−
イル−エチルアミノ）−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中、炭
酸カリウムの存在下、９０℃で、４−クロロ−２−メチ
ルスルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５
−カルボニトリル（例１４９）をアミノエチル−モルホ
リンで処理して、２−メチルスルファニル−４−（２−
モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非
晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２５
【０２７６】例１６８ ４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチルスルファ
ニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）をジエチ
レン−グリコール−モノメチルエーテルで処理して、４
−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチルスルファニ
ル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３７１
【０２７７】例１６９ 〔ｒａｃ〕−３−（６−エトキシ−２−メチル−５−ニ
トロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−オール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、〔ｒａｃ〕
−６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−
５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１５９）
及びヨードエタンから、炭酸カリウムで、淡黄色の油状
物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５。例１７０
を参照。
【０２７８】例１７０ 〔ｒａｃ〕−３−エチル−６−（１−ヒドロキシ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、〔ｒａ
ｃ〕−６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチ
ル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１５
９）をヨードエタンで処理して、〔ｒａｃ〕−３−エチ
ル−６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル
−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の非
晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５）として、ま
た、〔ｒａｃ〕−３−エチル−（６−エトキシ−２−メ
チル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−
１−オールを淡黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３
４５）として得た。
【０２７９】例１７１ ４−クロロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−
トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニ
トリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メタンスルホニル−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−５−カルボニトリルを２，２，２−トリフル
オロエタノールで処理して、４−クロロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体と
して得た。融点１６５〜１６７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３８３
【０２８０】４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルの調
製 ジクロロメタン中、室温で、４−クロロ−２−メチルス
ルファニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリル（例１４９）をｍ−クロロ過安息香酸で酸
化させて、４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６３
【０２８１】例１７２ ２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、２−メ
タンスルホニル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，
２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カル
ボニトリルを３−フェノキシプロパノールで処理して、
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の油状物として
得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９９
【０２８２】２−メタンスルホニル−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリルの調製 ジクロロメタン中、室温で、２−メチルスルファニル−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ
−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１
６６）をｍ−クロロ過安息香酸で酸化させて、２−メタ
ンスルホニル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２
−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１６６〜１６９
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２７
【０２８３】例１７３ ２−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、２−メ
タンスルホニル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，
２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カル
ボニトリル（例１７２）を３−（３−ピリジル）−１−
プロパノールで処理して、２−（３−ピリジン−２−イ
ル−プロポキシ）−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−
カルボニトリルを無色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝４８４
【０２８４】例１７４ ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ
−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフラ
ン中５０℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７２）を４−
（３−アミノプロピル）−モルホリンで処理して、２−
（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の油
状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９１
【０２８５】例１７５ ５−メチルスルファニル−７−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミジン−８−カ
ルボニトリル ４−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル０．３０ｇ
（０．８３mmol）をオルトギ酸トリエチル１．０mlに溶
解し、反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。続い
て、減圧下に蒸発させ、得られた残渣を、ジクロロメタ
ンとメタノールとの容量比９５：５の混合物を溶離剤と
して使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製して、５−メチルスルファニル−７−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミ
ジン−８−カルボニトリル０．１８３ｇ（０．５４mmo
l）（６６％）を淡褐色の固体として得た。融点＞２０
０℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３３６
【０２８６】４−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ルの調製 ４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）及
びヒドラジン水化物を、ジオキサンと水の混合物中１０
０℃で加熱して、４−ヒドラジノ−２−メチルスルファ
ニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルをオレンジ色の固体として得た。融点＞２００
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２７
【０２８７】例１７６ ２−メチル−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−
エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリル テトラフルオロエチレン３．０mlを、−１８０℃で、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中２−メチル−
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）０．２０ｇ
（０．７１mmol）及び水素化ナトリウム分散液（鉱油中
５５％）０．０３７ｇ（０．８６mmol）の混合物中に凝
縮させたのち、反応混合物をオートクレーブ中１２０℃
で１６時間加熱した。続いて、氷／１N ＨＣｌ混合物５
０mlに注加し、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。
合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥さ
せた。このようにして得た粗生成物を、ヘキサン／酢酸
エチル混合物を溶離剤として使用するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−４−
（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル０．
０２５ｇ（０．０６６mmol）（９．３％）を黄色の非晶
質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３８１
【０２８８】例１７７ １−ジメチルアミノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例１７に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中１００℃で、Ｚ及び／又はＥ２−シアノ
−３−メチルスルファニル−３−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−アク
リル酸エチルエステル〔例１３ａ）〕をアセトアミドジ
メチルヒドラゾン〔J. Heterocycl. Chem. 18, 319 (19
81)〕及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デス−７−エンで処理して、１−ジメチルアミノ−２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体
として得た。融点１３４．４〜１３６．３℃；ＭＳ：
〔Ｍ〕+＝３２４
【０２８９】例１７８ ４−フルオロ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル テトラフルオロエチレン３．０mlを、−１８０℃で、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ml中２−メチル−
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）０．４０ｇ
（１．４２mmol）及び炭酸カリウム０．２９６ｇ（２．
１４mmol）の混合物中に凝縮させたのち、反応混合物を
オートクレーブ中１００℃で７２時間加熱した。続い
て、氷／１N ＨＣｌ混合物５０mlに注加し、ジクロロメ
タン５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０ml
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た
粗生成物を、ジクロロメタンを溶離剤として使用するシ
リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４
−フルオロ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル０．０９７ｇ（０．０３４mm
ol）（２．４％）を黄色がかった非晶質固体として得
た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２８２
【０２９０】例１７９ ２−シクロプロピル−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−
カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、２−シクロプロピル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１８）及び２，２，２−トリフルオロエチル−
トリフルオロメタンスルホネートから、無色の固体とし
て得た。融点１１６．５〜１１８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３８９。例１８０を参照。
【０２９１】例１８０ ２−シクロプロピル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−シクロプロ
ピル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１８）を
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンス
ルホネートで処理して、２−シクロプロピル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリ
フルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
５−カルボニトリルを無色の固体（融点１７６〜１７
９．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８９）として、ま
た、２−シクロプロピル−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の固体（融点１１６．５〜
１１８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８９）として得た。
【０２９２】例１８１ ２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−
エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフラ
ン中８０℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７２）を２−モ
ルホリン−４−イル−エチルアミンで処理して、２−
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非
晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７７
【０２９３】例１８２ ２−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−
トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−ピリミ
ジン−５−カルボニトリル ２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリル（例１７２）０．０５０ｇ（０．
１２mmol）をジオキサン３．０mlに溶解し、６M水酸化
カリウム水溶液０．０４mlで処理し、反応混合物を８０
℃で１６時間攪拌した。続いて、減圧下に蒸発させ、水
５０mlを加え、混合物をジクロロメタン５０mlで３回抽
出した。合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中
で乾燥させた。このようにして得た残渣をジクロロメタ
ンから結晶化させて、２−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，
２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル０．０
３０ｇ（０．０８２mmol）（６９％）を無色の固体とし
て得た。融点１９６〜１９８℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３６
５
【０２９４】例１８３ ６−オキソ−２−プロピル−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、６−オキソ−２−プロピル−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例２３）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフ
ルオロメタンスルホネートから、無色の固体として得
た。融点１６５〜１６７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９
１。例１８４を参照。
【０２９５】例１８４ ２−プロピル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２
−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、６−オ
キソ−２−プロピル−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例２３）を
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンス
ルホネートで処理して、６−オキソ−２−プロピル−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体（融点１６５〜１６７℃；ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９１）として、また、２−プロピル−
４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ
−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色
の固体（融点１０４〜１０６℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
３９１）として得た。
【０２９６】例１８５ 〔ｒａｃ〕−酢酸３−（１−エチル−２−メチル−５−
ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−
４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−１−イルエステル ジクロロメタン中、室温で、〔ｒａｃ〕−３−エチル−
６−（１−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２−メチル−５
−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１７０）を
酢酸無水物及びトリエチルアミンで処理して、〔ｒａ
ｃ〕−酢酸３−（１−エチル−２−メチル−５−ニトロ
−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−１−イルエステルを淡黄色の泡状物と
して得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８７
【０２９７】例１８６ ３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−５−
ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０℃で、２−メチル
−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−
オール（例１）及び３−クロロ−１−プロパノールか
ら、ヨウ化カリウム、炭酸カリウムで、黄色の油状物と
して得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５。例１８７を参
照。
【０２９８】例１８７ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−プロパン−１−オール 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中５０℃で、２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−オール（例１）を３
−クロロ−１−プロパノール、ヨウ化カリウム及び炭酸
カリウムで処理して、３−〔２−メチル−５−ニトロ−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
プロパン−１−オールを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３５９）として、また、３−（３−ヒドロキシ
−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色の油状物
（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５９）として得た。
【０２９９】例１８８ ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で１５時間、４−クロロ−２−（２−モルホリン−４
−イル−エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−５−カルボニトリルを４−（２−アミノエチル）−モ
ルホリンで処理して、２−（２−モルホリン−４−イル
−エトキシ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ルアミノ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カ
ルボニトリルをオレンジ色の非晶質固体として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５０８
【０３００】４−クロロ−２−（２−モルホリン−４−
イル−エトキシ）−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリルの調製 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、４０℃で、４−
クロロ−２−メタンスルホニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７１）を４−
（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンで処理して、４
−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキ
シ）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４１４
【０３０１】例１８９ ２−〔２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミ
ノ〕−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を２−（ピリジン
−２−イルオキシ）−エチルアミンで処理して、２−
〔２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４８
５
【０３０２】例１９０ ２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）をエタノールアミ
ンで処理して、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無
色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０
８
【０３０３】例１９１ （３−イミダゾル−１−イル−プロピルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を１−（３−アミ
ノプロピル）−イミダゾールで処理して、（３−イミダ
ゾル−１−イル−プロピルアミノ）−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−
ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非晶質固体と
して得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７２
【０３０４】例１９２ ５−メチルスルファニル−７−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−イミダ
ゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン−８−カルボニトリル クロロアセトアルデヒド溶液（水中４５％）０．３９０
ml（２．７mmol）中４−アミノ−２−メチルスルファニ
ル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル（例１６４）０．１２０ｇ（０．２７mmol）の
懸濁液を８０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物
を減圧下に蒸発させ、エーテルとヘキサンとの混合物に
懸濁させ、不溶性の結晶をろ別した。得られた残渣を更
に、ジクロロメタンとメタノールとの容量比９５：５の
混合物を溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマト
グラフィーによって精製して、５−メチルスルファニル
−７−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミ
ジン−８−カルボニトリル０．０６５ｇ（０．１９４mm
ol）（７２．３％）を淡褐色の非晶質固体として得た。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３６
【０３０５】例１９３ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−フェニル−
プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８
０℃で、２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−ピリミジン−４−オール（例１）から、３−クロロ−
１−フェニル−プロパンで、淡黄色の油状物として得
た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１９。例１９４を参照。
【０３０６】例１９４ ２−メチル−５−ニトロ−３−（３−フェニル−プロピ
ル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、８０℃で、２−
メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン
−４−オール（例１）を３−クロロ−１−フェニル−プ
ロパンで処理して、２−メチル−５−ニトロ−３−（３
−フェニル−プロピル）−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−
ピリミジン−４−オンを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４１９）として、また、３−〔２−メチル−５
−ニトロ−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の油状物（ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１９）として得た。
【０３０７】例１９５ （２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）をＮ−（２−アミ
ノエチル）−ピロリジンで処理して、（２−ピロリジン
−１−イル−エチルアミノ）−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリルを淡黄色の非晶質固体として得
た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６１
【０３０８】例１９６ ２−メチル−５−ニトロ−３−（３−ピリジン−３−イ
ル−プロピル）−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、１２０℃で、２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−４−オール（例１）から、トル
エン−４−スルホン酸３−（３−ピリジル）−プロピル
エステルで、黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４２０。例１９７を参照。
【０３０９】例１９７ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−
３−イル−プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１２０℃で、２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−オール（例１）をトルエン−４−スルホン酸３
−（３−ピリジル）−プロピルエステルで処理して、３
−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−３
−イル−プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ンを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２０）とし
て、また、２−メチル−５−ニトロ−３−（３−ピリジ
ン−３−イル−プロピル）−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ
−ピリミジン−４−オンを黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４２０）として得た。
【０３１０】例１９８ ３−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン 五塩化リン０．２６６ｇ（１．２５mmol）を、アルゴン
下０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．６６ｇ
（５．０mmol）中２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−４−オール（例１）０．３０ｇ
（１．０mmol）の懸濁液に加えた。その後、オキシ塩化
リン０．６３ｇ（４．０mmol）を加え、反応混合物を１
００℃で３時間攪拌した。その後、氷／水混合物５０ml
に注加し、ジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合
わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させ
た。このようにして得た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エ
チルとの容量比１：１の混合物を溶離剤として使用する
シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、
３−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジ
ン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン０．１６１ｇ（０．５０５mmo
l）（５０．５％）を淡褐色の固体として得た。融点１
６１〜１６５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１９
【０３１１】例１９９ １−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル ヘキサメチルジシラザン１０ml及びトリメチルクロロシ
ラン３．０ml中２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル（例１７）０．３０ｇ（１．０７mmol）の懸濁
液を環流状態で３時間加熱した。その後、形成した溶液
を減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン１０mlに
溶解し、オキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）
（ＨＭＰＡ）錯体〔J. Org. Chem. 43(1978), 188-19
6〕０．９３ｇ（２．１４mmol）で処理し、反応混合物
を室温で２０時間攪拌した。その後、エチレンジアミン
四酢酸０．６３ｇ（２．１４mmol）及び１N水酸化ナト
リウム溶液８．４mlを加え、攪拌を３０分間継続した。
そして、水相を１N塩化水素溶液でpH７に調節し、反応
混合物をジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせ
た有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。
このようにして得た粗生成物をエーテルから結晶化させ
て、１−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル０．１１５ｇ（０．３８８mmol）（３
６．３％）を黄色がかった固体として得た。融点１６
８．５〜１７２℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９７
【０３１２】例２００ １−アミノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）をＯ
−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン〔Synthesi
s 1972, 140〕で処理して、１−アミノ−２−メチル−
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得
た。融点１３７〜１４２℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９
６
【０３１３】例２０１ ２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）をエチル−ピペラ
ジンで処理して、２−（４−エチル−ピペラジン−１−
イル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ルを淡黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝４６１
【０３１４】例２０２ ３−（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−２−メ
チル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ml中メタンスル
ホン酸３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−プ
ロピルエステル〔ジクロロメタン中、−７０℃から室温
で、３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−
５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−
４−オン（例１８６）及びメタンスルホニルクロリド／
トリエチルアミンから調製〕０．４３７ｇ（１．０mmo
l）、イミダゾール０．１０３ｇ（１．５mmol）及びＮ
−エチル−ジイソプロピルアミン０．３９６ｇ（３．０
mmol）の溶液を８０℃で１６時間攪拌した。その後、反
応混合物を氷／水混合物５０mlに注加し、ジクロロメタ
ン６０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlで
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸
発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗
生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの容量比１
０：０〜９：１の混合物を溶離剤として使用するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−
（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−２−メチル
−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン
−４−オン０．１３４ｇ（０．３２８mmol）（３３％）
を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕-＝４
０７
【０３１５】例２０３ ２−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピ
ル）−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン 例２０２に記載した手順と同様にして、メタンスルホン
酸３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−プロ
ピルエステル（例２０２）を室温でモルホリン（過剰）
で処理して、２−メチル−３−（３−モルホリン−４−
イル−プロピル）−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色の非晶質固体とし
て得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２８
【０３１６】例２０４ ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
（３−〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル−プロピ
ル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例２０２に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、室温で、メタンスルホン酸３−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−プロピルエステ
ル（例２０２）を１，２，４−トリアゾール及び水素化
ナトリウムで処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾル
−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
を淡黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝４１０
【０３１７】例２０５ ３−〔３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−１−イル）−プロピル〕−２−メチル−５−ニトロ
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例２０２に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフ
ラン中、環流状態で、メタンスルホン酸３−〔２−メチ
ル−５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−プロピルエステル（例２
０２）を（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−ピロ
リジン及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンで処理し
て、３−〔３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロ
リジン−１−イル）−プロピル〕−２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オンを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝４４２
【０３１８】例２０６ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−〔１，２，
４〕トリアゾル−１−イル−プロポキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン 例２０２に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中５０℃で、メタンスルホン酸３−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−プロピルエステル〔ジクロロメ
タン中−７０℃から室温で、３−〔２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−プロパン−１−オール（例１８７）及びメタン
スルホニルクロリド／トリエチルアミンから調製〕を
１，２，４−トリアゾール及びＮ−エチル−ジイソプロ
ピルアミンで処理して、３−〔２−メチル−５−ニトロ
−６−（３−〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル−プ
ロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡黄色
の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕-＝４０８
【０３１９】例２０７ ３−〔６−（３−イミダゾル−１−イル−プロポキシ）
−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例２０２に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中５０℃で、メタンスルホン酸３−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−プロピルエステル（例２０６）
をイミダゾール及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン
で処理して、３−〔６−（３−イミダゾル−１−イル−
プロポキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−
４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の非晶質固体として得た。
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０９
【０３２０】例２０８ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−
２−イル−プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、５０
℃で、３−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピ
リミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン（例１９８）を３−ピリ
ジン−２−イル−プロパノールで処理して、３−〔２−
メチル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−２−イル−
プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡褐
色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２０
【０３２１】例２０９ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−
４−イル−プロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、室温
で、３−（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリ
ミジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン（例１９８）を３−ピリジ
ン−２−イル−プロパノールで処理して、３−〔２−メ
チル−５−ニトロ−６−（３−ピリジン−４−イル−プ
ロポキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡褐色
の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２０
【０３２２】例２１０ 〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−４−イル〕−（３−モルホリン−４−イル−プ
ロピル）−アミン 例４８に記載した手順と同様にして、３−（６−クロロ
−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン（例１９８）を室温で４−（３−アミノプロピ
ル）−モルホリン（過剰）で処理して、〔２−メチル−
５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミ
ンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４
２７
【０３２３】例２１１ （３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−〔２−メチ
ル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４
−イル〕−アミン 例４８に記載した手順と同様にして、３−（６−クロロ
−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン（例１９８）を室温で１−（３−アミノプロピ
ル）−イミダゾール（過剰）で処理して、（３−イミダ
ゾル−１−イル−プロピル）−〔２−メチル−５−ニト
ロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イル〕
−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝４０８
【０３２４】例２１２ ４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルアミノ〕−ブタン−１−オール 例４８に記載した手順と同様にして、３−（６−クロロ
−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン（例１９８）を室温で４−アミノ−１−ブタノー
ル（過剰）で処理して、４−〔２−メチル−５−ニトロ
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ〕
−ブタン−１−オールを淡黄色の油状物として得た。Ｍ
Ｓ：〔Ｍ−Ｈ〕-＝３７０
【０３２５】例２１３ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルアミノ〕−プロパン−１−オール 例４８に記載した手順と同様にして、３−（６−クロロ
−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン（例１９８）を室温で３−アミノ−１−プロパノ
ール（過剰）で処理して、３−〔２−メチル−５−ニト
ロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−４−イルア
ミノ〕−プロパン−１−オールを淡黄色の固体として得
た。融点１０４〜１０８℃；ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕-＝３５
６
【０３２６】例２１４ ２−メチル−１−メチルアミノ−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−アミノ−２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例２００）及
びヨウ化メチルから、炭酸カリウムで、無色の固体とし
て得た。融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１
０。例２１５を参照。
【０３２７】例２１５ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−メチル−カ
ルバミド酸メチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ml中１−アミノ−
２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例２０
０）０．１１０ｇ（０．３７mmol）、ヨウ化メチル０．
１１２ml（４．８mmol）及び炭酸カリウム０．１６２ｇ
（１．１７mmol）の溶液を室温で６０時間攪拌した。そ
の後、反応混合物を氷／水混合物２５mlに注加し、酢酸
エチル５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０
mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得
た粗生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容量比１：１
の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーによって精製して、〔５−シアノ−２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６Ｈ−ピリミ
ジン−１−イル〕−メチル−カルバミド酸メチルエステ
ル０．０３４ｇ（０．０９４mmol）（２５％）を無色の
固体（融点１２０〜１２２．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３６８）として、また、２−メチル−１−メチルアミ
ノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−カルボニトリル０．００８ｇ
（０．０２６mmol）（７％）を無色の固体（融点＞２０
０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１０）として得た。
【０３２８】例２１６ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−エチル−カ
ルバミド酸エチルエステル 例２１５に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１
−アミノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例２００）をヨードエタンで処理して、〔５−シ
アノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−エチル−カルバミド酸
エチルエステルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：
〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９６
【０３２９】例２１７ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ジカルバミ
ド酸tert−ブチルエステル ４−ジメチルアミノピリジン４．２mg（０．０３４mmo
l）を、ジクロロメタン１．５ml中１−アミノ−２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例２００）
０．１００ｇ（０．３４mmol）及びジtert−ブチルジカ
ーボネート０．１４１mg（０．６５mmol）の溶液に加
え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、減
圧下に蒸発させ、高真空中で乾燥させた。このようにし
て得た粗生成物を、ジクロロメタンとジエチルエーテル
との容量比９：１の混合物を溶離剤として使用するシリ
カゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、〔５
−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ジカルバミド酸
tert−ブチルエステル０．０７４ｇ（０．０１５mmol）
（４４％）を無色の固体として得た。融点１４８〜１５
０℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９６
【０３３０】例２１８ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−カルバミド
酸tert−ブチルエステル 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ジカルバミ
ド酸tert−ブチルエステル（例２１７）６７０mg（１．
３５mmol）及びシリカゲル３．５ｇをジクロロメタン１
０mlに懸濁させ、スラリーを１６時間攪拌した。その
後、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに移し、ジク
ロロメタンとジエチルエーテルとの容量比９：１の混合
物で目的生成物を溶離させて、〔５−シアノ−２−メチ
ル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジ
ン−１−イル〕−カルバミド酸tert−ブチルエステル
０．３９５ｇ（１．０mmol）（７４％）を無色の固体と
して得た。融点１５０〜１５２℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３９６
【０３３１】例２１９ ２−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を２−ピリジン−
３−イル−エチルアミンで処理して、２−（２−ピリジ
ン−３−イル−エチルアミノ）−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミ
ジン−５−カルボニトリルを淡黄色の非晶質固体として
得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６９
【０３３２】例２２０ ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１
９９）を２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロ
メタンスルホネートで処理して、２−メチル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点＞
２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７９
【０３３３】例２２１ １−｛３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−４−イルアミノ〕−プロピル｝−ピ
ロリジン−２−オン 例４８に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフラ
ン中、室温で、３−（６−クロロ−２−メチル−５−ニ
トロ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン（例１９８）を
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンで処理
して、１−｛３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ〕−プロ
ピル｝−ピロリジン−２−オンを淡黄色の油状物として
得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２５
【０３３４】例２２２ ３−〔３−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−プロピル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例２０２に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフ
ラン中、室温から環流状態で、メタンスルホン酸３−
〔２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−プロピルエ
ステル（例２０２）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理して、３
−〔３−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）−プロピル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色
の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２８
【０３３５】例２２３ Ｎ′−〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ヒド
ラジンカルボン酸tert−ブチルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）を、
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン〔Synthe
sis 1972, 140〕とtert−ブチルＮ−メシチレンスルホ
ニルオキシカルバメート〔Synthesis 1972, 140〕との
混合物で処理して、１−アミノ−２−メチル−６−オキ
ソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（例２００）の他に、Ｎ′
−〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ヒドラジン
カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の固体として得
た。融点１７０〜１７１．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
４１１
【０３３６】例２２４ １−メトキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１
９９）をヨウ化メチルで処理して、１−メトキシ−２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体
として得た。融点１４４〜１４５℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝
３１０
【０３３７】例２２５ １−エトキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１９９）をヨウ化エチルで処理して、１−エト
キシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１４９〜１５２℃；ＭＳ：
〔Ｍ〕+＝３２４
【０３３８】例２２６ ２−メチル−６−オキソ−１−プロポキシ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１９９）をｎ−プロピルヨージドで処理して、
２−メチル−６−オキソ−１−プロポキシ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体として得た。融点１３２．５〜１
３４℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３３８
【０３３９】例２２７ ４−メトキシ−２−メチル−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をヨウ化メチ
ルで処理して、１，２−ジメチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例２６）の他に、４−メトキシ−２−
メチル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕
+＝２９４
【０３４０】例２２８ ２−メチル−４−プロポキシ−６−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピ
リミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例１７）から、ｎ−プロピルヨージドで、無色の非晶
質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２３。例２
２９を参照。
【０３４１】例２２９ ２−メチル−６−オキソ−１−プロピル−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）をｎ−プロピ
ルヨージドで処理して、２−メチル−６−オキソ−１−
プロピル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリルを無色の非晶質固体（Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２３）として、また、２−メチル
−４−プロポキシ−６−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−
５−カルボニトリルを無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３２３）として得た。
【０３４２】例２３０ （１，２−ジアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−ア
ミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１３）をＯ
−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン〔Synthesi
s 1972, 140〕で処理して、（１，２−ジアミノ−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。
融点＞２００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２９７
【０３４３】例２３１ ３−｛６−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−ブトキシ〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリ
ミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在
下、１２０℃で、２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−４−オール（例１）及びtert−
ブチル（４−クロロブトキシ）ジメチルシランから、淡
黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ−Ｃ4Ｈ9〕+＝４
２９。例２３２を参照。
【０３４４】例２３２ ３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−ブチル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、１２０℃で、２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−オール（例１）をtert−ブチル（４−クロロブ
トキシ）ジメチルシランで処理して、３−〔４−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル〕−２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オンを淡黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ−Ｃ
4Ｈ9〕+＝４２９）として、また、３−｛６−〔４−（t
ert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブトキ
シ〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イ
ル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の油状物（ＭＳ：〔Ｍ−Ｃ
4Ｈ9〕+＝４２９）として得た。
【０３４５】例２３３ ４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−ブタン−１−オール アセトニトリルとジクロロメタンとの容量比２：１の混
合物４５ml中３−｛６−〔４−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−ブトキシ〕−２−メチル−５−
ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン（例２３１）
４．０１ｇ（８．２３mmol）の溶液を、攪拌しながら、
フッ化水素溶液（水中４０％）５．２mlで処理し、反応
混合物を室温で１時間攪拌した。その後、氷／水混合物
１５０mlに注加し、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出
した。合わせた有機相を水５０mlで２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で
乾燥させた。このようにして得た粗生成物を、ヘキサン
と酢酸エチルとの容量比９：１〜１：１の混合物を溶離
剤として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに
よって精製して、４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−ブタ
ン−１−オール２．１８ｇ（５．８５mmol）（７１％）
を黄色の油状物として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７
３
【０３４６】例２３４ ３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン 例２３３に記載した手順と同様にして、アセトニトリル
とジクロロメタンとの容量比２：１の混合物中、室温
で、３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−ブチル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例２３
２）をフッ化水素溶液（水中４０％）で処理して、３−
（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−５−ニトロ
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを
黄色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７３
【０３４７】例２３５ メタンスルホン酸４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−ブチ
ルエステル ４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−ブタン−１−オール
（例２３３）を、ジクロロメタン（−７０℃から室温）
中、メタンスルホニルクロリドで処理して、メタンスル
ホン酸４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−ブチルエステル
を黄色の非晶質固体として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５１
【０３４８】例２３６ メタンスルホン酸４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−
イル〕−ブチルエステル ３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−５−ニ
トロ−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−
オン（例２３４）を、ジクロロメタン（−７０℃から室
温）中、メタンスルホニルクロリドで処理して、メタン
スルホン酸４−〔２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕
−ブチルエステルを黄色の非晶質固体として得た。〔Ｍ
＋Ｈ〕+＝４５１
【０３４９】例２３７ ３−〔３−ニトロ−２−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン
−４−イルアミノ〕−プロパン−１−オール 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、トリフルオロ−メタンスルホン
酸４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３−ニト
ロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ〔ｂ〕ピリジン−２−イルエステルを２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロク
ロリド〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-8
3〕で処理して、３−〔３−ニトロ−２−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタ〔ｂ〕ピリジン−４−イルアミノ〕−プロパン−１
−オールを黄色の油状物として得た。〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４
１１
【０３５０】トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（３
−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３−ニトロ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
ピリジン−２−イルエステルの調製 上で使用したトリフルオロ−メタンスルホン酸４−（３
−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３−ニトロ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕
ピリジン−２−イルエステルは、以下の反応手順によっ
て調製した。ｉ）ジクロロメタン中３℃で、３−ニトロ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
〔ｂ〕ピリジン−２，４−ジオール〔ＵＳ５３５２７８
４Ａ（１９９４）〕をトリフルオロメタンスルホン酸無
水物及びトリエチルアミンで処理して、トリフルオロメ
タンスルホン酸３−ニトロ−２−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−４−イルエステルを得
た。ii）ジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ−メ
タンスルホン酸３−ニトロ−２−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−４−イルエステルを３
−アミノ−１−プロパノール及びトリエチルアミンで処
理して、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（３−ヒ
ドロキシ−プロピルアミノ）−３−ニトロ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリ
ジン−２−イルエステルを得た。
【０３５１】例２３８ ３−ニトロ−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−４−
オール 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、５０℃で、トリフルオロ−メタンスルホ
ン酸４−ヒドロキシ−３−ニトロ−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−２−
イルエステル〔テトラヒドロフランと水との混合物中、
室温で、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ニトロ−
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリ
ジン−４−イルエステル（例２３７）及び炭酸カリウム
から調製〕を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. C
hem. (1971), 8(5), 779-83〕で処理して、３−ニトロ
−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−４−オールを淡
黄色の固体として得た。融点＞２００℃；〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝３５４
【０３５２】例２３９ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−メチル−カ
ルバミド酸（carbamic acid）tert−ブチルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、〔５−
シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−カルバミド酸tert−
ブチルエステル（例２１８）をヨウ化メチルで処理し
て、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−メチ
ル−カルバミド酸tert−ブチルエステルを無色の固体と
して得た。融点１６４〜１６６℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝４１０
【０３５３】例２４０ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−エチル−カ
ルバミド酸tert−ブチルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、〔５−
シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−カルバミド酸tert−
ブチルエステル（例２１８）をヨウ化エチルで処理し
て、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−エチ
ル−カルバミド酸tert−ブチルエステルを無色の固体と
して得た。融点８６〜８８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４
２４
【０３５４】例２４１ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−（２，２，
２−トリフルオロ−エチル）−カルバミド酸tert−ブチ
ルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、〔５−
シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−カルバミド酸tert−
ブチルエステル（例２１８）を２，２，２−トリフルオ
ロエチル−トリフルオロメタンスルホネートで処理し
て、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミド酸
tert−ブチルエステルを無色の固体として得た。融点８
６〜８８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７８
【０３５５】例２４２ 〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−イソプロピ
ル−カルバミド酸tert−ブチルエステル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、〔５−
シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−カルバミド酸tert−
ブチルエステル（例２１８）を２−ヨードプロパンで処
理して、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−イソ
プロピル−カルバミド酸tert−ブチルエステルを無色の
非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３８
【０３５６】例２４３ １−イソプロピルアミノ−２−メチル−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−イソ
プロピル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例２４
２）を１．５N塩化水素で処理して、１−イソプロピル
アミノ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
を無色の固体として得た。融点１４２〜１４６℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３８
【０３５７】例２４４ １−エチルアミノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−エチ
ル−カルバミド酸tert−ブチルエステル（例２４０）を
１．５N塩化水素で処理して、１−エチルアミノ−２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固体
として得た。融点１７２〜１７４℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝３２４
【０３５８】例２４５ ２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１−
（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル 例７０に記載した手順と同様にして、メタノール中、室
温で、〔５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミド酸
tert−ブチルエステル（例２４１）を１．５N塩化水素
で処理して、２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミ
ノ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の固体として得た。融点１４４〜１４６℃；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７８
【０３５９】例２４６ ２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルスルファ
ニル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 水素化ナトリウム分散液（鉱油中５０％）０．０１１ｇ
（０．２５mmol）を、テトラヒドロフラン２ml中２−メ
トキシ−エタノール０．０１９ｇ（０．２５mmol）の溶
液に加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その
後、テトラヒドロフラン３．０ml中２−メチルスルファ
ニル−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル（例１６６）０．１０ｇ（０．２５mmol）の溶液を加
え、攪拌を４０℃で１６時間継続した。その後、反応混
合物を氷／水混合物１５０mlに注加し、ジクロロメタン
１５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水５０mlで
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸
発させ、高真空中で乾燥させた。このようにして得た粗
生成物を、ヘキサンと酢酸エチルとの容量比９：１の混
合物を溶離剤として使用するシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーによって精製して、２−（２−メトキシ−エト
キシ）−４−メチルスルファニル−６−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−ピリミジン−５−カルボニトリル０．０５１ｇ（０．
１４mmol）（５５％）を無色の固体として得た。融点１
０８〜１１１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７１
【０３６０】例２４７ ４−アミノ−２−メタンスルホニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル ４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１６４）
を、ジクロロメタン中、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸
で酸化させて、４−アミノ−２−メタンスルホニル−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを
無色の固体として得た。融点１８４〜１８５．５℃；Ｍ
Ｓ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４４
【０３６１】例２４８ ４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−２，６−ビス−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、４−ク
ロロ−２−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１４９）をトリフ
ルオロエタノールで処理して、２−メチルスルファニル
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
１６６）の他に、４−（１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−２，６−ビス−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
−５−カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１
３０〜１３３．５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４７
【０３６２】例２４９ ２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４に記載した手順と同様にして、ジオキサン中、水酸
化ナトリウム水溶液の存在下、室温で、２−アミノ−４
−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−
カルボニトリル〔酢酸中０℃から室温で、２，２−ジシ
アノ−１−メチルスルファニル−ビニル−シアンアミド
ナトリウム塩〔ＥＰ２４４３６０Ａ２（１９８７）〕か
ら過剰の臭化水素で調製〕を２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J.
Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83〕で処理し
て、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体として得た。融点１６４〜１６８℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+
＝３１１
【０３６３】例２５０ Ｎ−〔５−シアノ−４−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−２−イル〕−２−メトキ
シ−アセトアミド ピリジン５ml中２−アミノ−４−メチルスルファニル−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
（例２４９）０．１０ｇ（０．３２mmol）の溶液をメト
キシアセチル−クロリド０．０７２ｇ（０．６４mmol）
で処理し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。そ
の後、氷／水混合物１５０mlに注加し、ジクロロメタン
１５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を１N塩化水
素溶液５０mlで３回、水５０mlで２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、高真空中で乾
燥させた。このようにして得た粗生成物を、ヘキサンと
酢酸エチルとの容量比１：１の混合物を溶離剤として使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
して、Ｎ−〔５−シアノ−４−メチルスルファニル−６
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−ピリミジン−２−イル〕−２−メト
キシ−アセトアミド０．０７０ｇ（０．１８mmol）（５
７％）を淡黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３８４
【０３６４】例２５１ 〔ｒａｃ〕−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中６０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を〔ｒａｃ〕−１
−アミノ−２−ヒドロキシプロパンで処理して、〔ｒａ
ｃ〕−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の固
体として得た。融点１４１〜１４７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝４２２
【０３６５】例２５２ ２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミ
ノ〕−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中４０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を２−（２−アミ
ノエトキシ）−エタノールで処理して、２−〔２−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ〕−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非
晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５２
【０３６６】例２５３ 〔ｒａｃ〕−２−〔（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキソラン−４−イルメチル）−アミノ〕−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中４０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を〔ｒａｃ〕−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタン
アミンで処理して、〔ｒａｃ〕−２−〔（２，２−ジメ
チル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−ア
ミノ〕−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+
＝４７８
【０３６７】例２５４ ３−〔５−シアノ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−
イルアミノ〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中５０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）をβアラニン−te
rt−ブチルエステルで処理して、３−〔５−シアノ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−
エトキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−プロピオ
ン酸tert−ブチルエステルを無色の非晶質固体として得
た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９２
【０３６８】例２５５ 〔５−シアノ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２
−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イルア
ミノ〕−酢酸メチルエステル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中５０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）をグリシン−メチ
ルエステルヒドロクロリド及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミンで処理して、〔５−シアノ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−酢酸メチル
エステルを無色の固体として得た。融点１３６〜１４０
℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３６
【０３６９】例２５６ Ｎ−〔５−シアノ−４−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−２−イル〕−アセトアミ
ド 例２５０に記載した手順と同様にして、ピリジン中６０
℃で、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
２４９）を塩化アセチルで処理して、Ｎ−〔５−シアノ
−４−メチルスルファニル−６−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリ
ミジン−２−イル〕−アセトアミドを無色の非晶質固体
として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５４
【０３７０】例２５７ Ｎ−〔５−シアノ−４−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−２−イル〕−３−メチル
−ブチルアミド 例２５０に記載した手順と同様にして、ピリジン中６０
℃で、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
２４９）をイソバレリアン酸クロリドで処理して、Ｎ−
〔５−シアノ−４−メチルスルファニル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−２−イル〕−３−メチル−ブチ
ルアミドを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３９６
【０３７１】例２５８ ４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−ニトロ−
２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン 例４に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミンの存在下、室温で、トリフルオロ−メタンスルホン
酸４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３−ニトロ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
〔ｂ〕ピリジン−２−イルエステル（テトラヒドロフラ
ン中、水素化ナトリウムの存在下、室温で、トリフルオ
ロ−メタンスルホン酸３−ニトロ−２−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン−４−イルエステ
ル（例２３７）及び４−メトキシ−ベンジルアルコール
から調製）を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド〔J. Heterocycl. C
hem. (1971), 8(5), 779-83〕で処理して、４−（４−
メトキシ−ベンジルオキシ）−３−ニトロ−２−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロヘプタ〔ｂ〕ピリジンを黄色の非晶質固体として得
た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７４
【０３７２】例２５９ 〔ｒａｃ〕−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルア
ミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ル 例７０に記載した手順と同様にして、テトラヒドロフラ
ン中、室温で、〔ｒａｃ〕−２−（２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ〕
−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
２５３）を塩化水素で処理して、〔ｒａｃ〕−２−
（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非
晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３８
【０３７３】例２６０ ４−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−
６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
ゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中８０
℃で、４−アミノ−２−メタンスルホニル−６−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例２４
７）をエタノールアミンで処理して、４−アミノ−２−
（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非晶質
固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２５
【０３７４】例２６１ ２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４−（１，
２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
シ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 例４８に記載した手順と同様にして、ジオキサン中４０
℃で、２−メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６
−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（例１７２）を３−アミノプロ
パノールで処理して、２−（３−ヒドロキシ−プロピル
アミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−ト
リフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニト
リルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕
+＝４２２
【０３７５】例２６２ ２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（１，２，４，
５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）
−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル 例４７ａ）に記載した手順と同様にして、テトラヒドロ
フラン中、水素化ナトリウムの存在下、４０℃で、２−
メタンスルホニル−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例１７２）を２−メトキシ−エタノー
ルで処理して、２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色の非
晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２３
【０３７６】例２６３ １−イソプロポキシ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１９９）をヨウ化イソプロピルで処理して、１
−イソプロポキシ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリルを無色の固体として得た。融点１２７〜
１２８℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３３９
【０３７７】例２６４ ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（４−〔１，２，
４〕トリアゾル−１−イル−ブトキシ）−ピリミジン−
４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン 例２０２に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、室温で、メタンスルホン酸４−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−ブチルエステル（例２３５）を
１，２，４−トリアゾール及び水素化ナトリウムで処理
して、３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−（４−
〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル−ブトキシ）−ピ
リミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを淡黄色の固体として得
た。融点８８〜９１℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２４
【０３７８】例２６５ ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
（４−〔１，２，４〕トリアゾル−１−イル−ブチル）
−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 例２０２に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、室温で、メタンスルホン酸４−〔２
−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−６Ｈ−ピリミジン−１−イル〕−ブチルエステル
（例２３６）を１，２，４−トリアゾール及び水素化ナ
トリウムで処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−３−（４−〔１，２，４〕トリアゾル
−１−イル−ブチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを
淡黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝
４２４
【０３７９】例２６６ １−（３，３−ジフルオロ−アリル）−２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で、２−メチル
−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）及び３−
ブロモ−３，３−ジフルオロプロペンから、炭酸カリウ
ムで、淡黄色の非晶質固体として得た。融点１５８〜１
５９℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３５６。例２６７を参照。
【０３８０】例２６７ ４−（３，３−ジフルオロ−アリルオキシ）−２−メチ
ル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 例３に記載した手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、室温で、２−メ
チル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒド
ロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）を３
−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペンで処理して、４
−（３，３−ジフルオロ−アリルオキシ）−２−メチル
−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリ
ルを無色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３５６）とし
て、また、１−（３，３−ジフルオロ−アリル）−２−
メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを淡黄色の非
晶質固体（融点１５８〜１５９℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３
５６）として得た。
【０３８１】例２６８ ４−（１，１−ジフルオロ−アリルオキシ）−２−メチ
ル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリル １，２−ジクロロエタン中、還流状態で、２−メチル−
６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル（例１７）及び３−ブ
ロモ−３，３−ジフルオロプロペンから、炭酸銀で、淡
黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３５
６。例２６９を参照。
【０３８２】例２６９ １−（１，１−ジフルオロ−アリル）−２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、１，２−ジクロロエ
タン中、炭酸銀の存在下、還流状態で、２−メチル−６
−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル（例１７）を３−ブロモ
−３，３−ジフルオロプロペンで処理して、４−（３，
３−ジフルオロ−アリルオキシ）−２−メチル−６−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル（例
２６７）の他に、１−（１，１−ジフルオロ−アリル）
−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テ
トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを無色
の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３５６）として、ま
た、４−（１，１−ジフルオロ−アリルオキシ）−２−
メチル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを淡黄色の非晶質固体（ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３５
６）として得た。
【０３８３】例２７０ ４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−６−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリル オートクレーブ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
１４５℃で、２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，
４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
リル（例１７）及び１−クロロ−１，１−ジフルオロメ
タンから、炭酸カリウムで、無色の固体として得た。融
点１４３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３１。例２７１を
参照。
【０３８４】例２７１ １−ジフルオロメチル−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、オートクレーブ中
で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの
存在下、１４５℃で、２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル（例１７）を１−クロロ−１，１−ジフ
ルオロメタンで３０分間処理して、１−ジフルオロメチ
ル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを
黄色がかった固体（融点２１７℃；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝３
３０）として、また、４−ジフルオロメトキシ−２−メ
チル−６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを無色の固体（融点１４３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋
Ｈ〕+＝３３１）として得た。
【０３８５】例２７２ １−ジフルオロメトキシ−２−メチル−６−オキソ−４
−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼ
ピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル 例３に記載した手順と同様にして、オートクレーブ中
で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの
存在下、５０℃で、１−ヒドロキシ−２−メチル−６−
オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（例１９９）を１−クロロ
−１，１−ジフルオロメタンで６０時間処理して、１−
ジフルオロメトキシ−２−メチル−６−オキソ−４−
（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリルを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：
〔Ｍ〕+＝３４６
【０３８６】例２７３ １−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，
２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン−５−カルボニトリル 例１３ａ）、１７及び２７／２８に記載したようにし
て、エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）ア
クリレート及び１，１，２−トリトリチオ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンか
ら、１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，
１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを調製した。１，
１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンは、以下の手順によって
得た。 ｉ）四塩化炭素中、還流状態で、１−（１，２，４，５
−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
エタノン〔J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-8
3〕を過酸化ジベンゾイル及びＮ−ブロモスクシンイミ
ドと反応させて、１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ
−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンを得
た。 ii）メタノール中、トリエチルアミンの存在下、Ｐｄ／
Ｃを使用して、１−（５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−
ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−エタノンをトリチ
ウムで水素化して、１−（１，１，２−トリトリチオ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン
−３−イル）−エタノンを得た。 iii）メタノール中、１−（１，１，２−トリトリチオ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
ン−３−イル）−エタノンを濃縮水性塩酸で処理して、
１，１，２−トリトリチオ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンを得た。
【０３８７】例Ａ 従来の方法で以下の組成の錠剤を製造した。 mg／錠 活性成分 １００ 粉末ラクトース ９５ 白トウモロコシデンプン ３５ ポリビニルピロリドン ８ Ｎａカルボキシメチルデンプン １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量２５０
【０３８８】例Ｂ 従来の方法で以下の組成の錠剤を製造した。 mg／錠 活性成分 ２００ 粉末ラクトース １００ 白トウモロコシデンプン ６４ ポリビニルピロリドン １２ Ｎａカルボキシメチルデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量４００
【０３８９】例Ｃ 以下の組成のカプセルを製造した。 mg／カプセル 活性成分 ５０ 結晶質ラクトース ６０ 微結晶質セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量１５０
【０３９０】適当な粒径の活性成分、結晶質ラクトース
及び微結晶質セルロースを互いに均質に混合し、ふるい
分けしたのち、タルク及びステアリン酸マグネシウムを
添加混合した。最終混合物を適当なサイズの硬ゼラチン
カプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/10 13/10 21/02 21/02 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 27/02 27/02 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｚ 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 403/14 403/14 405/14 405/14 471/04 １１７ 471/04 １１７Ａ 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４４ １４４ １４６ １４６ １５０ １５０ (72)発明者 アルフレート・ビンゲッリ スイス国、ツェーハー−4112 フリュー、 ホフシュテッターシュトラーセ 36 (72)発明者 ハンス−ペーター・メルキ スイス国、ツェーハー−4059 バーゼル、 ゼルティスベルガーシュトラーセ 75 (72)発明者 ヴァンサン・ミュッテル フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー 15 (72)発明者 モーリス・ヴィレルム フランス国、エフ−68790 モールシュヴ ィレ・ル・バ、シュマン・デュ・リュネ 11 (72)発明者 ヴォルフガング・ヴォステル ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、イム・シュトリック ２

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、酸素、ハロゲン
    又は−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ
    （ＣＨＲ)n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ
    Ｒ)nＣＮ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3、−Ｏ（ＣＨＲ）（Ｃ
    ＨＲ)nＮＲ2、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−Ｏ
    （ＣＨＲ)n−低級アルケニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2−
    Ｒ、−ＯＣＦ2−低級アルケニル、−ＯＣＨＲＦ、−Ｏ
    ＣＨＦ−低級アルケニル、−ＯＣＦ2ＣＲＦ2、−ＯＣＦ
    2Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ2Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−フ
    ェニル（ここで、フェニル基は、場合によっては、互い
    に独立して、１〜３個の、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって置換されて
    いてもよい）、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリ
    ノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−Ｏ（Ｃ
    ＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)n−イミダゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリア
    ゾロ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−Ｏ（ＣＨＲ）（Ｃ
    ＨＲ)n−ＯＳｉ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)nＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2)nＣＨ＝
    ＣＦ2、−Ｏ（ＣＨＲ)n−２，２−ジメチル−〔１．
    ３〕ジオキソラン、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−ＣＨ2
    ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−ＣＨ2
    ＯＲ又は−ＳＲもしくは−Ｓ（ＣＨＲ)nＣＯＯＲ又は−
    ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＦ3、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)n−モルホリノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−
    イミダゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリ
    ジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジン−
    ２−オン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジ
    ノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリアゾロもし
    くは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピリジノであり、 ｎは、１〜６であり、 Ｒは、２個以上存在するならば、互いに独立して、水
    素、低級アルキル又は低級アルケニルを表し、 Ｒ2は、ニトロ又はシアノを表し、 Ｒ3は、水素、低級アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＲ、−
    Ｓ（Ｏ)2−低級アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキ
    ルもしくは場合によっては低級アルキルによって置換さ
    れているピペラジノ又は−ＣＯＮＲ2、−（ＣＨＲ)nＣ
    ＯＮＲ2、−（ＣＨＲ)nＯＲ、−（ＣＨ2)n−ＣＦ3、−
    ＣＦ3、−（ＣＨＲ)nＯＣ（Ｏ）ＣＦ3、−（ＣＨＲ)nＣ
    ＯＯＲ、−（ＣＨＲ)nＳＣ6Ｈ5（ここで、フェニル基
    は、場合によっては、互いに独立して、１〜３個の、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシ
    アノ基によって置換されていてもよい）、−（ＣＨＲ)n
    −１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドー
    ル、−（ＣＨＲ)n−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
    キシもしくは−（ＣＨＲ)n−Ｓ−低級アルキル又は−Ｎ
    Ｒ2、−ＮＲＣＯ−低級アルキル、−ＮＲＣＨＯ、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＮ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣＦ3、
    −Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ
    （Ｏ）（ＣＨＲ)nＯ−低級アルキル、−ＮＲ（ＣＨＲ)n
    −低級アルキル、−ＮＲ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ＯＲ、
    −Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−フェニル（ここ
    で、フェニル基は、場合によっては、互いに独立して、
    １〜３個の、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロ又はシアノ基によって置換されていてもよ
    い）、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−低級アルケニル、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−（ＣＨＲ)nＯＲ、−
    Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)nＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨＲ)nＣ（Ｏ）ＮＲ−低級アルキル、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨ2)n−２，２−ジメチル−〔１．３〕ジオ
    キソラン、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nモルホリ
    ノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ
    ＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）
    （ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)n−Ｏ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n
    イミダゾロ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＲ2−（ＣＨＲ)
    n−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＲ2−ＯＲ、−Ｎ
    （Ｒ）（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−ＣＨ2ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）
    （ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−ＣＨ2ＯＲ又は−
    ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ（ＣＨ
    Ｒ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−フェニル（ここで、フェニル基
    は、場合によっては、互いに独立して、１〜３個の、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシ
    アノ基によって置換されていてもよい）、−Ｏ（ＣＨ
    Ｒ）（ＣＨＲ)n−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨＲ)n−
    ピリジノもしくは−Ｏ（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリ
    ノであり、 Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルケニルもしくは
    ニトロ又は−ＯＲ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2−Ｒ、−ＯＣ
    Ｆ2−低級アルケニル、−ＯＣＨＲＦ、−ＯＣＨＦ−低
    級アルケニル、−Ｏ（ＣＨＲ)nＣＦ3又は−（ＣＨＲ)n
    ＣＨＲＦ、−（ＣＨＲ)nＣＦ2Ｒ、−（ＣＨＲ)n−Ｃ
    Ｆ3、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨＲ)
    n（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨＲ)nＣＮ、−
    （ＣＨＲ)n−フェニル（ここで、フェニル基は、場合に
    よっては、互いに独立して、１〜３個の、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基に
    よって置換されていてもよい）、−（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)nＯＲ、−（ＣＨＲ)nＣＨＯＲＣＨ2ＯＲ、−（ＣＨ
    Ｒ）（ＣＨＲ)nＮＲ2、−（ＣＨＲ)nＣＯＯＲ、−（Ｃ
    ＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＳｉ−低級アルキル、−（ＣＨＲ）
    （ＣＨＲ)n−ＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−（ＣＨ2)n
    −ＣＨ＝ＣＦ2、−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｒ、−ＣＦ2−低級
    アルケニル、−ＣＨＲＦ、−ＣＨＦ−低級アルケニル、
    −（ＣＨＲ)n−２，２−ジメチル−〔１．３〕ジオキソ
    ラン、−（ＣＨ2)n−２−オキソ−アゼパン−１−イ
    ル、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モルホリノ、−（ＣＨ
    Ｒ)n−ピリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−イミダゾ
    ロ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリアゾロ、場合によっ
    ては−（ＣＨ2)nＯＨによって置換されている−（ＣＨ
    Ｒ）（ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n
    −３−ヒドロキシ−ピロリジノもしくは−（ＣＨＲ）
    （ＣＨＲ)n−ピペリジノ又は−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ
    ＨＲ)n−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキ
    ル、−Ｎ（ＣＨ2ＣＦ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−
    Ｎ〔Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル〕2、−ＮＲ−ＮＲ−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−低級アルキルもしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ)n
    ＣＦ3、−ＮＲＣＦ3、−ＮＲＣＦ2−Ｒ、−ＮＲＣＦ2−
    低級アルケニル、−ＮＲＣＨＲＦ、−ＮＲＣＨＦ−低級
    アルケニルであり、 あるいは、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であるならば、存在せ
    ず、 あるいは、Ｒ4及びＲ1又はＲ3及びＲ4が、基−（ＣＨ2)
    3-5−、−（ＣＨ2)2−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＮＲ−ＣＨ
    2−ＣＨ2−に相互接続され、それらが付くＮ及びＣ原子
    とともに更なる環を形成し、 Ｒ5、Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
    ミノ、ニトロ、−ＳＯ 2ＮＨ2又はハロゲンを表すか、 Ｒ5及びＲ6が、基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−に相互接続され、
    それらが付くＣ原子とともに更なる五員環を形成し、 Ｒ7、Ｒ8は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
    ミノ、ニトロ又はハロゲンを表し、 Ｒ9、Ｒ10は、水素又は低級アルキルを表し、 Ｒ11、Ｒ12は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ又は低級
    アルカノイルオキシを表し、 Ｒ13、Ｒ14は、水素、トリチウム又は低級アルキルを表
    し、 Ｒ15、Ｒ16は、水素、トリチウム、低級アルキル、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオ
    キシ又は低級アルカノイルオキシを表すか、いっしょに
    なってオキソ基であり、 Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ＜、＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を表
    し、 Ｙは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝又は＝ＣＨ
    −を表し、 点線は、結合であってもよい）で示されるラセミ体又は
    光学活性形態の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が＝Ｏ又はヒドロキシであり、Ｒ2が
    ＮＯ2である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容
    しうるその塩。
  3. 【請求項３】 ３−エチル−２−メチル−５−ニトロ−
    ６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ア
    ゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３
    −（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ
    −６−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕
    アゼピン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
    ２−メチル−５−ニトロ−６−（１，２，４，５−テト
    ラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−３−
    （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミ
    ジン−４−オン又は２−メチル−５−ニトロ−６−
    （１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
    ン−３−イル）−ピリミジン−４−オールである、請求
    項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が＝Ｏであり、Ｒ2が−ＣＮである、
    請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  5. 【請求項５】 ２−アミノ−６−オキソ−４−（１，
    ２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
    −イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボ
    ニトリル、６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
    ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
    ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−エチ
    ルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
    ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
    ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１，２−
    ジメチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
    ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
    ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１−エチ
    ル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−
    テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
    １，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−アミノ−１−エチル−６−オキソ−４−（１，２，
    ４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
    ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
    リル、１−シクロプロピルメチル−２−メチル−６−オ
    キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
    〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
    ミジン−５−カルボニトリル、１−アリル−２−メチル
    −６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−
    ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ
    −ピリミジン−５−カルボニトリル、１−シアノメチル
    −２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テ
    トラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，
    ６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、１−
    （２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メチル−６−オ
    キソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
    〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
    ミジン−５−カルボニトリル、１−イソプロピル−６−
    オキソ−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
    〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリ
    ミジン−５−カルボニトリル、１−（２−ヒドロキシ−
    エチル）−６−オキソ−４−（１，２，４，５−テトラ
    ヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−
    ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２
    −ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−４−（１，２，
    ４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
    ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
    リル、２−メチル−６−オキソ−４−（１，２，４，５
    −テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
    １−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６
    −ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メ
    チル−１−メチルアミノ−６−オキソ−４−（１，２，
    ４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イ
    ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニト
    リル又は１−アミノ−２−メチル−６−オキソ−４−
    （１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
    ン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−
    カルボニトリルである、請求項１又は４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が２，２，２−トリフルオロエトキ
    シであり、Ｒ2が−ＣＮである、請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ２−（２−モルホリン−４−イル−エチ
    ルアミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベ
    ンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−
    トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニ
    トリル、２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルア
    ミノ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ
    〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−６−（２，２，２−トリ
    フルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリ
    ル、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−
    （１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピ
    ン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エ
    トキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル又は（３−
    イミダゾル−１−イル−プロピルアミノ）−４−（１，
    ２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３
    −イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボニトリルである、請求項
    １又は６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が３−〔１，２，４〕トリアゾール
    −１−イル−プロポキシであり、Ｒ2が−ＮＯ2又は−Ｃ
    Ｎである、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ３−〔２−メチル−５−ニトロ−６−
    （３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プロポ
    キシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンである、請求
    項１及び８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3及びＲ4が基−（ＣＨ2)3-5−に相
    互接続されて、それらが付くＮ及びＣ原子とともに更な
    る環を形成し、Ｒ2が−ＮＯ2又は−ＣＮである、請求項
    １記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ４−オキソ−２−（１，２，４，５−
    テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
    ４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ピリミド
    〔１，２−ａ〕アゼピン−３−カルボニトリルである、
    請求項１及び１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    ラセミ体もしくは光学活性形態の化合物又は薬学的に許
    容しうるその塩及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬
    剤。
  13. 【請求項１３】 急性及び／又は慢性神経学的障害、例
    えばてんかん、発作、慢性及び急性痛、精神病、精神分
    裂病、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠乏、バイパ
    ス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、
    頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心不全、低血
    糖症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって
    生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候
    群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群並びにグ
    ルタメート欠乏機能に通じる症状、例えば筋痙縮、痙
    攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中
    毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病の抑制又は予
    防のための、請求項１２記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    ラセミ体もしくは光学活性形態の化合物又は薬学的に許
    容しうるその塩の、疾病の抑制又は防止のための使用。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    式Ｉのラセミ体もしくは光学活性形態の化合物又は薬学
    的に許容しうるその塩の、急性及び／又は慢性神経学的
    障害、例えばてんかん、発作、慢性及び急性痛、精神
    病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠
    乏、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、
    脊髄損傷、頭部損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心
    不全、低血糖症、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤ
    Ｓによって生じる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキ
    ンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候
    群並びにグルタメート欠乏機能に通じる症状、例えば筋
    痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、
    アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジー及びうつ病の抑
    制又は防止のための薬剤の製造における使用。
  16. 【請求項１６】 急性及び／又は慢性神経学的障害を抑
    制又は防止するための、請求項１〜１１のいずれか１項
    記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    式Ｉの化合物並びに薬学的に許容しうるその塩の製造方
    法であって、ａ）式 【化２】 の化合物を式 【化３】 の化合物と反応させて、式 【化４】 （式中、置換基は上記のとおりである）の化合物にする
    か、又はｂ）式 【化５】 の化合物を反応させて、式 【化６】 の化合物又は式 【化７】 （式中、Ｒ2〜Ｒ16は、上記意味を有し、ＲI′は、低級
    アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ
    Ｒ)n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨＲ)nＣ
    Ｎ、−（ＣＨＲ)nＣＦ3、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＮ
    Ｒ2、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)nＯＲ、−（ＣＨＲ)n−低
    級アルケニル、−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｒ、−ＣＦ2−低級
    アルケニル、−ＣＨＲＦ、−ＣＨＦ−低級アルケニル、
    −ＣＦ2ＣＲＦ2、−ＣＦ2Ｂｒ、−（ＣＨＲ)nＣＦ2Ｂ
    ｒ、−（ＣＨＲ)n−フェニル（フェニル基は、場合によ
    っては、互いに独立して、１〜３個の低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基によって
    置換されていてもよい）、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−モ
    ルホリノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピロリジノ、−
    （ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−ピペリジノ、−（ＣＨＲ）（Ｃ
    ＨＲ)n−イミダゾロ、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n−トリア
    ゾロ、−（ＣＨＲ)n−ピリジノ、−（ＣＨＲ）（ＣＨ
    Ｒ)n−ＯＳｉ−低級アルキル、−（ＣＨＲ）（ＣＨＲ)n
    ＯＳ（Ｏ)2−低級アルキル、−（ＣＨ2)nＣＨ＝ＣＦ2、
    −（ＣＨＲ)n−２，２−ジメチル−〔１．３〕ジオキソ
    ラン、−（ＣＨＲ)n−ＣＨＯＲ−ＣＨ2ＯＲ又は−（Ｃ
    ＨＲ)n−ＣＨＯＲ−（ＣＨＲ)n−ＣＨ2ＯＲである）の
    化合物にするか、又はｃ）式 【化８】 の化合物を式 【化９】 の化合物と反応させて、式 【化１０】 （式中、置換基は上記のとおりである）の化合物にする
    か、又はｄ）式 【化１１】 の化合物をアルコール、チオール、第一級もしくは第二
    級アミンと反応させて、式 【化１２】 （式中、置換基は上記のとおりである）の化合物にする
    か、又はｅ）式 【化１３】 （式中、ＲIIは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフ
    ルオロ−メタンスルホニルオキシ基である）の化合物を
    式 【化１４】 の化合物と反応させて、式 【化１５】 （式中、置換基は上記のとおりである）の化合物にする
    か、又はｆ）式 【化１６】 （式中、ＲVIは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフ
    ルオロ−メタンスルホニルオキシ基である）の化合物を
    式 【化１７】 の化合物と反応させて、式 【化１８】 （式中、置換基は上記のとおりである）の化合物にし、
    望むならば、 式Ｉの化合物に保護基を導入し、除去し、式Ｉの化合物
    のＯＨ又はＮＨ官能基をアルキル化し、エーテル官能基
    を開裂させ、式Ｉの化合物の官能基を直接又は適当な活
    性化基を介して別の官能基に転換し、及び、望むなら
    ば、 式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩又はその光学活性
    形態に転換することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７記載の方法によって製造さ
    れた、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合
    物。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の式Ｉの放射線標識ｍＧ
    ｌｕＲ１受容体拮抗物質の、結合検定における使用。
  20. 【請求項２０】 １−エチル−２−メチル−６−オキソ
    −４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−
    テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−
    １，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルで
    ある式Ｉの放射線標識ｍＧｌｕＲ１受容体拮抗物質の、
    請求項１９記載の結合検定における使用。
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