KR20010082510A - 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[디]아제핀 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀 유도체 또는 그의 라세미체 및 광학적 활성 형태의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 산소, 할로겐; 또는 -OR, -O(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)n-(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2, -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-저급 알케닐, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -OCF2CRF2, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -O(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -O(CHR)(CHR)n-피페리디노, -O(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -O(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -O(CHR)n-피리디노, -O(CHR)(CHR)n-OSi-저급 알킬, -O(CHR)(CHR)nOS(O)2-저급 알킬, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -SR 또는 -S(CHR)nCOOR; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -N(R)(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리딘-2-온, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -N(R)(CHR)n-피리디노를 의미하고;
n은 1 내지 6이고;
R은, 하나 이상의 R이 존재하는 경우 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 의미하며;
R2는 니트로 또는 시아노를 의미하고;
R3는 수소, 저급 알킬, =O, =S, -SR, -S(O)2-저급 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피페라지노; 또는 -CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌, -(CHR)n-테트라하이드로-피란-2-일옥시 또는 -(CHR)n-S-저급 알킬; 또는 -NR2, -NRCO-저급 알킬, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-저급 알킬, -N(R)(CHR)n-저급 알킬, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -N(R)(CHR)n-저급 알케닐, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-저급 알킬, -N(R)(CHR)nC(O)NR-저급 알킬, -N(R)(CH2)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -N(R)(CHR)(CHR)n모르폴리노, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n이미다졸로, -N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-O-저급 알킬, -O(CHR)n-피리디노 또는 -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노를 의미하고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 니트로; 또는 -OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -O(CHR)nCF3; 또는 -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)n(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)nCN, -(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-저급 알킬, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-저급 알케닐, -CHRF, -CHF-저급 알케닐, -(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -(CH2)n-2-옥소-아제판-1-일, -(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -(CHR)n-피리디노, -(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -(CH2)nOH로 임의로 치환된 -(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -(CHR)(CHR)n-3-하이드록시-피롤리디노 또는 -(CHR)(CHR)n-피페리디노; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)C(O)O-저급 알킬, -N(CH2CF3)C(O)O-저급 알킬, -N[C(O)O-저급 알킬]2, -NR-NR-C(O)O-저급 알킬 또는 -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, -NRCF2-저급 알케닐, -NRCHRF, -NRCHF-저급 알케닐을 의미하거나; 또는 X가 -N= 또는 =N-인 경우에는 존재하지 않거나; 또는 R4및R1또는 R3및 R4는 그룹 -(CH2)3-5-, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- 또는 -NR-CH2-CH2-에 상호연결되고, 그들이 결합되는 N 및 C 원자와 함께 추가의 고리를 형성하고;
R5및 R6는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, -SO2NH2또는 할로겐을 의미하거나; 또는
R5및 R6는 그룹 -O-CH2-O에 상호연결되고, 그들이 결합되는 C 원자와 함께 추가의 5-원 고리를 형성하고;
R7및 R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 의미하고;
R9및 R10은 수소 또는 저급 알킬을 의미하며;
R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하고;
R13및 R14는 수소, 삼중 수소 또는 저급 알킬을 의미하고;
R15및 R16은 수소, 삼중 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하거나, 또는 함께 옥소 그룹을 이루며;
X는 -N=, =N-, -N<, >C= 또는 =C<를 의미하고;
Y는 -N=, =N-, -NH-, -CH= 또는 =CH-를 의미하며;
점선은 결합일 수 있다.
놀랍게도 화학식 1의 화합물은 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체에서의 길항물질이므로 이들 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[디]아제핀{1,2,4,5-TETRAHYDRO-BENZO[D]AZEPINES}
본 발명은 하기 화학식 1의 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀 유도체 뿐 아니라 그의 라세미체 및 광학적 활성 형태의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 산소, 할로겐; 또는 -OR, -O(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)n-(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2, -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-저급 알케닐, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -OCF2CRF2, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -O(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -O(CHR)(CHR)n-피페리디노, -O(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -O(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -O(CHR)n-피리디노, -O(CHR)(CHR)n-OSi-저급 알킬, -O(CHR)(CHR)nOS(O)2-저급 알킬, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -SR 또는 -S(CHR)nCOOR; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -N(R)(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리딘-2-온, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -N(R)(CHR)n-피리디노를 의미하고;
n은 1 내지 6이고;
R은, 하나 이상의 R이 존재하는 경우 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 의미하며;
R2는 니트로 또는 시아노를 의미하고;
R3는 수소, 저급 알킬, =O, =S, -SR, -S(O)2-저급 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피페라지노; 또는 -CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌, -(CHR)n-테트라하이드로-피란-2-일옥시 또는 -(CHR)n-S-저급 알킬; 또는 -NR2, -NRCO-저급 알킬, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-저급 알킬, -N(R)(CHR)n-저급 알킬, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -N(R)(CHR)n-저급 알케닐, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-저급 알킬, -N(R)(CHR)nC(O)NR-저급 알킬, -N(R)(CH2)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -N(R)(CHR)(CHR)n모르폴리노, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n이미다졸로, -N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-O-저급 알킬, -O(CHR)n-피리디노 또는 -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노를 의미하고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 니트로; 또는 -OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -O(CHR)nCF3; 또는 -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)n(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)nCN, -(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-저급 알킬, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-저급 알케닐, -CHRF, -CHF-저급 알케닐, -(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -(CH2)n-2-옥소-아제판-1-일, -(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -(CHR)n-피리디노, -(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -(CH2)nOH로 임의로 치환된 -(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -(CHR)(CHR)n-3-하이드록시-피롤리디노 또는 -(CHR)(CHR)n-피페리디노; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)C(O)O-저급 알킬, -N(CH2CF3)C(O)O-저급 알킬, -N[C(O)O-저급 알킬]2, -NR-NR-C(O)O-저급 알킬 또는 -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, -NRCF2-저급 알케닐, -NRCHRF, -NRCHF-저급 알케닐을 의미하거나; 또는 X가 -N= 또는 =N-인 경우에는 존재하지 않거나; 또는 R4및 R1또는 R3및 R4는 그룹 -(CH2)3-5-, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- 또는 -NR-CH2-CH2-에 상호연결되고, 그들이 결합되는 N 및 C 원자와 함께 추가의 고리를 형성하고;
R5및 R6는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, -SO2NH2또는 할로겐을 의미하거나; 또는
R5및 R6는 그룹 -O-CH2-O-에 상호연결되고, 그들이 결합되는 C 원자와 함께 추가의 5-원 고리를 형성하고;
R7및 R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 의미하고;
R9및 R10은 수소 또는 저급 알킬을 의미하며;
R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하고;
R13및 R14는 수소, 삼중 수소 또는 저급 알킬을 의미하고;
R15및 R16은 수소, 삼중 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하거나, 또는 함께 옥소 그룹을 이루며;
X는 -N=, =N-, -N<, >C= 또는 =C<를 의미하고;
Y는 -N=, =N-, -NH-, -CH= 또는 =CH-를 의미하며;
점선은 결합일 수 있다.
놀랍게도 화학식 1의 화합물은 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체에서의 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴론(neuron)에 의해 전송된 신경전달물질과 또 다른 신경 수용체와의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 흔히 생성되는 신경전달물질인 L-글루탐산은 많은 생리학적 과정에서 결정적인 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주 그룹으로 나뉜다. 첫 번째 주 그룹은 리간드-조절되는 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 두 번째 주 그룹에 속하며, 나아가 G-단백질-커플링된 수용체 부류에 속한다.
현재, 상기 mGluR 중 8개의 상이한 구성원들이 알려져 있으며, 이들 중 일부는 심지어 서브-타입을 갖기도 한다. 구조적 파라미터, 상이한 제 2의 메신저 신호 경로 및 저분자량 화합물에 대한 그의 상이한 친화도를 기초로 하여, 상기 8개의 수용체들은 다음 3개의 부-그룹으로 세분될 수 있다: 그룹 I에 속하는 mGluR1 및 mGluR5, 그룹 II에 속하는 mGluR2 및 mGluR3, 및 그룹 III에 속하는 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8.
첫 번째 그룹에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 예를 들면, 간질, 발작, 만성 및 급성 동통, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 증상은 우회로 수술 또는 이식조직에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 또 다른 치료가능한 적용증은 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨증 뿐 아니라, 글루타메이트-결핍 기능을 유발하는 증상, 예를 들면, 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 그 자체로 및 약학적 활성 물질로서 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 및 그의 제조 뿐 아니라, 전술한 종류의 질병의 제어 또는 예방에 있어서, 및각각, 상응하는 약제들의 제조에 있어 본 발명에 따른 화합물의 사용이다. 더욱, 결합 분석법에 있어서 화학식 1의 방사성 표지된 mGluR1 수용체 길항물질의 사용도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 범위에서 바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 =O 또는 하이드록시이고 R2가 NO2인 화합물들이다.
다음은 상기 화합물들의 예이다:
3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온,
3-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온,
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온 또는
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올.
R1이 =O이고 R2가 -CN인 화학식 1의 화합물도 또한 바람직하다.
다음은 상기 화합물들의 예이다:
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1,2-디메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
2-아미노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-알릴-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-시아노메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-이소프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
2-메틸-1-메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴 또는
1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴.
본 발명의 범위에서 바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고 R2가 -CN인 화합물들이다.
다음은 상기 화합물들의 예이다:
2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴 또는
(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴.
본 발명의 범위에서 바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시이고 R2가 -NO2또는 -CN인 화합물이다.
다음 예는 상기 화합물을 나타낸다:
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀.
본 발명의 범위에서 화학식 1의 바람직한 화합물은 R3및 R4가 그룹 -(CH2)5-에 상호연결되고 그들이 결합되는 N 및 C 원자와 함께 추가의 7원 고리를 형성하고, R2가 -NO2또는 -CN인 화합물들이다.
다음 예는 상기 화합물을 나타낸다:
4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8,9.10-헥사하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-3-카보니트릴.
본원 설명에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 나타낸다.
본원 설명에 사용된 용어 "저급 알킬렌"은 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 불포화 탄화수소 잔기를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 결합된, 전술한 정의의 견지에서의 저급 알킬 잔기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나, 또는
(b) 하기 화학식 1a의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물 또는 하기 화학식 1c의 화합물을 수득하거나, 또는
(c) 하기 화학식 4의 화합물(Z 및/또는 E 이성체)을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ba의 화합물을 수득하거나, 또는
(d) 하기 화학식 6의 화합물을 알콜, 티올, 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화기 화학식 1d의 화합물을 수득하거나, 또는
(e) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 수득하거나, 또는
(f) 하기 화학식 8b의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1f의 화합물을 수득하고,
경우에 따라, 화학식 1의 화합물에 보호기를 도입 및 제거하거나, 화학식 1의 화합물에서 OH 또는 NH 작용기를 알킬화시키거나, 에테르 작용기를 분리하거나, 화학식 1의 화합물에서 한 작용기를 직접 또는 적절한 활성화 그룹을 통해 다른 작용기로 전환시키고,
경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학적 활성 형태로 전환시킨다:
상기 식들에서,
R2내지 R16및 Y는 상기에 나타낸 의미를 가지고;
RI′는 저급 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)n-(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)nCN, -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)n-저급 알케닐, -CF3, -CF2-R, -CF2-저급 알케닐, -CHRF, -CHF-저급 알케닐, -CF2CRF2, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -(CHR)(CHR)n-피페리디노, -(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -(CHR)n-피리디노, -(CHR)(CHR)n-OSi-저급 알킬, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-저급 알킬, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -(CHR)n-CHOR-CH2OR 또는 -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR이고;
RII는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹이며;
RVI는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹이다.
하기 반응식 1 내지 8 및 실시예 1 내지 273에는 반응 단계 및 변형 반응 (a) 내지 (f)가 보다 상세히 기술되어 있다.
클로로-메톡시-니트로 또는 시아노 피리미딘(2)(반응식 1)은 공지되어 있거나[예를 들면, 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘:Helv., 41, 1806(1958)], 또는 공지된 화합물에 대해 기술된 절차와 유사하게, 예를 들면, 저온, 바람직하게는 -20 내지 +20 ℃에서, 메탄올 중의 4,6-디클로로-5-시아노-피리미딘[Monatschefte Chemie, 96, 1573-1578(1965)] 및 나트륨 메톡사이드로부터 제조할 수 있다. 이들을 0 내지 100 ℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸케톤 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 임의로 치환된 2급 아민(3)과 반응시켜 3급 아민 (1ca)를 수득하지만; 승온, 바람직하게 100 내지 150 ℃에서, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 탄산 칼륨의 존재하에서는 3급 아민(1a)가 생성되며, 이때 동시에 메톡시 그룹이 하이드록시 그룹으로 전환된다.메톡시 잔기 대신 카보닐 작용기를 갖는 화합물(2)의 공지된 유사체, 예를 들면, 2-아미노-6-클로로-5-니트로-4(2H)-피리미디논[J. Chem. Soc., 4769-4774(1964)]을 바람직하게는 승온에서, 바람직하게는 100 내지 150 ℃에서 탄산 칼륨, 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 임의로 치환된 2급 아민(3)과 반응시켜 부가물(1a)를 수득한다. 고체 또는 진한 수성 수산화 나트륨의 존재하에서, 알칼리 카보네이트, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 트리에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민과 같은 3급 아민, 수소화 나트륨 또는 칼륨과 같은 수소화 알칼리 금속과 같은 염기, 또는 벤질-트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸케톤 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 임의로 치환된 알킬 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플루오로-메탄설포네이트를 사용하여 부가물(1a)를 알킬화시키면 N- 및/또는 O-알킬화 생성물(1b) 및 (1c)의 다양한 혼합물이 수득된다. 생성물(1b) 및 (1c)는 보호된 형태로 N- 또는 O-알킬 작용기를 함유할 수 있으며, 이것은 보호 작용기의 제거 후 추가의 구조적 변형을 가능하게 한다.
피리미디놀(1a)에 OH 또는 NH2에 상응하는 R4치환체를 도입하는 것(반응식 1)은 적당한 산소 또는 질소 전이 시약을 사용하여 달성될 수 있다. 클로르아민 또는 바람직하게는 보다 안정한 메시틸렌설포닐하이드록실아민[Synthesis,140(1972)]이 NH2그룹의 도입에 적당한 약제이다. 이들은 둘 다 실온 내지 60 ℃의 온도에서 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 사용된다. 실온 내지 60 ℃의 온도에서 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 피리미디놀(1a)를 헥사메틸디실라잔 및 트리메틸클로로실란과 같은 적당한 실릴화제로 처리한 후 옥소디퍼옥시몰리브덴(피리딘)(HMPA) 착체[J. Org. Chem., 43, 188-196(1978)]로 처리하여 그의 O-실릴화 유사체로 전환시키면 R4가 OH인 피리미디논(1b)이 수득된다. R4가 OH인 화합물(1b)는 실온 내지 100 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산 칼륨 또는 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 적당한 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 트리플레이트로 알킬화시키는 것과 같은 공지된 방법에 의해 더 유도화될 수 있다. R4가 NH2인 화합물(1b)는 바람직하게는 모노 Boc 유도체(실온에서 디클로로메탄 중에서 디-3급 부틸 디카보네이트, 4-디메틸아미노 피리딘을 사용하여 디-Boc 유도체를 제조한 후, 실리카겔의 존재하에 디클로로메탄 중에서 교반하여 하나의 Boc 그룹을 제거함)로 전환시킨 후, R4가 OH인 화합물(1b)에 대해 기술한 바와 유사한 조건 하에서 알킬화시킨다. 그런 다음, Boc 그룹을 공지된 방법에 의해 쉽게 제거할 수 있다.
비스(메틸티오)-아크릴레이트(9)를 실온 내지 100 ℃의 온도에서 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 메틸-에틸케톤과 같은 용매 중에서 탄산 칼륨 및/또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 임의로 치환된 2급 아민(3)과 반응시켜 부가물(4)를 수득하는데, 이것은 Z-이성체로서, E 및 Z 이성체의 혼합물로서, 또는 E 이성체로서 생성될 수 있다(반응식 2). 부가물(4)는 70 내지 140 ℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 또는 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올 중에서 나트륨 에틸레이트의 존재하에 아미딘, 우레아 또는 티오우레아 유도체(5)와 반응시켜 피리미디놀(1aa) 또는 피리미디논(1ba)를 수득할 수 있다. 피리미디놀(1aa)는 이어서 반응식 1에서 화합물(1a)를 화합물(1b) 및 (1c)로 전환시키는 순서에 대해 기술한 바와 같이 알킬화시킬 수 있다. 알릴 잔기가 R4로서 도입되는 경우, 상기 잔기는 또한 보호 작용기로서 작용할 수 있다. 따라서, 분자의 다른 부분에서, 예를 들면, R3에서의 변형 및 뒤이어 실온 내지 60 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 팔라듐(II)아세테이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 리튬 보로하이드라이드에 의해 N-알릴 작용기를 제거하는 것이 가능하다. 또는, 부가물(4)는 70 내지 140 ℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 또는 바람직하게는 환류 온도에서 에탄올 중에서 나트륨 에틸레이트의 존재하에 R3및 R4가 임의로 연결되어 5, 6 또는 7원 고리를 형성하는 치환된 아미딘 유도체(5a)와 반응시켜 피리미디논(1ba)를 수득할 수 있다.
-10 ℃ 내지 실온의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 디-클로로 피리미딘(10)을 임의로 치환된 2급 아민(3)으로 선택적으로 일치환시켜(반응식 3) 모노-클로로 피리미딘(6)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(6)에서 남은 클로로 원자는 (i) 실온 내지 100 ℃의 온도에서 용매로서 상응하는 알콜 중에서 또는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매 중에서 알콜레이트로 처리함으로써 알콕시 작용기로 치환시키거나; (ii) 실온 내지 100 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매 중에서 아민으로 처리함으로써 아미노 작용기로 치환시키거나; (iii) 실온 내지 100 ℃의 온도에서 알콜, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 트리에틸아민 또는 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 티올로 처리함으로써 티오 작용기로 치환시킬 수 있다. 클로로-그룹을 하이드록시 작용기로 치환하는 것은 바람직하게는 다음의 2 단계 절차로 수행한다: 화합물(6)을 전술한 바와 같은 상응하는 알콜레이트와 반응시켜 4-메톡시-벤질옥시 작용기를 먼저 도입한 후 0 내지 50 ℃의 온도에서 메탄올성 염화 수소로 처리한다.
R3가 메틸티오이고 R2가 시아노인 화학식 10의 화합물(반응식 3)은 공지되어 있다[J. Heterocycl. Chem., 8(3), 445(1971)]. 화학식 3의 임의로 치환된 2급 아민으로 선택적으로 일치환시켜 화합물(6)을 수득한 후, 남은 클로로 원자를 전술한 바와 같이 치환시켜 화학식 1d의 화합물을 수득할 수 있다. 피리미딘의 6-위치에서 이미 적절히 치환된 2-메틸티오 유도체를 공지된 산화 방법에 따라서 2-메틸설포닐 유도체로 전환시킨 후에, 실온 내지 약 150 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 중에서 알콜레이트, 아민 및 티올레이트로 처리하여 상응하는 O-, N- 또는 S-치환된 피리미딘 유도체를 수득할 수 있다.
R2가 시아노이고 R1이 메틸티오이며 R3가 아미노인 화학식 1d의 화합물은 또한, 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 350(1974)]에 기술된 4-클로로 유도체와 유사한 방식으로 제조된 2-아미노-4-브로모-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴을 화학식 3의 임의로 치환된 2급 아민과 반응시켜 합성할 수 있다. 또한, R2가 시아노이고 R1이 알킬티오인 화학식 1d의 화합물은, R3가 메틸티오인 화학식 6의 화합물로부터 출발하여 공지된 산화 방법에 따라 2-메틸설포닐 유도체로 전환시킨 후, 실온 내지 약 150 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 알콜레이트, 아민 및 티올레이트로 처리함으로써 합성할 수 있다. 그런 후에, 남은 클로로 원자를 실온 내지 약 150 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 알킬티올레이트로 치환시켜 O-, N- 또는 S-치환된 6-알킬티오 피리미딘 유도체를 수득한다.
알파 아미노 치환된 니트로 또는 시아노 벤젠 화합물(1e)(반응식 4)는 RII가플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 작용기인 상응하는 공지된 벤젠 유도체(7)로부터 바람직하게는 실온 내지 100 ℃의 온도에서 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸-에틸케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 2급 아민(3)으로 처리하여 제조한다. 시아노 또는 니트로 피리돈(13)은 공지되어 있거나, 또는 수소 또는 알콕시 작용기인 제 2의 작용기 RIII또는 RIV와 함께 ONa 또는 S-알킬 작용기인 이탈 그룹 RIII또는 RIV를 갖는 불포화 케톤(11)(반응식 5)으로부터 제조할 수 있다. 상기 불포화 케톤(11)은 실온 내지 120 ℃의 온도에서 물, 에탄올 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 염기와 아세트산 또는 포름산의 혼합물을 사용하는 혼합 산 염기 촉매를 사용하거나 또는 에탄올, 메탄올, 3급-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨 또는 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 염기의 존재하에 시아노 또는 니트로 아세트아미드와 축합시켜 RIII가 수소 또는 알콕시 작용기인 피리돈(13)을 수득할 수 있다. 화합물(13)에서 알콕시로서의 RIII는 임의로 디클로로메탄 중의 삼브롬화 붕소와 같은 공지된 방법에 의해 OH로서의 RIII로 전환될 수 있다. 피리돈(13)을 클로로 그룹 RVI및 임의로 제 2의 클로로 그룹 RV를 갖는 피리딘(8a)으로 전환시키는 것은, 80 내지 140 ℃의 온도에서 순수한 오염화 인을 사용하거나, 에틸-디이소프로필 아민및 아세토니트릴과 같은 추가의 염기 및 용매를 함유하거나 함유하지 않는, 오염화 인과 옥시염화 인의 혼합물을 사용하는 바와 같은 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 또는, 2개의 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹 RV및 RVI를 갖는 피리딘(8a)[R2=NO2에 대해 공지되어 있음: US 5352784A (1994)]은 -40 내지 60 ℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 피리돈(13)(RIII는 OH) 및 트리플루오로-메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민과 같은 염기로부터 제조할 수 있다. 클로로 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹인 2개의 동일한 이탈 그룹 RV및 RVI를 갖는 화합물(8a)를, RV를 알콕시, 하이드록시 또는 아미노 치환체 R1으로 먼저 치환시켜, 바람직하게는 실온에서, 테트라하이드로푸란과 같은 수-혼화성 용매의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드, 물(pH 8 내지 14)과 같은 용매 중에서 1급 및 2급 알콜레이트와 같은 친핵체와 반응시키거나 또는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화합물(8b)를 수득한다. 이어서, RVI이탈 그룹만을 갖는 화합물(8b)를 바람직하게는 실온 내지 100 ℃의 온도에서 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸-에틸케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 2급 아민(3)과 반응시켜 유도체(1f)를 수득할 수 있다.
아제핀 고리에 임의로 추가의 알킬 치환체를 갖는 벤젠 부분에 다양한 치환 패턴을 갖는 벤즈아제핀(3a)(예를 들면, 1,1,5,5-테트라메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀; Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 72:31646)은 공지되어 있다(예를 들면, 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)] 참조). 또는 이들은 반응식 6에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다(유사한 반응 순서를 기술하고 있는 문헌 [J. Med. Chem., 27, 918-921(1984)]과 비교하시오). 환류 온도에서 메탄올 중의 황산을 사용하여 임의로 치환된 프탈산 무수물(14)을 상응하는 디메틸에스테르로 전환시킨 후, 실온 내지 60 ℃에서 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 리튬알루미늄 하이드라이드로 디에스테르를 환원시키고 실온 내지 60 ℃에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 티오닐클로라이드를 사용하여 상기와 같이 생성된 디올(16)을 전환시켜 디클로라이드(17)를 수득한다. 디클로라이드(17)를 디니트릴(18)로 더 전환시키는 것은 실온 내지 80 ℃에서 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 나트륨 또는 칼륨 시아나이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]에 기술된 바와 같이 약 100 ℃의 온도에서 진한 수성 암모니아와 에탄올의 혼합물 중에서 라니 니켈을 사용하여 디니트릴(18)을 벤즈아제핀(3a)으로 환원성 환화시킬 수 있다.
아제핀 고리의 벤질 위치에 각각 케토 및 하이드록시 작용기를 갖는 벤즈아제핀(3b) 및 (3c)는 티에노[2,3-d]아제핀에 대해 기술한 절차와 매우 유사하게 제조할 수 있다[J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1011(1985)](반응식 7): 바람직하게는 2급 질소 작용기에 토실옥시 보호 작용기를 갖는 전구체 산 클로라이드(19)를 -40 내지 80 ℃의 온도에서 삼염화 알루미늄, 사염화 주석 또는 오염화 인과 같은 루이스 산 촉매의 존재하에 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 불활성 용매 중에서 환화시켜 보호된 케톤(20)을 수득한다. 이어서, 실온에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 페놀과 같은 소거제 시약의 존재하에 브롬화수소산을 사용하여 N-토실 작용기를 분리하여 케토 벤즈아제핀(3c)을 제조하는 반면, 하이드록시 벤즈아제핀(3b)은 환류 온도에서 톨루엔 중의 나트륨 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드로 처리하여 케톤 작용기를 환원시키는 동시에 N-토실 보호 작용기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
합성 반응식 1 내지 5에 따른 표지된 화합물(1)의 제조에 전구체로서 사용가능한 1,1,2-트리트리티오-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(3d)으로서 표지된 아민은 반응식 8에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 1-(5-브로모-1,2-디하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논(22)은 바람직하게는 환류 온도에서 디벤조일퍼옥사이드 또는 1,1'-아조비스-(사이클로헥산카보니트릴)과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 사염화 탄소 중에서 N-브로모숙신이미드와 1-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논(21)[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 용매 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용하여 삼중 수소 기체로 1-(5-브로모-1,2-디하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논(22)를 수소화시켜 1-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논(23)을 수득하고, 상기 화합물은 메탄올 중의 진한 수성 염산을 사용하여 1,1,2-트리트리티오-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(3d)으로 전환시킬 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라서 및 염으로 전환될 화합물의 성질을 고려하여 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 1의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 화학식 1의 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 적합하다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 대사성 글루타메이트 수용체 길항물질이며, 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 예를 들면, 간질, 발작, 만성 및 급성 동통, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애, 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 적용증은 우회로 수술 또는 이식조직에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 또 다른 치료가능한 적용증은 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨증 뿐 아니라, 글루타메이트-결핍 기능을 유발하는 증상, 예를 들면, 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증이다.
본 발명의 화합물은 그룹 I mGluR 길항물질이다:
(a) mGluR1 길항물질 성질의 특성화를 위한 기능적 분석
일본 교토의 에스. 나카니시 교수(Prof. S. Nakanishi)로부터 입수한 래트 mGluR1a 수용체를 암호화하는 cDNA를 문헌 [Schlaeger et al.,New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th, 105-112 and 117-120(1998)]에 기술된 절차를 이용하여 HEK-EBNA 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 Fluo-3 AM(0.5 μM 최종 농도)과 함께 37 ℃에서 1 시간동안 배양한 다음 분석용 완충액(행크(Hank)의 염 및 20 mM HEPES로 보충된 DMEM)으로 4회 세척한 후 mGluR1a 형질감염된 HEK-EBNA 세포에 대해 [Ca2+]i측정을 수행하였다. [Ca2+]i측정은 형광측정 영상화 플레이트 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아 라 졸라 소재의 몰리큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corp.))를 사용하여 수행하였다. 작용물질로서 10 μM 글루타메이트를 사용하여 길항물질의 효능을 평가하였다.
작용물질을 적용하기 5분 전에 세포에 증가하는 농도의 길항물질을 적용하였다. 4개 파라미터 로지스틱(logistic) 방정식을 이용하여 저해 (길항물질) 곡선을 작성하여 IC50을 구하고, 반복 비선형 곡선 작성 소프트웨어 오리진(미국 메사추세츠 노쓰암프톤 소재의 마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.))을 사용하여 힐(Hill) 계수를 구하였다.
바람직한 화합물은 0.001 내지 1.00 μM의 IC50범위(F-IC50)를 갖는다.
(b) mGluR1 길항물질 성질의 특성화를 위한 결합 분석
연화된 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 이용한 결합 분석: HEK 293 세포를 래트 mGluR1a 수용체로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 수거하고 PBS로 3회 세척하였다. 세포 펠릿을 -80 ℃에서 냉동시켰다. 래트 mGluR1a 수용체로 형질감염된 HEK 293 세포로부터 막을 제조하여 20 mM HEPES NaOH(pH 7.4) 결합용 완충액 중에 현탁한 후 분석 당 10 ㎍ 단백질로 결합 실험에 사용하였다. 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(S.A 33.4 Ci/밀리몰)을 3 nM의 최종 농도로 사용하였다. 실온에서 1 시간동안 다양한 농도의 가능한 저해제와 함께 배양한 다음, 배양물을 0.1% PEI 중에서 1 시간동안 예비배양한GF/B 유리 섬유 필터 상에 여과시키고 1 ㎖의 차가운 결합용 완충액으로 3회 세척하였다. 유니필터 96 상에 보유된 방사능을 탑카운트(Topcount) β 계수기를 사용하여 계수하였다. 비 특이적 결합을 보정한 후에, 데이터를 표준화하고 저해 곡선에 맞춘 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 IC50값을 계산하였다.
바람직한 화합물은 0.001 내지 1.00 μM의 IC50범위(B-IC50)를 갖는다.
하기 표에는 바람직한 화합물들의 일부 특이 활성 데이터를 나타내었다:
실시예 F-IC50(μM) B-IC50(μM)
220 0.038 0.002
30 0.009 0.003
190 0.20 0.007
154 0.21 0.01
78 0.026 0.011
249 0.023 0.011
25 0.005 0.015
11 0.008 0.018
214 0.12 0.020
132 0.014 0.080
174 0.97 0.088
17 0.008 0.33
126 0.10 0.72
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 또는, 예를 들면, 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다; 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 어떤 담체도 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 화학식 1의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제를 사용할 수 있으나, 대체로 필요하지 않다. 좌약에 적당한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
앞에서 언급했듯이, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레노스(galenical) 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개개의 필요조건에 맞추어 질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 ㎎/㎏/일이며, 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량이 기술한 모든 적용증에 바람직하다. 따라서, 70 ㎏의 체중을 갖는 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 ㎎/일, 바람직하게는 7 내지 700 ㎎/일이다.
마지막으로, 앞에서 언급했듯이, 특히 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경학적 질환의 제어 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용도 또한 본 발명의 목적이다.
실시예 1
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올
40 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 2.0 g(9.8 밀리몰)의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)], 1.98 g(10.8 밀리몰)의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)] 및 4.08 g(29.5 밀리몰)의 탄산 칼륨의 현탁액을 120 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 200 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 100 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발시키고, 고 진공하에 건조하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화시켜 1.95 g(6.5 밀리몰)(66.1%)의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=301.
실시예 2
3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올 및 요오드에탄, 탄산 칼륨으로부터(실온) 황색 고체를 수득하였다; 융점: 145 내지 147 ℃; MS: [M+H]+=329 (실시예 3 참조).
실시예 3
3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
10.0 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.30 g(1.0 밀리몰)의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1), 0.24 g(1.5 밀리몰)의 에틸 요오다이드 및 0.28 g(2.0 밀리몰)의 탄산 칼륨의 현탁액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발시키고, 고 진공하에 건조하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 내지 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.245 g(0.746 밀리몰)(74.6%)의 3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서; 융점: 145 내지 147 ℃; MS: [M+H]+=329; 및 0.070 g(0.213 밀리몰)(21.3%)의 3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=329..
실시예 4
3-(6-메톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
10.0 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.204 g(1.0 밀리몰)의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)], 0.20 g(1.1 밀리몰)의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)] 및 0.30 g(3.0 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 60 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발시키고, 고 진공하에 건조하였다. 이어서, 수득된 잔사를 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화시켜 0.28 g(0.9 밀리몰)(90%)의 3-(6-메톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 123 내지 128 ℃.
실시예 5
2,3-디메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드로 처리하여 2,3-디메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 포움으로 수득하였다; MS: [M+H]+=315.
실시예 6
3-부틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
DMF 중의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올 및 1-요오도부탄, 탄산 칼륨으로부터(실온) 황색 고체를 수득하였다; 융점 158 내지 161 ℃; MS: [M+H]+=357 (실시예 7 참조).
실시예 7
3-(6-부톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-요오도부탄으로 처리하여 3-부틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서; 융점: 158 내지 161 ℃; MS: [M+H]+=357; 및 3-(6-부톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=357.
실시예 8
3-이소부틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-요오도-2-메틸-프로판으로 처리하여 3-이소부틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=357.
실시예 9
3-이소프로필-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-요오도프로판으로 처리하여 3-이소프로필-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=343.
실시예 10
3-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 50 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-브로모-2-플루오로에탄으로 처리하여 3-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=347.
실시예 11
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=383.
실시예 12
2-메틸-5-니트로-3-프로필-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 50 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-클로로프로판으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-3-프로필-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 164 내지 170 ℃; MS: [M+H]+=343.
실시예 13
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
(a) 15 ㎖ 에탄올 중의 2.13 g(9.80 밀리몰)의 에틸-2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 및 1.80 g(9.80 밀리몰)의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)], 1.19 g(11.8 밀리몰)의 트리에틸아민 및 0.5 g(3.6 밀리몰)의 탄산 칼륨의 용액을 8 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 에테르의 97:3(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이하여, 2.0 g(6.3 밀리몰)(64%)의 E 및/또는 Z 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산에틸 에스테르를 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 88 내지 93 ℃; MS: [M]+=316.
(b) 1.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.253 g(0.80 밀리몰)의 E 및/또는 Z 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르, 0.199 g(1.60 밀리몰)의 구아니딘 니트레이트 및 0.376 g(2.40 밀리몰)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 용액을 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 ㎖의 얼음-물에 붓고, 1N 염화 수소로 산성화한 다음, 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척 후 에테르로 세척하였다. 상기와 같이 하여 0.180 g(0.64 밀리몰)(80%)의 2-아미도-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=281.
실시예 14
2,4-디옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
1.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.158 g(0.50 밀리몰)의 Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)], 0.142 g(0.50 밀리몰)의 S-메틸티오우레아 설페이트 및 0.228 g(1.50 밀리몰)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 용액을 100 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음-물에 붓고여과시키고, 여액을 1N 염화 수소로 산성화하고 다시 여과하였다. 잔사를 합하여 용출제로서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 2:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 0.063 g(0.192 밀리몰)(38%)의 Z 및/또는 E 2-시아노-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-우레이도-아크릴산 에틸 에스테르를 무색 고체로서; 융점: 183 내지 186 ℃; MS: [M]+=328; 및 0.0087 g(0.031 밀리몰)(6.1%)의 2,4-디옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=283.
실시예 15
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
0.070 g(3.0 밀리몰)의 나트륨을 8.0 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 0.316 g(1.0 밀리몰)의 Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)] 및 0.164 g(2.0 밀리몰)의 포름아미딘 하이드로클로라이드를 가하고 반응 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 30 ㎖의 얼음-물로 처리한 다음 1N 염화 수소로 처리하고 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물 50 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 다시 증발시켰다. 이어서, 생성된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 0.144 g(0.054 밀리몰)(54%)의 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=266.
실시예 16
4-옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 15에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)] 및 에탄올에 용해시킨 티오우레아를 나트륨 에틸레이트의 존재하에 가열 환류시켜 4-옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=299.
실시예 17
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
1.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.158 g(0.50 밀리몰)의 Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)], 0.0975 g(1.0 밀리몰)의 아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 0.235 g(1.5 밀리몰)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 용액을 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ㎖의 얼음-물에 붓고 1N 염화 수소로 산성화하였다. 생성된 잔사를 여과시킨 후 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 0.0965 g(0.34 밀리몰)(69%)의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=281.
실시예 18
2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 15에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 환류 온도에서 나트륨 에틸레이트의 존재하에 에탄올 중의 사이클로프로필카바미딘 하이드로클로라이드로 처리하여 2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=307.
실시예 19
2-[5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-아세트아미드
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 말로남아미딘 하이드로클로라이드 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-[5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-아세트아미드를 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=324.
실시예 20
6-옥소-2-페닐설파닐메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-(페닐티오)아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 6-옥소-2-페닐설파닐메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 189 내지 194 ℃; MS: [M+H]+=389.
실시예 21
2-디메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,1-디메틸-구아니딘-설페이트 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-디메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=310.
실시예 22
2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2일)-에틸]-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미딘 하이드로클로라이드[PCT 국제 출원 WO 9503305 A1 950202; CA 123:256545] 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=440.
실시예 23
6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 부티르아미딘 하이드로클로라이드 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 191 내지 193 ℃; MS: [M+H]+=309.
실시예 24
2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-하이드록시-프로피온아미딘 하이드로클로라이드(1:1)[Tetrahedron Lett., 31(14), 1969-1972(1990)] 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 183.5 내지 188 ℃; MS: [M+H]+=311.
실시예 25
2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 15에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)] 및 에탄올에 용해된 1-에틸구아니딘 설페이트를 나트륨 에틸레이트의 존재하에 가열 환류시켜 2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=310.
실시예 26
1,2-디메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드로 처리하여 1,2-디메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 분홍색 고체로서 수득하였다; 융점: 155 내지 158 ℃; MS: [M]+=295.
실시예 27
1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 요오도에탄, N,N-디메틸포름아미드, 탄산 칼륨으로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 154.5 내지 158 ℃ (실시예 28 참조).
실시예 28
4-에톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 4-에톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 106 내지 109 ℃; MS: [M+H]+=309; 및 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 154.5 내지 158 ℃.
실시예 29
2-아미노-4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 탄산 칼륨, 요오도에탄, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=310 (실시예 31 참조).
실시예 30
2-아미노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 탄산 칼륨, 요오도에탄, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 195 내지 203 ℃; MS; [M+H]+=310 (실시예 31 참조).
실시예 31
1-에틸-2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13b)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 2-아미노-4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=310; 2-아미노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 195 내지 203 ℃; MS: [M+H]+=310; 및 1-에틸-2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=338.
실시예 32
1-사이클로프로필메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 브로모메틸사이클로프로판, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 157 내지 161 ℃; MS: [M+H]+=335 (실시예 33 참조).
실시예 33
4-사이클로프로필메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 브로모메틸사이클로프로판으로 처리하여 1-사이클로프로필메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 157 내지 161 ℃; MS: [M+H]+=335; 및 4-사이클로프로필메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 119 내지 122 ℃; MS: [M+H]+=335.
실시예 34
1-알릴-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 알릴브로마이드로 처리하여 1-알릴-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 141 내지 144 ℃; MS: [M+H]+=321.
실시예 35
1-시아노메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 브로모아세토니트릴, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=320 (실시예 36 참조).
실시예 36
4-시아노메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 브로모아세토니트릴로 처리하여 1-시아노메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=320; 및 4-시아노메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=320.
실시예 37
1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 하이드로클로라이드로 처리하여 1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 134 내지 139 ℃; MS: [M+H]+=352.
실시예 38
1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 요오도에탄, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 138 내지 140 ℃; MS: [M+H]+=295 (실시예 39 참조).
실시예 39
4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서; 융점: 138 내지 140 ℃; MS: [M+H]+=295; 및 4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=295.
실시예 40
1-이소프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-요오도프로판으로 처리하여 1-이소프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 152 내지 154 ℃; MS: [M+H]+=309.
실시예 41
1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-브로모에탄올로 처리하여 1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 담홍색 고체로서 수득하였다; 융점: 167 내지 171 ℃; MS: [M+H]+=311.
실시예 42
[5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸브로모아세테이트로 처리하여 [5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1일]-아세트산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 156 내지 160 ℃; MS: [M+H]+=339.
실시예 43
1-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸요오다이드로 처리하여 1-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 197 내지 203 ℃; MS: [M+H]+=281.
실시예 44
2-아미노-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-올[J. Chem. Soc., 4769-4774(1964)]을 140 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드/탄산 칼륨 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 2-아미노-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 275 ℃(분해).
실시예 45
N-[5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-아세트아미드
1.0 ㎖ 아세트산 무수물 및 1.0 ㎖ 피리딘 중의 0.30 g(1.0 밀리몰)의 2-아미노-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온(실시예 44)의 용액을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ㎖의 얼음-물에 붓고 1N 염화 수소 용액으로 산성화하였다. 생성된 잔사를 여과시키고 물 및 에테르로 세척하였다. 상기와 같이 하여 0.302 g(0.88밀리몰)(88%)의 N-[5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=344.
실시예 46
3-(6-메톡시-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
(a) 30 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.396 g(2.0 밀리몰)의 4,6-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 0.367 g(2.0 밀리몰)의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]의 용액을 0 내지 5 ℃에서 0.70 ㎖(5.0 밀리몰)의 트리에틸아민으로 서서히 처리하고, 반응혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 99:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.54 g(1.78 밀리몰)(88.9%)의 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 165 내지 171 ℃; MS: [M+H]+=305.
(b) 0.053 g(1.0 밀리몰)의 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 15 ㎖의 에탄올에 현탁시키고 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트의 용액(30%) 0.93 ㎖(5 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 분동안 60 ℃로 가열하고, 실온에서 4 시간동안 교반한 후 여과시켰다. 수득된 결정을 헥산으로 세척하고 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 하여 0.260 g(0.866 밀리몰)(86.6%)의 3-(6-메톡시-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 147 내지 150 ℃; MS: [M+H]+=301.
실시예 47
5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올
(a) 0.183 g(1.3 밀리몰)의 4-메톡시-벤질알콜을 10 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 후, 0.048 g(1.1 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(광유 중 55%)을 가한 다음 5 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 0.305 g(1.0 밀리몰)의 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[실시예 46(a)]을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.41 g(1.3 밀리몰)(100%)의 3-[6-(4-메톡시-벤질옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 105 내지 109 ℃; MS: [M+H]+=407.
(b) 0.10 g(0.25 밀리몰)의 3-[6-(4-메톡시-벤질옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 5.0 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 1.5M 염화 수소 용액 0.63 ㎖로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과시키고, 헥산으로 세척하고, 고 진공 중에서 건조시켜 0.069 g(0.241 밀리몰)(98%)의 5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M-H]-=285.
실시예 48
5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아민
0.305 g(1.0 밀리몰)의 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[실시예 46(a)]을 15 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 25% 암모니아 수용액 0.22 ㎖로 처리한 다음, 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.219 g(0.768 밀리몰)(76.8%)의 5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아민을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=286.
실시예 49
메틸-[5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민
실시예 48과 유사하게, 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[실시예 46(a)]을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민 용액(H2O 중 40%)으로 처리하여 메틸-[5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 144 내지 146 ℃; MS: [M+H]+=300.
실시예 50
사이클로프로필-[5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민
실시예 48과 유사하게, 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[실시예 46(a)]을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 사이클로프로필아민으로 처리하여 사이클로프로필-[5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 135 내지 138 ℃; MS: [M+H]+=326.
실시예 51
[5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일설파닐]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 48과 유사하게, 3-(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[실시예 46(a)]을 환류 온도에서 메탄올 중의 메틸 티오글리콜레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 [5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일설파닐]-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 113 내지 115 ℃; MS: [M+H]+=375.
실시예 52
6-메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴
0.509 g(3.3 밀리몰)의 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘, 0.551 g(3.0 밀리몰)의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)] 및 0.92 g(6.6 밀리몰)의 탄산 칼륨을 3.0 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 16 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 4:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.724 g(2.75 밀리몰)(91.6%)의 6-메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 78.5 내지 80.7 ℃; MS: [M]+=263.
실시예 53
2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-벤조니트릴
실시예 52와 유사하게, 트리플루오로-메탄설폰산 2-시아노-페닐 에스테르[J. Org. Chem., 57(5), 1481-1486(1992)] 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]를 환류 온도에서 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로 처리하여 2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-벤조니트릴을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 68 내지 74 ℃; MS: [M]+=248.
실시예 54
3-(3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 52와 유사하게, 2-클로르-3-니트로피리딘 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]를 환류 온도에서 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로 처리하여 3-(3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 129 내지 136 ℃.
실시예 55
2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴
실시예 52와 유사하게, 클로로니코티노니트릴 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]를 환류 온도에서 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로 처리하여 2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 110 내지 112.5 ℃; MS: [M]+=249.
실시예 56
3-(2-니트로-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 52와 유사하게, 트리플루오로-메탄설폰산 2-니트로-페닐 에스테르[J. Org. Chem., 57(5), 1481-1486(1992)] 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]를 환류 온도에서 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로 처리하여 3-(2-니트로-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 오렌지색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=269.
실시예 57
3-메틸-2,4-디옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-메틸이소우레아 헤미설페이트 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 3-메틸-2,4-디옥소-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=297.
실시예 58
3-(3,5-디니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 2-클로로-3,5-디니트로-피리딘 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]를 실온에서 트리에틸아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중에서 처리하여 3-(3,5-디니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 137 내지 140 ℃; MS: [M+H]+=315.
실시예 59
1-메톡시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 클로로메틸-메틸에테르, 수소화 나트륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 160 내지 162.5 ℃; MS: [M]+=310 (실시예 60 참조).
실시예 60
4-메톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
0.085 g(0.320 밀리몰)의 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 0.8 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 0.023 g(0.5 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(광유 중 55%)으로 처리하였다. 이어서, 0.041 g(0.5 밀리몰)의 클로로메틸-메틸-에테르를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 30 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 1N 염화 수소 용액으로 산성화하고, 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 30 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 에테르의 9:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.043 g(0.138 밀리몰)(43%)의 1-메톡시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점; 160 내지 162.5 ℃; MS: [M]+=310; 및 0.021 g(0.076 밀리몰)(24%)의 4-메톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 119 내지 124.5 ℃; MS: [M]+=280.
실시예 61
6-옥소-1-[3-(2-옥소-아제판-1-일)-프로필]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 포름아미딘 하이드로클로라이드 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15) 및 6-옥소-1-[3-(2-옥소-아제판-1-일)-프로필]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 139 내지 140 ℃; MS: [M+H]+=420.
실시예 62
6-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)]을 120 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드/탄산 칼륨 중의 7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[Ann. Chim.., 1(5/6), 221-254, (Paris)(1966)]로 처리하여 6-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 268 내지 270 ℃(분해); MS: [M+H]+=361.
실시예 63
2-메틸-5-니트로-6-(5,6,8,9-테트라하이드로-1,3-디옥사-7-아자-사이클로헵타[f]인덴-7-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 1에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)]을 120 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드/탄산 칼륨 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,3-디옥사-7-아자-사이클로헵타[f]인덴 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 9(3), 617-621(1972)]로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(5,6,8,9-테트라하이드로-1,3-디옥사-7-아자-사이클로헵타[f]인덴-7-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 258 내지 262 ℃(분해); MS: [M+H]+=345.
실시예 64
2-메틸-5-니트로-6-(7-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온{실온에서 아세트산 중의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)] 및 브롬화수소산(물 중 48%)으로부터 제조됨}을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(7-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 237 내지 238 ℃(분해); MS: [M+H]+=346.
실시예 65
3-(2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-설폰산 아미드
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온{실온에서 아세트산 중의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)] 및 브롬화수소산(물 중 48%)으로부터 제조됨}을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-설폰산 아미드[Ger. Offen. DE 1921737]로 처리하여 3-(2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-설폰산 아미드를 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 268 내지 270 ℃(분해); MS: [M+H]+=380.
실시예 66
6-(7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온{실온에서 아세트산 중의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)] 및 브롬화수소산(물 중 48%)으로부터 제조됨}을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일아민[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]으로 처리하여 6-(7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 218 내지 220 ℃(분해); MS: [M+H]+=316.
실시예 67
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
0.160 g(0.516 밀리몰)의 2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 24), 0.084 g(1.0 밀리몰)의 3,4-디하이드로-2H-피란 및 0.130 g(0.516 밀리몰)의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)를 5.0 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ㎖의 얼음/묽은 수성 중탄산 나트륨 혼합물에 붓고, 20 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 1N HCl 용액으로 2회, 묽은 수성 중탄산 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 하여 0.176 g(0.446 밀리몰)(87%)의 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점; 185 내지 187 ℃.
실시예 68
4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 에틸요오다이드, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=423 (실시예 69 참조).
실시예 69
1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 67)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸요오다이드로 처리하여 1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=423; 및 4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=423.
실시예 70
1-에틸-2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
0.144 g(0.341 밀리몰)의 1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 69)을 2.5 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 HCl의 1.5M 용액 0.45 ㎖로 처리하였다. 실온에서 30 분동안 교반한 후에, 250 ㎎의 고체 분말화된 중탄산 나트륨을 가하고, 반응 혼합물을 증발 건고시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.115 g(0.341 밀리몰)(100%)의 1-에틸-2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=339; 융점; 114 내지 115 ℃.
실시예 71
4-에톡시-2-(2-하이드록시-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 4-에톡시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 68)을 메탄올 중의 1.5N HCl로 처리하여 4-에톡시-2-(2-하이드록시-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=339; 융점: 108 내지 111 ℃.
실시예 72
4-(2-하이드록시-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 2-브로모에탄올, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 포움으로서 수득하였다; MS: [M+H]+=439 (실시예 73 참조).
실시예 73
1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 67)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-브로모-에탄올로 처리하여 4-(2-하이드록시-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 포움으로서; MS: [M+H]+=439; 및 1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 포움으로서 수득하였다; MS: [M+H]+=439.
실시예 74
1,2-비스-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 73)을 메탄올 중의 HCl로 처리하여 1,2-비스-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS:[M+H]+=355; 융점: 164 ℃.
실시예 75
4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-하이드록시-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 4-(2-하이드록시-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 72)을 메탄올 중의 HCl로 처리하여 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-하이드록시-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=355; 융점: 118 내지 120 ℃.
실시예 76
4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-피리미딘-5-카보니트릴(환류 온도에서 아세토니트릴 중의 4-하이드록시-5-피리미딘-카보니트릴 및 옥시염화 인, 오염화 인 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민으로부터 제조됨)을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 회색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=251; 융점: 148 내지 150℃.
실시예 77
6-(7-클로로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온{실온에서 아세트산 중의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)] 및 브롬화수소산(물 중 48%)으로부터 제조됨}을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]으로 처리하여 6-(7-클로로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 218 ℃(분해); MS: [M+H]+=335.
실시예 78
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 186 내지 188 ℃; MS: [M+H]+=363 (실시예 79 참조).
실시예 79
2-메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드로 처리하여 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서; 융점: 186 내지 188 ℃; MS: [M+H]+=363; 및 2-메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 108 내지 110 ℃; MS: [M+H]+=363.
실시예 80
2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-하이드록시-프로피온아미딘 하이드로클로라이드(1:1)[Tetrahedron Lett., 31(14), 1969-1972(1990)] 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 24) 이외에, 2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 215 내지 218 ℃(분해); MS: [M+H]+=341.
실시예 81
1-에틸-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 에틸요오다이드, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 154 내지 159 ℃; MS: [M+H]+=369 (실시예 82 참조).
실시예 82
4-에톡시-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 80)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸요오다이드로 처리하여 1-에틸-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 154 내지 159 ℃; MS: [M+H]+=369; 및 4-에톡시-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 102 내지 104 ℃; MS: [M+H]+=369.
실시예 83
1-(2-하이드록시-에틸)-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드, 브로모에탄올로부터 황색을 띠는 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=385 (실시예 84 참조).
실시예 84
4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 80)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-브로모-에탄올로 처리하여 1-(2-하이드록시-에틸)-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=385; 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 93 내지 99 ℃; MS: [M+H]+=385.
실시예 85
3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올 및 2-브로모에탄올, 탄산 칼륨으로부터 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 151 내지 155 ℃; MS: [M+H]+=345 (실시예 86 참조).
실시예 86
2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에탄올
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-브로모-에탄올로 처리하여 3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서; 융점: 151 내지 155 ℃; MS: [M+H]+=345; 및2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에탄올을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 113 ℃(분해); MS: [M+H]+=345.
실시예 87
3-(5-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 2-클로로-5-메틸-3-니트로-피리딘[J. Orgnomet. Chem., 517(1-2), 25-36(1996)]을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 3-(5-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=284; 융점: 87 내지 88 ℃.
실시예 88
2-(2-메틸설파닐-에틸)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-(2-메틸설파닐-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 80)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 2-(2-메틸설파닐-에틸)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 97 내지 100 ℃; MS: [M+H]+=423.
실시예 89
2-메틸설파닐-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
(a) 0.475 g(1.50 밀리몰)의 E 및/또는 Z 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 8.0 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.712 g(3.30 밀리몰)의 m-클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 ㎖의 얼음/묽은 수성 탄산 나트륨 혼합물에 붓고 20 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트와 헥산의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에테르로부터 결정화시킨 후 0.115 g(0.330 밀리몰)(22%)의 E 및/또는 Z 2-시아노-3-메탄설포닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=349; 융점: 80 ℃.
(b) 0.100 g(0.287 밀리몰)의 E 및/또는 Z 2-시아노-3-메탄설포닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르, 0.082 ㎎(0.287 밀리몰)의 S-메틸티오이소티오우레아-설페이트 및 0.107 ㎎(1.03 밀리몰)의 트리에틸아민을 2.0 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 6 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 1N HCl 용액에 붓고, 20 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후 0.012 g(0.039 밀리몰)(14%)의 2-메틸설파닐-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=313; 융점: >250 ℃.
실시예 90
6-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온{실온에서 아세트산 중의 2-메틸-4-메톡시-5-니트로-6-클로로-피리미딘[Helv., 41, 1806(1958)] 및 브롬화수소산(물 중 48%)으로부터 제조됨}을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]으로 처리하여 6-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 243 ℃(분해); MS: [M+H]+=331.
실시예 91
디메틸-{2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-아민
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올로부터 1-클로로-2-디메틸아미노-에탄 하이드로클로라이드, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로 처리하여 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=372 (실시예 92 참조).
실시예 92
3-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 50 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-클로로-2-디메틸아미노-에탄 하이드로클로라이드로 처리하여 디메틸-{2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-아민을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=372; 및 3-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=372.
실시예 93
3-[2-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올로부터 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드, 탄산 칼륨, N,N-디메틸포름아미드로 처리하여 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=414 (실시예 94 참조).
실시예 94
2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 50 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드로 처리하여 3-[2-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=414; 및 2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 143 내지 145 ℃; MS: [M+H]+=414.
실시예 95
4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 67)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=477.
실시예 96
2-(2-하이드록시-에틸)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 95)을 메탄올 중의 1.5N HCl로 처리하여 2-(2-하이드록시-에틸)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=393; 융점: 114 내지 116 ℃.
실시예 97
2-하이드록시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 110 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 글리콜아미딘 하이드로클로라이드[J. Amer. Chem. Soc., 68, 2393-2395(1946)] 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 2-하이드록시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 196 내지 198 ℃; MS: [M]+=296.
실시예 98
2,3-디에틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
테트라하이드로푸란 중의 3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온 및 메틸 요오다이드, 리튬-비스-(트리메틸실릴) 아미드로부터 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=343 (실시예 99 참조).
실시예 99
3-에틸-2-이소프로필-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
0.328 g(1.0 밀리몰)의 3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온(실시예 2)을 10.0 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 아르곤 대기 중에서 -70 ℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란 중의 리튬-비스-(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액 1.2 ㎖로 처리하고, -70 ℃에서 120 분동안 교반한 다음, 0.095 ㎖(1.5 밀리몰)의 메틸요오다이드로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반을 계속하고, 연속하여 50 ㎖의 물/얼음 혼합물에 붓고, 100 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 내지 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.055 g(0.161 밀리몰)(16.1%)의 2,3-디에틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=343; 및 0.012 g(0.034 밀리몰)(3.4 %)의 3-에틸-2-이소프로필-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=357.
실시예 100
3-(4-부틸-5-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
0.283 g(1.0 밀리몰)의 3-(5-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 87)을 10.0 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 아르곤 대기 중에서 -70 ℃로 냉각시키고 n-헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 0.94 ㎖로 처리하고, -70 ℃에서 120 분동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 밤새 교반을 계속하였다. 연속하여 반응 혼합물을 50 ㎖의 물/얼음 혼합물에 붓고, 100 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 98:2 내지 9:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.071 g(0.21 밀리몰)(21%)의 3-(4-부틸-5-메틸-3-니트로-피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=340.
실시예 101
6-(6-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 66 참조)을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀[J. Med. Chem., 27(7), 918-921(1984)]으로 처리하여 6-(6-메톡시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=331.
실시예 102
2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸아민
(a) 0.300 g(1.00 밀리몰)의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1), 0.194 g(1.20 밀리몰)의 N-3급-부톡시카보닐-아미노에탄올 및 0.371 g(1.40 밀리몰)의 트리페닐포스핀을 15.0 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 2 ℃로 냉각시키고, 0.306 g(1.30 밀리몰)의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 22 시간동안 교반을 계속하였다. 연속하여 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 100 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 95:5 내지 4:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 불순한 {2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=444.
(b) 단계 (a)에서 제조한 불순한 {2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 10.0 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 염화 수소의 1.56M 용액 5.96 ㎖로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 연속하여 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 탄산 수소 나트륨 용액으로 중화시키고, 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 내지 0:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2 단계에 걸쳐 0.058 g(0.169 밀리몰)(16.9%)의 2-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-에틸아민을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=344.
실시예 103
4-(브로모-디플루오로-메톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 60에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 15)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 디브로모-디플루오로-메탄으로 처리하여 4-(브로모-디플루오로-메톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 95 내지100 ℃; MS: [M+H]+=396.
실시예 104
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 67에 기술된 절차와 유사하게, 2-하이드록시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 97)을 실온에서 디클로로메탄 중의 3,4-디하이드로-2H-피란 및 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)로 처리하여 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 179.5 내지 183 ℃; MS: [M+H]+=381.
실시예 105
4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 104) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=463 (실시예 106 참조).
실시예 106
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 104)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=463; 및 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=463.
실시예 107
2-하이드록시메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 105)을 실온에서 메탄올 중의 염화 수소로 처리하여 2-하이드록시메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 106 내지 110 ℃; MS: [M]+=378.
실시예 108
2-하이드록시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 106)을 실온에서 메탄올 중의 염화 수소로 처리하여 2-하이드록시메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 181 내지 185 ℃; MS: [M]+=378.
실시예 109
1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)로부터 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 알릴브로마이드로 처리하여 무색 고체로서 수득하였다;융점: >200 ℃; MS: [M]+=321 (실시예 111 참조).
실시예 110
1-알릴-2-알릴아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)로부터 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 알릴브로마이드로 처리하여 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 181 내지 182.5 ℃; MS: [M]+=361 (실시예 111 참조).
실시예 111
4-알릴옥시-2-아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 알릴브로마이드로 처리하여 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점 >200 ℃; MS: [M]+=321; 1-알릴-2-알릴아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점 181 내지182.5 ℃; MS: [M]+=361; 및 4-알릴옥시-2-아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=322.
실시예 112
1-알릴-2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸요오다이드로 처리하여 1-알릴-2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 172 내지 177 ℃; MS: [M+H]+=350.
실시예 113
1-알릴-2-(알릴-에틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-알릴아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 110)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸브로마이드로 처리하여 1-알릴-2-(알릴-에틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 138.5 내지 140.5 ℃; MS: [M+H]+=390.
실시예 114
1-사이클로프로필-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-1-사이클로프로필 아세트아미딘 하이드로클로라이드(환류 온도에서 에탄올 중의 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 및 사이클로프로필아민으로부터 제조, 조 반응 생성물로 사용됨) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 1-사이클로프로필-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 177 내지 179 ℃; MS: [M+H]+=321.
실시예 115
5-에틸-6-메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴
실시예 1에 기술된 절차와 유사하게, 2-클로로-5-에틸-6-메틸-니코티노니트릴[J. Med. Chem., 35(21), 3784-3791(1992)]을 120 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 탄산 칼륨의 존재하에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 5-에틸-6-메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=292.
실시예 116
5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-이미노이미다졸리딘 하이드로브로마이드 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=308.
실시예 117
5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,5-디하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-아미노이미다졸 설페이트 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,5-디하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=306.
실시예 118
1-메틸-5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴(실시예 116)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 디메틸설페이트로 처리하여 1-메틸-5-옥소-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 174 내지 177 ℃; MS: [M+H]+=322.
실시예 119
3-[2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온(실시예 11) 이외에, 3-[2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=383.
실시예 120
1-알릴-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 1-알릴-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 186 내지 191 ℃; MS: [M+H]+=404.
실시예 121
6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)로부터 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M]+=446 (실시예 122 참조).
실시예 122
2-아미노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 2-아미노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 145.3 내지 146.9 ℃; MS: [M+H]+=364; 및 6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=446.
실시예 123
6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 66)을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로 처리하여 6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점 >200 ℃; MS: [M+H]+=319.
7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀의 제조
상기에서 사용된 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀은 다음 반응 순서에 따라 제조하였다: (i) 1-(7-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]을 목탄 상 팔라듐의 존재하에 메탄올 중에서 수소로 접촉 환원시켜 1-(7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 수득하고; (ii) 1-(7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 디클로로메탄 중의 니트로조늄 테트라플루오로보레이트로 처리하고, 그렇게 하여 생성된 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 180 ℃에서 비등하는 1,2-디클로로벤젠 중에서 분해시켜 1-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 수득하고; (iii) 1-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 환류 온도에서 메탄올 중의 염화 수소(물 중 37%)로 아세틸 작용기를 제거하여 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로 전환시킨다.
실시예 124
1-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)로부터 환류 온도에서 탄산 칼륨의 존재하에 아세토니트릴 중의 2-브로모에탄올로 처리하여 무색 고체로서 수득하였다; 융점 164 내지 167.5 ℃; MS: [M]+=325 (실시예 125 참조).
실시예 125
4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 환류 온도에서 탄산 칼륨의 존재하에 아세토니트릴 중의 2-브로모에탄올로 처리하여 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 고체로서; 융점 86.7 내지 92.3 ℃; MS: [M]+=325; 및 1-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 164 내지 167.5 ℃; MS: [M]+=325.
실시예 126
4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8-테트라하이드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-3-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-이미노피롤리딘 하이드로클로라이드[J. Med. Chem., 39, 669-672(1996)] 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔으로 처리하여 4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8-테트라하이드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-3-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 184.5 내지 190.5 ℃; MS: [M+H]+=307.
실시예 127
4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8,9,10-헥사하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-3-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-이미노호모피페리딘 하이드로요오다이드[J. Med. Chem., 39, 669-672(1996)] 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔으로 처리하여 4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8,9,10-헥사하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-3-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=335.
실시예 128
4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-이미노피페리딘 하이드로클로라이드[J. Med. Chem., 39, 669-672(1996)] 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔으로 처리하여 4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 136.5 내지 139.5 ℃; MS: [M+H]+=321.
실시예 129
5-에틸-6-하이드록시메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴
5-에틸-6-메틸-1-옥시-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴로부터 환류 온도에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 담갈색 오일을 수득하였다; MS: [M+H]+=308 (실시예 130 참조).
실시예 130
트리플루오로-아세트산-5-시아노-3-에틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르
3.0 ㎖의 디클로로메탄 중의 0.30 g(0.98 밀리몰)의 5-에틸-6-메틸-1-옥시-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴 및 3.0 g(14.2 밀리몰)의 트리플루오로아세트산 무수물의 용액을 20 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 99:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여, 0.32 g(0.80 밀리몰)(82%)의 트리플루오로-아세트산 5-시아노-3-에틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리딘-2-일메틸 에스테르를 황색 오일로서; MS: [M+H]+=404; 및 0.053 g(0.17 밀리몰)(18%)의 5-에틸-6-하이드록시메틸-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=308.
5-에틸-6-메틸-1-옥시-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴의 제조
상기에서 사용된 5-에틸-6-메틸-1-옥시-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴은 다음 반응 순서에 따라 제조하였다: (i) 2-클로로-5-에틸-6-메틸-니코티노니트릴[J. Med. Chem., 35(21), 3784-3791(1992)]을 환류 온도에서 트리플루오로아세트산 중의 과산화 수소로 처리하여 2-클로로-5-에틸-6-메틸-1-옥시-니코티노니트릴을 수득하고; (ii) 실시예 4에 기술된 절차와 유사하게 2-클로로-5-에틸-6-메틸-1-옥시-니코티노니트릴을 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 5- 에틸-6-메틸-1-옥시-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-니코티노니트릴을 황색 고체로서 수득하였다; 융점: 162 내지 166 ℃; MS: [M]+=307.
실시예 131
3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 123)으로부터 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄 및 탄산 칼륨으로 처리하여 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=347 (실시예 132 참조).
실시예 132
3-에틸-6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 123)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 3-에틸-6-(7-플루오로-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=347; 및 3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS:[M+H]+=347.
실시예 133
1-알릴-6-옥소-2-(2-페녹시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
1.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.100 g(0.311 밀리몰)의 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109), 0.0738 g(0.367 밀리몰)의 2-페녹시에틸 브로마이드 및 0.0887 g(0.662 밀리몰)의 탄산 칼륨의 현탁액을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ㎖의 얼음-물에 붓고, 1N 염화 수소로 산성화하고, 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸아세테이트 상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 에틸아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 에테르로부터 결정화시켰다. 상기와 같이 하여 0.063 g(0.143 밀리몰)(46%)의 1-알릴-6-옥소-2-(2-페녹시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 157 내지 160 ℃; MS: [M+H]+=442.
실시예 134
6-옥소-2-(2-페녹시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
0.0065 g(0.283 밀리몰)의 리튬 보로하이드라이드를 2.0 ㎖ 테트라하이드로푸란 중의 0.050 g(0.113 밀리몰)의 1-알릴-6-옥소-2-(2-페녹시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 133), 0.0005 g(0.0023 밀리몰)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.0012 g(0.0045 밀리몰)의 트리페닐포스핀의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 몇 방울의 아세톤으로 처리하고, 30 ㎖의 얼음-물에 붓고, 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸아세테이트 상을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 에틸아세테이트/에테르로부터 결정화시켰다. 상기와 같이 하여 0.028 g(0.070 밀리몰)(62%)의 6-옥소-2-(2-페녹시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 베이지색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=402.
실시예 135
4-알릴옥시-2-디알릴아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴[실시예 13(b)]을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-브로모-1-프로펜으로 처리하여 4-알릴옥시-2-디알릴아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 125.9 내지 130.0 ℃; MS: [M+H]+=402.
실시예 136
(S)-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)로부터 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 (R)-(-)-2,2-디메틸-4-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-p-톨루엔-설포네이트 및 탄산 칼륨으로 처리하여 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 166.2 내지 168.3 ℃; MS: [M+H]+=395 (실시예 137 참조).
실시예 137
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 (R)-(-)-2,2-디메틸-4-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-p-톨루엔-설포네이트로 처리하여 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 109.8 내지 111.5 ℃; MS: [M+H]+=395; 및 (S)-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 166.2 내지 168.3 ℃; MS: [M+H]+=395.
실시예 138
N-[1-알릴-5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-포름아미드
130 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109) 및 탄산 칼륨으로부터 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=349 (실시예 139 참조).
실시예 139
2-아미노-6-옥소-1-[Z]-프로페닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
130 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 탄산 칼륨의 존재하에 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 가열하여 N-[1-알릴-5-시아노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-포름아미드를 황색 무정형 고체로서; MS: [M]+=349; 및 2-아미노-6-옥소-1-[Z]-프로페닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=322.
실시예 140
1-알릴-6-옥소-2-(3-페녹시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-페녹시프로필 브로마이드로 처리하여 1-알릴-6-옥소-2-(3-페녹시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 157 내지 159 ℃; MS: [M+H]+=456.
실시예 141
6-옥소-2-(3-페녹시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 134에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-6-옥소-2-(3-페녹시-프로필아민)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 140)을 테트라하이드로푸란 중의 리튬 보로하이드라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 6-옥소-2-(3-페녹시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 175 내지 180 ℃; MS: [M+H]+=416.
실시예 142
4-알릴옥시-2-(3-페녹시-프로필아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 4-알릴옥시-2-아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 111)을 130 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-페녹시프로필 브로마이드로 처리하여 4-알릴옥시-2-(3-페녹시-프로필아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=456.
실시예 143
4-알릴옥시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 4-알릴옥시-2-아미노-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 111)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여4-알릴옥시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=404.
실시예 144
(S)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, (S)-1-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 136)을 실온에서 메탄올 중의 1.5N 염화 수소로 처리하여 (S)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=355.
실시예 145
(R)-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 137)을 실온에서 메탄올 중의 1.5N 염화 수소로 처리하여 (R)-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=355.
실시예 146
1-알릴-2-(시아노메틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 브로모아세토니트릴로 처리하여 1-알릴-(2-시아노메틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 198 내지 203 ℃; MS: [M+H]+=361.
실시예 147
4-아미노-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
(a) 실시예 13(a)에 기술된 절차와 유사하게, [비스(메틸티오)메틸렌]프로판디니트릴을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 디메틸설폭사이드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]으로 처리하여 2-[메틸설파닐-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-메틸렌]-말로노니트릴을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 129 내지 132.5 ℃; MS: [M+H]+=270.
(b) 실시예 13(b)에 기술된 절차와 유사하게, 2-[메틸설파닐-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-메틸렌]-말로노니트릴을 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 1,8-디아지비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 4-아미노-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=280.
실시예 148
2-메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 4-아미노-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 147)을 60 ℃에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 2-메틸-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=362.
실시예 149
4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 46(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4,6-디클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴[J. Heterocycl. Chem., 8, 445-453(1971)]을 50 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 144 내지 150 ℃; MS: [M+H]+=331.
실시예 150
3-[2-에틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 99에 기술된 절차와 유사하게, 3-[2-메틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 119)을 -70 ℃ 내지 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 리튬-비스-(트리메틸실릴)아미드 및 메틸요오다이드로 처리하여 3-[2-에틸-5-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=397.
실시예 151
1-알릴-6-옥소-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 및 수소화 나트륨으로 처리하여 1-알릴-6-옥소-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=413.
실시예 152
1-알릴-2-(2-에톡시-에틸아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 133에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 109)을 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-에톡시에틸 메탄설포네이트 및 탄산 칼륨으로 처리하여 1-알릴-2-(2-에톡시-에틸아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=394.
실시예 153
2-(시아노메틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 134에 기술된 절차와 유사하게, 1-알릴-2-(시아노메틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 146)을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 리튬 보로하이드라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 (2-시아노메틸-아미노)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=321.
실시예 154
N-[5-시아노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-포름아미드
1.2 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.104 g(0.336 밀리몰)의 2-아미노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 30), 0.6 ㎖의 에틸포르메이트 및 0.093 g(0.67 밀리몰)의 탄산 칼륨의 현탁액을 120 ℃에서 30 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 ㎖의 얼음/1N 염화 수소 용액에 붓고 여과시켰다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 에틸아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후 에테르로부터 결정화시켰다. 상기와 같이 하여 0.038 g(0.113 밀리몰)(33.5%)의 N-[5-시아노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일]-포름아미드를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=338.
실시예 155
4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 80 ℃에서 에탄올 중의 에탄올아민으로 처리하여 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 포움으로서 수득하였다; MS: [M+H]+=356.
실시예 156
4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 90 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 디옥산 중의 1-(3-아미노프로필)-이미다졸로 처리하여 4-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 131.0 내지 133.5 ℃; MS: [M+H]+=420.
실시예 157
5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,3-디하이드로-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카보니트릴 하이드로클로라이드
5.0 ㎖의 클로로포름 중의 0.160 g(0.41 밀리몰)의 4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 155) 및 0.5 ㎖(6.8 밀리몰)의 티오닐 클로라이드의 용액을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 디클로로메탄에 현탁한 다음 불용성 결정을 여과시켰다. 상기와 같이 하여 0.050 g(0.134 밀리몰)(33%)의 5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,3-디하이드로-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카보니트릴 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=374.
실시예 158
3-(2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-1-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 66 참조)을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-1-온 하이드로클로라이드(1:1)[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (7), 622-626(1975)]로 처리하여 3-(2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-1-온을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=315.
실시예 159
[라세미체]-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 6-브로모-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 66 참조)을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 [라세미체]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-올[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (7), 622-626(1975)]로 처리하여 [라세미체]-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점 >200 ℃; MS: [M-H]-=315.
실시예 160
2-메틸설파닐-4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 3-(3-피리딜)-1-프로판올로 처리하여 2-메틸설파닐-4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=432.
실시예 161
2-메틸설파닐-4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈으로 처리하여 2-메틸설파닐-4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 126 내지 128.5 ℃; MS: [M+H]+=424.
실시예 162
4-(4-메틸-펜틸옥시)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 4-메틸-1-펜타놀로 처리하여 4-(4-메틸-펜틸옥시)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=397.
실시예 163
2-메틸설파닐-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린으로 처리하여 2-메틸설파닐-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=426.
실시예 164
4-아미노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수성 암모니아로 처리하여 4-아미노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 >200 ℃; MS: [M+H]+=312.
실시예 165
4-알릴옥시-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 알릴알콜로 처리하여 4-알릴옥시-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 102.6 내지 104.8 ℃; MS: [M+H]+=353.
실시예 166
2-메틸설파닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 트리플루오로에탄올로 처리하여 2-메틸설파닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 107.9 내지 110.5 ℃; MS: [M+H]+=395.
실시예 167
2-메틸설파닐-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 90 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 디옥산 중의 아미노에틸-모르폴린으로 처리하여 2-메틸설파닐-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=425.
실시예 168
4-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 디에틸렌-글리콜-모노메틸에테르로 처리하여 4-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=371.
실시예 169
[라세미체]-3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-올
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 [라세미체]-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예159) 및 요오도에탄, 탄산 칼륨으로부터 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=345 (실시예 170 참조).
실시예 170
[라세미체]-3-에틸-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, [라세미체]-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 159)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 [라세미체]-3-에틸-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온을 황색 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=345; 및 [라세미체]-3-(6-에톡시-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=345.
실시예 171
4-클로로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 2,2,2-트리플루오로에탄올로처리하여 4-클로로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 165 내지 167 ℃; MS: [M+H]+=383.
4-클로로-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 4-클로로-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=363.
실시예 172
2-(3-페녹시-프로폭시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 3-페녹시프로판올로 처리하여 2-(3-페녹시-프로폭시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=499.
2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴의 제조
2-메틸설파닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 166)을 실온에서 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 166 내지 169 ℃; MS: [M+H]+=427.
실시예 173
2-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 3-(3-피리딜)-1-프로판올로 처리하여 2-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=484.
실시예 174
2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 50 ℃에서 테트라하이드로푸란 중의 4-(3-아미노프로필)-모르폴린으로 처리하여 2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=491.
실시예 175
5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-카보니트릴
0.30 g(0.83 밀리몰)의 4-하이드라지노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 1.0 ㎖의 트리에틸 오르토포르메이트에 현탁시키고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.183 g(0.54 밀리몰)(66%)의 5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-카보니트릴을 담갈색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=336.
4-하이드라지노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴의 제조
4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149) 및 하이드라진 수화물을 100 ℃에서 디옥산과 물의 혼합물 중에서 가열하여 4-하이드라지노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 오렌지색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=327.
실시예 176
2-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
3.0 ㎖의 테트라플루오로에틸렌을 -180 ℃에서 2.0 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.20 g(0.71 밀리몰)의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17) 및 0.037 g(0.86 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(광유 중 55%)의 혼합물 중에 응축시킨 후, 반응 혼합물을 120 ℃에서 오토클레이브에서 16 시간동안 가열하였다. 연속하여, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/1N HCl 혼합물에 붓고 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.025 g(0.066 밀리몰)(9.3%)의 2-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=381.
실시예 177
1-디메틸아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 17에 기술된 절차와 유사하게, Z 및/또는 E 2-시아노-3-메틸설파닐-3-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르[실시예 13(a)]를 100 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 아세트아미드 디메틸하이드라존[J. Heterocycl. Chem., 18, 319(1981)] 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔으로 처리하여 1-디메틸아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 134.4 내지 136.3 ℃; MS: [M]+=324.
실시예 178
4-플루오로-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
3.0 ㎖의 테트라플루오로에틸렌을 -180 ℃에서 3.0 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.40 g(1.42 밀리몰)의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17) 및 0.296 g(2.14 밀리몰)의 탄산 칼륨의 혼합물 중에 응축시킨 후, 반응 혼합물을 100 ℃에서 오토클레이브에서 72 시간동안 가열하였다. 연속하여, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/1N HCl 혼합물에 붓고 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.097 g(0.034 밀리몰)(2.4%)의 4-플루오로-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=282.
실시예 179
2-사이클로프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 18) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 116.5 내지 118 ℃; MS: [M+H]+=389 (실시예 180 참조).
실시예 180
2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 18)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 2-사이클로프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 176 내지 179.5 ℃; MS: [M+H]+=389; 및 2-사이클로프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 116.5 내지 118 ℃; MS: [M+H]+=389.
실시예 181
2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2-모르폴린-4-일-에틸아민으로 처리하여 2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=477.
실시예 182
2-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,2-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
0.050 g(0.12 밀리몰)의 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 3.0 ㎖의 디옥산에 용해시키고, 0.04 ㎖의 6M 수산화 칼륨 수용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 연속하여, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 50 ㎖의 물을 가하고, 혼합물을 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 수득된 잔사를 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 0.030 g(0.082 밀리몰)(69%)의 2-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,2-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 196 내지 198 ℃; MS: [M]+=365.
실시예 183
6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 23) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 165 내지 167 ℃; MS: [M+H]+=391 (실시예 184 참조).
실시예 184
2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 23)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 6-옥소-2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서; 융점: 165 내지 167 ℃; MS: [M+H]+=391; 및 2-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 104 내지 106 ℃; MS: [M+H]+=391.
실시예 185
[라세미체]-아세트산 3-(1-에틸-2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일 에스테르
[라세미체]-3-에틸-6-(1-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2-메틸-5-니트로-3H-피리미딘-4-온(실시예 170)을 실온에서 디클로로메탄 중의 아세트산 무수물 및 트리에틸아민으로 처리하여 [라세미체]-아세트산 3-(1-에틸-2-메틸-5-니트로-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-에스테르를 담황색 포움으로서 수득하였다; MS: [M+H]+=387.
실시예 186
3-(3-하이드록시-프로필)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
50 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1) 및 3-클로로-1-프로판올, 요오드화 칼륨, 탄산 칼륨으로부터 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=359 (실시예 187 참조).
실시예 187
3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-프로판-1-올
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 50 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-클로로-1-프로판올, 요오드화 칼륨 및 탄산 칼륨으로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-프로판-1-올을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=359; 및 3-(3-하이드록시-프로필)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=359.
실시예 188
2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 80 ℃에서 15 시간동안 디옥산 중의 4-(2-아미노에틸)-모르폴린으로 처리하여 2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 오렌지색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=508.
4-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 171)을 40 ℃에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린으로 처리하여 4-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서수득하였다; MS: [M+H]+=414.
실시예 189
2-[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 2-(피리딘-2-일옥시)-에틸아민으로 처리하여 2-[2-(피리딘-2-일옥시)-에틸아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무정형의 무색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=485.
실시예 190
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 에탄올아민으로 처리하여 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=408.
실시예 191
(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 1-(3-아미노프로필)-이미다졸로 처리하여 (3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=472.
실시예 192
5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카보니트릴
0.390 ㎖(2.7 밀리몰) 클로로아세트알데하이드 용액(물 중 45%) 중의 0.120 g(0.27 밀리몰)의 4-아미노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 164)의 현탁액을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 에테르와 헥산 혼합물에 현탁한 다음 불용성 결정을 여과시켰다. 수득된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 더 정제하여 0.065 g(0.194 밀리몰)(72.3%)의 5-메틸설파닐-7-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-이미다조[1,2-c]피리미딘-8-카보니트릴을 무정형의 담갈색 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=336.
실시예 193
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-페닐-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-클로로-1-페닐-프로판으로 처리하여 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=419 (실시예 194 참조).
실시예 194
2-메틸-5-니트로-3-(3-페닐-프로필)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 80 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-클로로-1-페닐-프로판으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-3-(3-페닐-프로필)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=419; 및 3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-페닐-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=419.
실시예 195
(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-( 2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘으로 처리하여 (2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=461.
실시예 196
2-메틸-5-니트로-3-(3-피리딘-3-일-프로필)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 120 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 톨루엔-4-설폰산 3-(3-피리딜)-프로필 에스테르로 처리하여 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=420 (실시예 197 참조).
실시예 197
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 120 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 톨루엔-4-설폰산 3-(3-피리딜)-프로필 에스테르로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 황색 오일로서; MS: [M+H]+=420; 및 2-메틸-5-니트로-3-(3-피리딘-3-일-프로필)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=420.
실시예 198
3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
0.266 g(1.25 밀리몰)의 오염화 인을 0 ℃에서 아르곤 하에 0.66 g(5.0 밀리몰)의 N-에틸디이소프로필아민 중의 0.30 g(1.0 밀리몰)의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)의 현탁액에 가하였다. 이어서, 0.63 g(4.0 밀리몰)의 옥시염화 인을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과에틸 아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.161 g(0.505 밀리몰)(50.5%)의 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담갈색 고체로서 수득하였다; 융점: 161 내지 165 ℃; MS: [M+H]+=319.
실시예 199
1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
10 ㎖의 헥사메틸디실라잔 및 3.0 ㎖의 트리메틸클로로실란 중의 0.30 g(1.07 밀리몰)의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)의 현탁액을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 생성된 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 0.93 g(2.14 밀리몰)의 옥소디퍼옥시몰리브덴 (피리딘) (HMPA) 착체[J. Org. Chem., 43, 188-196(1978)]로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 0.63 g(2.14 밀리몰)의 에틸렌디아민-테트라아세트산 및 8.4 ㎖의 1N 수산화 나트륨 용액을 가하고 30 분동안 교반을 계속하였다. 이어서, 수성 상을 1N 염화 수소 용액으로 pH 7로 조정하고, 반응 혼합물을 50 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 에테르로부터 결정화시켜 0.115g(0.388 밀리몰)(36.3%)의 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다; 융점: 168.5 내지 172 ℃; MS: [M+H]+=297.
실시예 200
1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민[Synthesis, 140(1972)]으로 처리하여 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 137 내지 142 ℃; MS: [M+H]+=296.
실시예 201
2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 에틸-피페라진으로 처리하여 2-(4-에틸-피페라진-1-일)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=461.
실시예 202
3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
10.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.437 g(1.0 밀리몰)의 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-프로필 에스테르{-70 ℃ 내지 실온에서, 디클로로메탄 중의 3-(3-하이드록시-프로필)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온(실시예 186) 및 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민으로부터 제조됨}, 0.103 g(1.5 밀리몰)의 이미다졸 및 0.396 g(3.0 밀리몰)의 N-에틸-디이소프로필아민의 용액을 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 60 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 10:0 내지 9:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.134 g(0.328 밀리몰)(33%)의 3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-H]-=407.
실시예 203
2-메틸-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-프로필 에스테르(실시예 202)를 실온에서 모르폴린(과량)으로 처리하여 2-메틸-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=428.
실시예 204
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-3H-피리미딘-4-온
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-프로필 에스테르(실시예 202)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,2,4-트리아졸 및 수소화 나트륨으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=410.
실시예 205
3-[3-(2-(R)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-프로필 에스테르(실시예 202)를 환류 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 (R)-(-)-2-하이드록시메틸-피롤리딘 및 N-에틸-디이소프로필아민으로 처리하여 3-[3-(2-(R)-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=442.
실시예 206
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-프로필 에스테르{-70 ℃ 내지 실온에서, 디클로로메탄 중의 3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-프로판-1-올(실시예 187) 및 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민으로부터 제조됨}을 50 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,2,4-트리아졸 및 N-에틸-디이소프로필아민으로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-H]-=408.
실시예 207
3-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-프로필 에스테르(실시예 206)를 50 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 이미다졸 및 N-에틸-디이소프로필아민으로 처리하여 3-[6-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=409.
실시예 208
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 50 ℃에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-피리딘-2-일프로판올로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=420.
실시예 209
3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-피리딘-4-일-프로판올로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=420.
실시예 210
[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 4-3-(아미노프로필)-모르폴린(과량)으로 처리하여 [2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=427.
실시예 211
(3-이미다졸-1-일-프로필)-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 1-(3-아미노프로필)-이미다졸(과량)로 처리하여 (3-이미다졸-1-일-프로필)-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일]-아민을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=408.
실시예 212
4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 4-아미노-1-부탄올(과량)로 처리하여 4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-H]-=370.
실시예 213
3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 3-아미노-1-프로판올(과량)로 처리하여3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-H]-=356.
실시예 214
2-메틸-1-메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 중의 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 200) 및 메틸 요오다이드, 탄산 칼륨으로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점; >200 ℃; MS: [M+H]+=310 (실시예 215 참조).
실시예 215
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-메틸-카밤산 메틸 에스테르
1.0 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.110 g(0.37 밀리몰)의 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 200), 0.112 ㎖(4.8 밀리몰)의 메틸 요오다이드 및 0.162 g(1.17 밀리몰)의 탄산 칼륨의 용액을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.034 g(0.094 밀리몰)(25%)의 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-메틸-카밤산 메틸 에스테르를 무색 고체로서; 융점: 120 내지 122.5 ℃; MS: [M+H]+=368; 및 0.008 g(0.026 밀리몰)(7%)의 2-메틸-1-메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=310.
실시예 216
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-에틸-카밤산 에틸 에스테르
실시예 215에 기술된 절차와 유사하게, 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 200)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 요오도에탄으로 처리하여 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-에틸-카밤산 에틸 에스테르를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=396.
실시예 217
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-디카밤산 3급-부틸에스테르
4.2 ㎎(0.034 밀리몰)의 4-디메틸아미노 피리딘을 1.5 ㎖ 디클로로메탄 중의 0.100 g(0.34 밀리몰)의 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 200) 및 0.141 ㎎(0.65 밀리몰)의 디-3급-부틸디카보네이트의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 고 진공 중에서 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 9:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.074 g(0.015 밀리몰)(44%)의 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-디카밤산 3급-부틸에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 148 내지 150 ℃; MS: [M+H]+=496.
실시예 218
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸에스테르
670 ㎎(1.35 밀리몰)의 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-디카밤산 3급-부틸에스테르(실시예 217) 및 3.5 g의 실리카겔을 10 ㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고, 슬러리를 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼으로 옮기고 목적 생성물을 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 9:1(v/v) 혼합물로 용출시켜 0.395 g(1.0 밀리몰)(74%)의 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 150 내지 152 ℃; MS: [M+H]+=396.
실시예 219
2-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-( 2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 80 ℃에서 디옥산 중의 2-피리딘-3-일-에틸아민으로 처리하여 2-(2-(피리딘-3-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=469.
실시예 220
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=379.
실시예 221
1-{3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 3-(6-클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 198)을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논으로 처리하여 1-{3-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=425.
실시예 222
3-[3-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 3-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-프로필 에스테르(실시예 202)를 실온 내지 환류 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 (R)-3-하이드록시피롤리딘 및 N-에틸디이소프로필 아민으로 처리하여 3-[3-(3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=428.
실시예 223
N'-[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민[Synthesis, 140(1972)] 및 3급-부틸 N-메시틸렌설포닐옥시카바메이트[Synthesis, 140(1972)]의 혼합물로 처리하여 1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 200) 이외에, N'-[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 170 내지 171.5 ℃; MS: [M+H]+=411.
실시예 224
1-메톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드로 처리하여 1-메톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 144 내지 145 ℃; MS: [M+H]+=310.
실시예 225
1-에톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸 요오다이드로 처리하여 1-에톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 149 내지 152 ℃; MS: [M]+=324.
실시예 226
2-메틸-6-옥소-1-프로폭시-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 n-프로필 요오다이드로 처리하여 2-메틸-6-옥소-1-프로폭시-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 132.5 내지 134 ℃; MS: [M]+=338.
실시예 227
4-메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드로 처리하여 1,2-디메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 26) 이외에, 4-메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=294.
실시예 228
2-메틸-4-프로폭시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 n-프로필 요오다이드로 처리하여 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=323 (실시예 229 참조).
실시예 229
2-메틸-6-옥소-1-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 n-프로필 요오다이드로 처리하여 2-메틸-6-옥소-1-프로필-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M+H]+=323; 및 2-메틸-4-프로폭시-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=323.
실시예 230
1,2-디아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민[Synthesis, 140(1972)]으로 처리하여 1,2-디아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: >200 ℃; MS: [M+H]+=297.
실시예 231
3-{6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일}- 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
120 ℃에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1) 및 3급-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란으로부터 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-C4H9]+=429 (실시예 232 참조).
실시예 232
3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올(실시예 1)을 120 ℃에서 탄산 칼륨의존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3급-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란으로 처리하여 3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 오일로서; MS: [M-C4H9]+=429; 및 3-{6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: [M-C4H9]+=429.
실시예 233
4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-부탄-1-올
아세토니트릴과 디클로로메탄의 2:1(v/v) 혼합물 45 ㎖ 중의 4.01 g(8.23 밀리몰)의 3-{6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부톡시]-2-메틸-5-니트로-피리미딘-4-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀(실시예 231)의 용액을 교반하면서 5.2 ㎖의 플루오르화 수소 용액(물 중 40%)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 150 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 내지 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.18 g(5.85 밀리몰)(71%)의 4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-부탄-1-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=373.
실시예 234
3-(4-하이드록시-부틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온
실시예 233에 기술된 절차와 유사하게, 3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온(실시예 232)을 실온에서 아세토니트릴과 디클로로메탄의 2:1(v/v) 혼합물 중의 플루오르화 수소 용액(물 중 40%)으로 처리하여 3-(4-하이드록시-부틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=373.
실시예 235
메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-부틸 에스테르
4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-부탄-1-올(실시예 233)을 (-70 ℃ 내지 실온에서) 디클로로메탄 중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-일옥시]-부틸 에스테르를 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=451.
실시예 236
메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-부틸 에스테르
3-(4-하이드록시-부틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-온(실시예 234)을 (-70 ℃ 내지 실온에서) 디클로로메탄 중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-부틸 에스테르를 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=451.
실시예 237
3-[3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1-올
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 트리플루오로-메탄설폰산 4-(3-하이드록시-프로필아미노)-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르를 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 3-[3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일아미노]-프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: [M+H]+=411.
트리플루오로-메탄설폰산 4-(3-하이드록시-프로필아미노)-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르의 제조
상기에서 사용된 트리플루오로-메탄설폰산 4-(3-하이드록시-프로필아미노)-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르는 다음 반응 순서에 따라 제조하였다: (i) 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2,4-디올[US 5352784A(1994)]을 3 ℃에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민으로 처리하여 트리플루오로-메탄설폰산 3-니트로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일 에스테르를 수득하고; (ii) 트리플루오로-메탄설폰산 3-니트로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일 에스테르를 실온에서 디클로로메탄 중의 3-아미노-1-프로판올 및 트리에틸아민으로 처리하여 트리플루오로-메탄설폰산 4-(3-하이드록시-프로필아미노)-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르를 수득하였다.
실시예 238
3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-올
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 트리플루오로-메탄설폰산 4-하이드록시-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르{실온에서 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물 중의 트리플루오로-메탄설폰산 3-니트로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일 에스테르(실시예 237) 및 탄산 칼륨으로부터 제조함}를 50 ℃에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-올을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점 >200 ℃; MS: [M+H]+=354.
실시예 239
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 218)를 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드로 처리하여 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 164 내지 166 ℃; MS: [M+H]+=410.
실시예 240
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-에틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 218)를 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸 요오다이드로 처리하여 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-에틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 86 내지 88 ℃; MS: [M+H]+=424.
실시예 241
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 218)를 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄설포네이트로 처리하여 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 86 내지 88 ℃; MS: [M+H]+=478.
실시예 242
[5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-이소프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 218)를 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-요오도프로판으로 처리하여 [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-이소프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=438.
실시예 243
1-이소프로필아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-이소프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 242)를 실온에서 메탄올 중의 1.5N 염화 수소로 처리하여 1-이소프로필아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 142 내지 146 ℃; MS: [M+H]+=338.
실시예 244
1-에틸아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-에틸-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 240)를 실온에서 메탄올 중의 1.5N 염화 수소로 처리하여 1-에틸아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 172 내지 174 ℃; MS: [M+H]+=324.
실시예 245
2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, [5-시아노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 241)를 실온에서 메탄올 중의 1.5N 염화 수소로 처리하여 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 144 내지 146 ℃; MS: [M+H]+=378.
실시예 246
2-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
0.011 g(0.25 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(광유 중 50%)을 2 ㎖ 테트라하이드로푸란 중의 0.019 g(0.25 밀리몰)의 2-메톡시-에탄올의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 3.0 ㎖ 테트라하이드로푸란 중의 0.10 g(0.25 밀리몰)의 2-메틸설파닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 166)의 용액을 가하고 40 ℃에서 16 시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 150 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.051 g(0.14 밀리몰)(55%)의 2-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 108 내지 111 ℃; MS: [M+H]+=371.
실시예 247
4-아미노-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
4-아미노-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 164)을 실온에서 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 4-아미노-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 184 내지 185.5℃; MS: [M+H]+=344.
실시예 248
4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 4-클로로-2-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 149)을 실온에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 트리플루오로에탄올로 처리하여, 2-메틸설파닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 166) 이외에, 4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 130 내지 133.5 ℃; MS: [M+H]+=447.
실시예 249
2-아미노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-브로모-6-메틸설파닐-피리미딘-5-카보니트릴{2,2-디시아노-1-메틸설파닐-비닐-시안아미드 나트륨 염[EP 244360 A2(1987)]을 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산 중의 과량의 브롬화 수소로 처리하여 제조함}을 실온에서 수산화 나트륨 수용액의 존재하에 디옥산 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 2-아미노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점 164 내지 168 ℃; MS: [M]+=311.
실시예 250
N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-2-메톡시-아세트아미드
5 ㎖ 피리딘 중의 0.10 g(0.32 밀리몰)의 2-아미노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 249)의 용액을 0.072 g(0.64 밀리몰)의 메톡시아세틸-클로라이드로 처리하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 150 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하여 50 ㎖의 1N 염화 수소 용액으로 3회, 50 ㎖의 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.070 g(0.18 밀리몰)(57%)의 N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-2-메톡시-아세트아미드를 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=384.
실시예 251
[라세미체]-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 60 ℃에서 디옥산 중의 [라세미체]-1-아미노-2-하이드록시프로판으로 처리하여 [라세미체]-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 141 내지 147 ℃; MS: [M+H]+=422.
실시예 252
2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 40 ℃에서 디옥산 중의 2-(2-아미노에톡시)-에탄올로 처리하여 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=452.
실시예 253
[라세미체]-2-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 40 ℃에서 디옥산 중의 [라세미체]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄아민으로 처리하여 [라세미체]-2-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=478.
실시예 254
3-[5-시아노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 50 ℃에서 디옥산 중의 베타-알라닌-3급-부틸에스테르로 처리하여 3-[5-시아노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산 3급-부틸 에스테르를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=492.
실시예 255
[5-시아노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일아미노]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 50 ℃에서 디옥산 중의 글라이신-메틸에스테르 하이드로클로라이드 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민으로 처리하여 [5-시아노-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 136 내지 140 ℃; MS: [M+H]+=436.
실시예 256
N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-아세트아미드
실시예 250에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 249)을 60 ℃에서 피리딘 중의 아세틸클로라이드로 처리하여 N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-아세트아미드를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=354.
실시예 257
N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-3-메틸-부티르아미드
실시예 250에 기술된 절차와 유사하게, 2-아미노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 249)을 60 ℃에서 피리딘 중의 이소발레르산 클로라이드로 처리하여 N-[5-시아노-4-메틸설파닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-2-일]-3-메틸-부티르아미드를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=396.
실시예 258
4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘
실시예 4에 기술된 절차와 유사하게, 트리플루오로-메탄설폰산 4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-2-일 에스테르{실온에서 테트라하이드로푸란 중의 트리플루오로-메탄설폰산 3-니트로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-4-일 에스테르(실시예 237) 및 4-메톡시-벤질 알콜, 수소화 나트륨으로부터 제조함)를 실온에서 N-에틸-N,N-디이소프로필아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀 하이드로클로라이드[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]로 처리하여 4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-니트로-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘을 황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=474.
실시예 259
[라세미체]-2-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 70에 기술된 절차와 유사하게, [라세미체]-2-[(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 253)을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 염화 수소로 처리하여 [라세미체]-2-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=438.
실시예 260
4-아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 4-아미노-2-메탄설포닐-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 247)을 80 ℃에서 디옥산 중의 에탄올아민으로 처리하여 4-아미노-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=325.
실시예 261
2-(3-하이드록시-프로필아미노]-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 48에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 40 ℃에서 디옥산 중의 3-아미노프로판올로 처리하여 2-(3-하이드록시-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=422.
실시예 262
2-(2-메톡시-에톡시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 47(a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-메탄설포닐-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 172)을 40 ℃에서 수소화 나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중의 2-메톡시-에탄올로 처리하여 2-(2-메톡시-에톡시)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다;MS: [M+H]+=423.
실시예 263
1-이소프로폭시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 이소프로필 요오다이드로 처리하여 1-이소프로폭시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 127 내지 128 ℃; MS: [M]+=339.
실시예 264
3-[2-메틸-5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-일옥시]-부틸 에스테르(실시예 235)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,2,4-트리아졸 및 수소화 나트륨으로 처리하여 3-[2-메틸-5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부톡시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 담황색 고체로서 수득하였다; 융점: 88 내지 91 ℃; MS: [M+H]+=424.
실시예 265
2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부틸)-3H-피리미딘-4-온
실시예 202에 기술된 절차와 유사하게, 메탄설폰산 4-[2-메틸-5-니트로-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6H-피리미딘-1-일]-부틸 에스테르(실시예 236)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,2,4-트리아졸 및 수소화 나트륨으로 처리하여 2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부틸)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M+H]+=424.
실시예 266
1-(3,3-디플루오로-알릴)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17) 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜, 탄산 칼륨으로부터 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; 융점 158 내지 159 ℃; MS: [M]+=356 (실시예 267 참조).
실시예 267
4-(3,3-디플루오로-알릴옥시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 실온에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜으로 처리하여 4-(3,3,-디플루오로-알릴옥시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M]+=356; 및 1-(3,3-디플루오로-알릴)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; 융점: 158 내지 159 ℃; MS: [M]+=356.
실시예 268
4-(1,1-디플루오로-알릴옥시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
환류 온도에서 1,2-디클로로에탄 중의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17) 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜, 탄산 은으로부터 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=356 (실시예 269 참조).
실시예 269
1-(1,1-디플루오로-알릴)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 환류 온도에서 탄산 은의 존재하에 1,2-디클로로에탄 중의 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜으로 처리하여 4-(3,3,-디플루오로-알릴옥시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 267) 이외에, 1-(1,1-디플루오로-알릴)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서; MS: [M]+=356; 및 4-(1,1-디플루오로-알릴옥시)-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=356.
실시예 270
4-디플루오로메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴
145 ℃, 오토클레이브에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17) 및 1-클로로-1,1-디플루오로메탄, 탄산 칼륨으로부터 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 143 ℃; MS: [M+H]+=331 (실시예 271 참조).
실시예 271
1-디플루오로메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 17)을 145 ℃, 오토클레이브에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-클로로-1,1-디플루오로메탄으로 30 분동안 처리하여 1-디플루오로메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 황색을 띠는 고체로서; 융점: 217 ℃; MS: [M]+=330; 및 4-디플루오로메톡시-2-메틸-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; 융점: 143 ℃; MS: [M+H]+=331.
실시예 272
1-디플루오로메톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
실시예 3에 기술된 절차와 유사하게, 1-하이드록시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴(실시예 199)을 50 ℃, 오토클레이브에서 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 1-클로로-1,1-디플루오로메탄으로 60 시간동안 처리하여 1-디플루오로메톡시-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: [M]+=346.
실시예 273
1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
에틸-2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 및 1,1,2-트리트리티오-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀으로부터 실시예 13(a), 17 및 27/28에 기술된 바와 같이 1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴을 제조하였다. 1,1,2-트리트리티오-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀은 다음 순서에 의해 수득하였다: (i) 1-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논[J. Heterocycl. Chem., 8(5), 779-783(1971)]을 환류 온도에서 사염화 탄소 중의 디벤조일퍼옥사이드 및 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 1-(5-브로모-1,2-디하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 수득하고; (ii) 1-(5-브로모-1,2-디하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 트리에틸아민의 존재하에 메탄올 중의 Pd/C를 사용하여 3중 수소로 수소화시켜 1-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 수득하고; (iii) 1-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논을 메탄올 중의 진한 수성 염산으로 처리하여 1,1,2-트리트리티오-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀을 수득하였다.
실시예 A
통상적인 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하였다:
조성 ㎎/정제
활성 성분 100
분말 락토즈 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
나트륨 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 B
통상적인 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하였다:
조성 ㎎/정제
활성 성분 200
분말 락토즈 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
나트륨 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
조성 ㎎/캡슐
활성 성분 50
결정질 락토즈 60
미정질 셀룰로즈 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전 중량 150
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미정질 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체로 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.
본 발명의 화학식 1의 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀 유도체는 대사성 글루타메이트 수용체 길항물질로서, 급성 및/또는 만성 신경학적 질환과 같은 상기 수용체와 관련된 여러 질환에 있어 치료 또는 예방 효과를 나타낸다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 라세미체 및 광학적 활성 형태의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 산소, 할로겐; 또는 -OR, -O(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)n-(C3-C6)사이클로알킬, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2, -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-저급 알케닐, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -OCF2CRF2, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -O(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -O(CHR)(CHR)n-피페리디노, -O(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -O(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -O(CHR)n-피리디노, -O(CHR)(CHR)n-OSi-저급 알킬, -O(CHR)(CHR)nOS(O)2-저급 알킬, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -SR 또는 -S(CHR)nCOOR; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -N(R)(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리딘-2-온, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -N(R)(CHR)n-피리디노를 의미하고;
    n은 1 내지 6이고;
    R은, 하나 이상의 R이 존재하는 경우 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 의미하며;
    R2는 니트로 또는 시아노를 의미하고;
    R3는 수소, 저급 알킬, =O, =S, -SR, -S(O)2-저급 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피페라지노; 또는 -CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)n-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌, -(CHR)n-테트라하이드로-피란-2-일옥시 또는 -(CHR)n-S-저급 알킬; 또는 -NR2, -NRCO-저급 알킬, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-저급 알킬, -NR(CHR)n-저급 알킬, -NR(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -N(R)(CHR)n-저급 알케닐, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-저급 알킬, -N(R)(CHR)nC(O)NR-저급 알킬, -N(R)(CH2)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -N(R)(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피페리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-피리디노, -N(R)(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; 또는 -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR)(CHR)n-O-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -O(CHR)(CHR)n-O-저급 알킬, -O(CHR)n-피리디노 또는 -O(CHR)(CHR)n-모르폴리노를 의미하고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 니트로; 또는 -OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-저급 알케닐, -OCHRF, -OCHF-저급 알케닐, -O(CHR)nCF3; 또는 -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)n(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)nCN, -(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-저급 알킬, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-저급 알킬, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-저급 알케닐, -CHRF, -CHF-저급 알케닐, -(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -(CH2)n-2-옥소-아제판-1-일, -(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -(CHR)n-피리디노, -(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -(CH2)nOH로 임의로 치환된 -(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -(CHR)(CHR)n-3-하이드록시-피롤리디노 또는 -(CHR)(CHR)n-피페리디노; 또는 -NR2, -N(R)(CHR)n-피리디노, -N(R)C(O)O-저급 알킬, -N(CH2CF3)C(O)O-저급 알킬, -N[C(O)O-저급 알킬]2, -NR-NR-C(O)O-저급 알킬 또는 -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, -NRCF2-저급 알케닐, -NRCHRF, -NRCHF-저급 알케닐을 의미하거나; 또는 X가 -N= 또는 =N-인 경우에는 존재하지 않거나; 또는 R4및 R1또는 R3및 R4는 그룹 -(CH2)3-5-, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH-또는 -NR-CH2-CH2-에 상호연결되고, 그들이 결합되는 N 및 C 원자와 함께 추가의 고리를 형성하고;
    R5및 R6는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, -SO2NH2또는 할로겐을 의미하거나; 또는
    R5및 R6는 그룹 -O-CH2-O-에 상호연결되고, 그들이 결합되는 C 원자와 함께 추가의 5-원 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 의미하고;
    R9및 R10은 수소 또는 저급 알킬을 의미하며;
    R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하고;
    R13, R14는 수소, 삼중 수소 또는 저급 알킬을 의미하고;
    R15및 R16은 수소, 삼중 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐옥시 또는 저급 알카노일옥시를 의미하거나, 또는 함께 옥소 그룹을 이루며;
    X는 -N=, =N-, -N<, >C= 또는 =C<를 의미하고;
    Y는 -N=, =N-, -NH-, -CH= 또는 =CH-를 의미하며;
    점선은 결합일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 =O 또는 하이드록시이고, R2가 NO2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-에틸-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온,
    3-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3H-피리미딘-4-온,
    2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3H-피리미딘-4-온, 및
    2-메틸-5-니트로-6-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-피리미딘-4-올중에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 =O이고, R2가 -CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    2-아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-에틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1,2-디메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-아미노-1-에틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-사이클로프로필메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-알릴-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-시아노메틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-이소프로필-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    1-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(2-하이드록시-에틸)-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-메틸-1-메틸아미노-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴, 및
    1-아미노-2-메틸-6-옥소-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴중에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 -CN인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴,
    2-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2, 2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴, 및
    (3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-5-카보니트릴중에서 선택된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시이고, R2가 -NO2또는 -CN인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    3-[2-메틸-5-니트로-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3및 R4가 그룹 -(CH2)3-5-에 상호연결되어 그들이 결합되는 N 및 C 원자와 함께 추가의 고리를 형성하고, R2가 -NO2또는 -CN인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    4-옥소-2-(1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-4,6,7,8,9,10-헥사하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀-3-카보니트릴인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 라세미체 및 광학적 활성 형태의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 간질, 발작, 만성 및 급성 동통, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애, 기억력 결핍, 우회로 수술 또는 이식조직에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심장 정지, 저혈당증, 헌팅톤 무도병, ALS(근위축성 측삭 경화증), AIDS에 의해 야기되는 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨증과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 질환; 및 근육 연축, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증과 같은 글루타메이트 결핍 기능을 유발하는 증상을 제어 또는 예방하기 위한 약제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경학적 질환의 제어 또는 예방을 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나, 또는
    (b) 하기 화학식 1a의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물 또는 하기 화학식 1c의 화합물을 수득하거나, 또는
    (c) 하기 화학식 4의 화합물(Z 및/또는 E 이성체)을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ba의 화합물을 수득하거나, 또는
    (d) 하기 화학식 6의 화합물을 알콜, 티올, 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화기 화학식 1d의 화합물을 수득하거나, 또는
    (e) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 수득하거나, 또는
    (f) 하기 화학식 8b의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1f의 화합물을 수득하고,
    경우에 따라, 화학식 1의 화합물에 보호기를 도입 및 제거하거나, 화학식 1의 화합물에서 OH 또는 NH 작용기를 알킬화시키거나, 에테르 작용기를 분리하거나, 화학식 1의 화합물에서 한 작용기를 직접 또는 적절한 활성화 그룹을 통해 다른 작용기로 전환시키고,
    경우에 따라, 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 광학적 활성 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 1c
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 1ba
    화학식 6
    화학식 1d
    화학식 7
    화학식 1e
    화학식 8b
    화학식 1f
    상기 식들에서,
    R2내지 R16및 Y는 제 1 항에 나타낸 의미를 가지고;
    RI′는 저급 알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)n-(C3-C6)사이클로알킬, -(CHR)nCN, -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)n-저급 알케닐, -CF3, -CF2-R, -CF2-저급 알케닐, -CHRF, -CHF-저급 알케닐, -CF2CRF2, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은 임의로 1 내지 3개의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 서로 독립적으로 치환될 수 있다), -(CHR)(CHR)n-모르폴리노, -(CHR)(CHR)n-피롤리디노, -(CHR)(CHR)n-피페리디노, -(CHR)(CHR)n-이미다졸로, -(CHR)(CHR)n-트리아졸로, -(CHR)n-피리디노, -(CHR)(CHR)n-OSi-저급 알킬, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-저급 알킬, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란, -(CHR)n-CHOR-CH2OR 또는 -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR이고;
    RII는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹이며;
    RVI는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로-메탄설포닐옥시 그룹이다.
  15. 결합 분석법에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 1의 방사성 표지된 mGluR1 수용체 길항물질.
  16. 제 15 항에 있어서,
    1-에틸-2-메틸-6-옥소-4-(1,1,2-트리트리티오-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴인, 결합 분석법에 사용하기 위한 화학식 1의 방사성 표지된 mGluR1 수용체 길항물질.
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