HRP20000520A2 - 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES - Google Patents

1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES

Info

Publication number
HRP20000520A2
HRP20000520A2 HR20000520A HRP20000520A HRP20000520A2 HR P20000520 A2 HRP20000520 A2 HR P20000520A2 HR 20000520 A HR20000520 A HR 20000520A HR P20000520 A HRP20000520 A HR P20000520A HR P20000520 A2 HRP20000520 A2 HR P20000520A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
chr
tetrahydro
benzo
azepin
carbonitrile
Prior art date
Application number
HR20000520A
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Geo
Alfred Binggeli
Hans-Peter Maerki
Vincent Mutel
Maurice Wilhelm
Wolfgang Wostl
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20000520A2 publication Critical patent/HRP20000520A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na derivate 1,2,4,5-tet.rahidro-benzo[d]azepina opće formule
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, niži alkil, kisik, halogen ili -OR, -O(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)n-(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR) (CHR)nNR2, -O(CHR) (CHR)nOR, -O(CHR)n-niži alkenil, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -OCF2CRF2-, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-O(CHR)(CHR)n-morfolino, -O(CHR)(CHR)n-pirolidino, -O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)N-imidazolo, -O(CHR)(CHR)n-triazolo, -O(CHR)n-piridino, -O(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -O(CHR)(CHR)nOS(O)2 s-niži alkil, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)nCH2OR
ili -SR ili -S (CHR)nCOOR, ili
-NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidin-2-on, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R) (CHR)n-piridino, ili
n je 1 do 6;
R predstavlja vodik, niži alkil ili niži alkenil, međusobno neovisne ako je prisutno više od jednog R;
R2 predstavlja nitro ili cijano;
R3 predstavlja vodik, niži aklil, =0, =S, -SR, -S(O)2-niži alkil, -(C3-C6) cikloalkil ili piperazino, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, ili –CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)n-1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol, -(CHR)n-tetrahidro-piran-2-iloksi ili -(CHR)n-S-niži alkil, ili
-NR2, -NRCO-niži alkil, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-niži alkil, -NR(CHR)n-niži alkil, -NR(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -N(R)(CHR)n-niži alkenil, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)NOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-niži alkil, -N(R)(CHR)nC(O)NR-niži alkil, -N(R)(CH2)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R) (CHR)n-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CH2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR, ili
-OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR)(CHR)2-O-niži alkil, -O(CHR)n-O-piridino ili
-O-(CHR) (CHR)n-morfolino; i
R4 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkenil ili nitro, ili
-OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -O(CHR)nCF3, ili -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-niži alkil, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -(CHR)n-2, -dimetil-[1.3]dioksolan, -(CH2)n-2-okso-azepan-1-il, -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR) (CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, prema potrebi supstituiran sa -(CH2)nOH, -(CHR)(CHR)n-3-hidroksi-pirolidino ili
-(CHR)(CHR)n-piperidino, ili
-NR2, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)C(O)O-niži alkil, -N(CH2CF3)C(O)O-niži alkil, -N[C(O)O-niži alkil]2, -NR-NR-C(O)O-niži alkil ili -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, NRCF2-niži alkenil, -NRCHRF, -NRCHF-niži alkenil;
ili je odsutan, ako X predstavlja -N= ili =N-;
ili su R4 i R1 , ili R3 i R4 međusobno povezani sa skupinom -(CH2)3-5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- ili -NR-CH2-CH2- i zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten;
R5, R6 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro, -SO2NH2 ili halogen; ili
R5 i R6 su povezani na skupinu -O-CH2-O- i zajedno sa C atomima na koje su povezani tvore dodatni peteročlani prsten;
R7, R8 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro ili halogen;
R9, R10 predstavljaju vodik ili niži alkil;
R11, R12 predstavljaju vodik, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi;
R13, R14 predstavljaju vodik, tricij ili niži alkil;
R15, R16 predstavljaju vodik, tricij, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi ili zajedno tvore okso skupinu; ili
X predstavlja -N=, =N-, -NH<, >C= ili =C<;
Y predstavlja -N=, =N-, -NH-, -CH= ili =CH-; i
točkasta linija može biti veza,
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli u njihovom racemičnom i optički aktivnom obliku.
Iznenađujuće se je pokazalo da su spojevi opće formule 1 antagonisti metabotropnih glutamat receptora.
U središnjem živčanom sistemu (CNS) prijenos podražaja se odvija interakcijom neurotransmitera kojeg šalje živac, s drugim neuroreceptorom.
U velikom broju fizioloških procesa kritičnu ulogu ima L-glutaminska kiselina, neurotransmiter koji se najviše pojavljuje u CNS-u. Receptori podražaja ovisni o glutamatu podijeljeni su u dvije glavne podskupine. Prvu glavnu skupinu Čine ionski kanali kontrolirani s ligandom. Metabotropni glutamat receptori (mGluR) spadaju u drugu glavnu skupinu i, također, spadaju u porodicu receptora povezanih s G-proteinom.
Za sada je poznato osam različitih članova ovih mGlu receptora i neki od njih čak imaju pod-tipove. Na osnovi strukturnih parametara, različitih signalnih staza drugih poruka i njihovih različitih afiniteta prema spojevima niske molekulske mase, tih osam receptora može se podijeliti u tri podskupine:
MG1uR1 i mGluR5 spadaju u skupinu I, G1uR2 i mGluR3 spadaju u skupinu II, a mgluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluRS spadaju u skupinu III.
Ligandi metabotropnih glutamat receptora, koji spadaju u prvu skupinu, mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao što je epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, širofrenija, Alzheimerova bolest, spoznajni poremećaji i nedostatak pamćenja.
Druge indikacije, koje se mogu liječiti, jesu ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest i hipoglikemija. Daljnje indikacije, koje se mogu liječiti, jesu Huntingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima, kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
Predmet predloženog izuma jesu spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao takovi i kao farmaceutski aktivne tvari, njihova proizvodnja, lijekovi koji se temelje na spoju prema izumu i njihova proizvodnja, kao i upotreba spojeva prema izumu za suzbijanje i prevenciju bolesti gore spomenute vrste, odnosno za proizvodnju odgovarajućih lijekova. Nadalje, upotreba radio obilježenih mGluRl receptor antagonista za ispitivanje vezanja također je predmet predloženog izuma.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja =O ili hidroksi, a R2 je NO2.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H--pirimidin-4-on,
3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on,
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on, ili
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-4-ol.
Također su prednosni spojevi formule 1 u kojoj R1 predstavlja =O, a R2 je -CN.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
6-okso-4-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-amino-1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-cijanometil-2--metil-6-okso-4- (1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, ili
l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
Prednosni spojevi formule I za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja 2,2,2-trifluoretoksi i R2 je CN.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, ili
(3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja 3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi, a R2 je -NO2 ili -CN.
Slijedeći primjer predstavlja takav spoj:
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2, 4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima su R3 i R4 povezani na skupinu -(CH2)5-, tako da zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni sedmeročlani prsten, a R2 je –NO2 ili -CN.
Slijedeći primjer predstavlja takav spoj:
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido-[1,2-a]azepin-3-karbonitril.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava alkilnu skupinu s ravnim ili razgranatim lancem koja ima od 1 - 7 ugljikovih atoma, ponajprije 1 - 4 ugljikova atoma, kao što je metil, etil, n-propil, i-propil i slično.
Pojam "niži alkilen, kako se ovdje rabi, označava ravne ili razgranate nezasićene ugljikovodične ostatke koji imaju 2 - 7 ugljikovih atoma, ponajprije 2 - 4 ugljikova atoma.
Pojam "niži alkoksi" označava niži alkilni ostatak u smislu prethodne definicije povezan preko kisikovog atoma.
Pojam "halogen" označava klor, brom, fluor ili jod.
Spojeva opće formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive mogu se proizvesti
a) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj supstituenti imaju gore opisana značenja, ili
b) reakcijom spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
ili u spoj formule
[image]
u kojoj R2 do R16 imaju gore navedena značenja, a RI’ je niži alkil, -(C3-C6)cikloalkil, - (CHR)n -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n CN, -(CHR)n CF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)n -niži alkenil, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -CF2CRF2-, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -( CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, -(CHR)(CHR)n-piperidino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-niži alkil, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CHR)n-CHOR-CH2OR ili -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR;
c) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
d) reakcijom spoja formule
[image]
s alkoholom, tiolom, primarnim ili sekundarnim aminom u spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
e) reakcijom spoja formule
[image]
u kojoj RII u formuli VII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani,
f) reakcijom spoja formule
[image]
u kojoj RVI predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule 1-5
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, i, po želji,
uvođenjem i odstranjivanjem zaštitnih skupina u spojevima formule I, alkiliranjem OH ili NH funkcionalnih skupina u spojevima formule I, odcjepljenjem eterskih funkcionalnih skupina, pretvorbom funkcionalne skupine u spoju formule 1 u drugu funkcionalnu skupinu izravno ili preko prikladne aktivacijske skupine, i, po želji,
pretvorbom spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu sol ili u njen optički aktivan oblik.
Stupnjevi reakcija i inačice reakcija opisane su s više pojedinosti u slijedećim shemama I-VIII i primjerima 1-273
[image]
[image]
[image]
[image]
Klor-metoksi-nitro ili cijano pirimidini II (shema I) su poznati [npr. 6-klor-4-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin: Helv. (1958), 41, 1806] ili se mogu proizvesti u skladu s postupkom opisanim za poznate spojeve, npr. iz 4,6-diklor-5-cijano-pirimidina [Monatshefte Chemie (1965), 96, 1573-1578] i natrijevog metoksida u metanolu pri niskoj temperaturi, povoljno između -20°C i +20°C. Oni reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu, kao što je N.N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, aceton, metil-etilketon ili tetrahidrofuran, pri temperaturama između 0°C i 100°C, u tercijarne amine I-3a; međutim, pri povišenim temperaturama, ponajprije pri 100°C do 150°C, u prisutnosti kalijevog karbonata, u otapalima kao što je N,N-dimetil-formamid ili N-metilpirolidon, nastaju tercijarni amini I-1, pri čemu se istovremeno metoksi skupina pretvara u hidroksi skupinu. Poznati analozi II koji nose karbonilnu funkcionalnu skupinu umjesto metoksi skupine, npr. 2-amino-6-klor-5-nitro-4(2H)-pirimidinon [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774] reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III, ponajprije pri povišenim temperaturama, povoljno 100°C do 150°C, u prisutnosti kalijevog karbonata, trietilamina ili etil-diizopropilamina, u otapalima kao što je N,N-dimetilform-amidr- ili N-metilpirolidon, u adukte 1-1. Alkiliranje adukata 1-1 pomoću prema, potrebi supstituiranih, alkil halogenida, tosilata, mesilata ili trifluor-metansulfonata u otapalima, kao što je etanol, metanol, diklormetan, kloroform, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, aceton, metil-etilketon ili tetrahidrofuran, u prisutnosti baze, kao što su akalijski karbonati, npr. natrijev, kalijev ili cezijev karbonat, tercijarni amini kao trietilamin ili etil-diizopropilamin, hidridi alkalijskih metala kao natrijev ili kalijev hidrid, ili katalizatora prijenosa faze kao što je benzil-trimetilamonijev klorid, u prisutnosti krutog ili koncentrirane vodene otopine natrijevog hidroksida, daje razne mješavine N- i/ili O-alkiliranih proizvoda I-2 i I-3. Proizvodi I-2 i I-3 mogu sadržavati N- ili O-alkilne funkcionalne skupine u zaštićenom obliku, što nakon odstranjivanja zaštitnih funkcionalnih skupina omogućuje daljnje strukturne modifikacije.
Uvođenje supstituenta R4, kao OH ili NH2, u pirimidinone 1-1 (shema 1) , može se postići upotrebom prikladnih reagenata za prijenos kisika ili dušika. Kloramin ili ponajprije postojaniji mesitilensulfonil hidroksilamin [Synthesis 1972, 140], prikladna su sredstva za uvodenje NH2 skupine. Obadva se upotrebljavaju u otapalima kao što su eteri, kao tetrahidrofuran ili dimetoksietan, ili u N,N-dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili kalijev karbonat, pri temperaturi između sobne temperature i 60°C. Pretvorba pirimidinola I-1 u njihove O-sililirane analoge obradom s prikladnim sredstvima za sililaciju, kao što je heksametildisilazan i trimetilklor-silan i zatim obradom s oksodiperoksi-molibdenom (piridin) (HMPA) kompleks [J. Org. Chem. 43 (1978), 188-196] u otapalima, kao diklormetanu ili kloroformu, pri temperaturi između sobne temperature i 60°C, daje pirimidinone I-2 u kojima R4 predstavlja OH. Spojevi I-2, u kojima R predstavlja OH, mogu se dalje prevesti poznatim metodama, kao što je alkiliranje s prikladnim alkil halogenidima, tosilatima ili triflatima, u prisutnosti baze, kao što je kalijev karbonat ili natrijev hidrid, u otapalima kao što je tetrahidrofuran, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C. Spojevi I-2, u kojima R4 predstavlja NH2, pretvaraju se ponajprije u mono-Boc derivate (pripravljanje di-Boc derivata s di-terc-butil dikarbonatom, 4-dimetilamino piridinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi i zatim odstranjivanjem Boc skupine miješanjem u diklormetanu u prisutnosti silika gela) i zatim alkiliranjem pod sličnim uvjetima, kako je opisano za spojeve I-2, gdje R4 predstavlja OH. Boc skupinu se može zatim lako odstraniti poznatim metodama.
Bis(metiltio)-akrilati IX reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III u prisutnosti baza, kao što je kalijev karbonat i/ili trietilamin, u otapalima kao što su etanol, metanol, aceton ili metil-etilketon, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C, u adukte IV, koji se mogu dobiti kao Z-izomeri, kao mješavina E i Z izomera ili kao E-izomeri (shema II). Adukti IV mogu reagirati s amidinima, derivatima uree ili tiouree V, u prisutnosti 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u N,N-dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između 70°C i 140°C, ili u prisutnosti natrijevog etilata u etanolu, povoljno pod refluksom, čime se dobiju pirimidinoli I-1a ili pirimidinoni I-2a. Pirimidinoli I-1a se zatim mogu alkilirati, kako je opisano za sekvencu 1-1 => I-2 i I-3 u shemi I. Ako je alilna skupina uvedena kao R4, ona tada može poslužiti i kao zaštitna funkcionalna skupina. Ona, dakle, omogućuje modifikaciju u drugim dijelovima molekule, npr. u R3, i zatim odstranjivanjem N-alilne funkcionalne skupine pomoću litijevog borhidrida u prisutnosti paladij(II)acetata i trifenilfosfina u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, pri temperaturama između sobne temperature i 60°C. Alternativni adukti IV mogu reagirati sa supstituiranim derivatima amidina Va, u kojima su R3 i R4 prema potrebi povezani tako da tvore petero, šestero ili sedmeročlani prsten, u prisutnosti 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u N,N-dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između 70°C i 140°C, ili u prisutnosti natrijevog etilata u etanolu, ponajprije pod refluksom, čime se dobiju pirimidinoni I-2a.
Selektivna monosupstitucija di-klor pirimidina X (shema III) s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III može se provesti u otapalima kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, u prisutnosti baze kao što je trietilamin , pri temperaturama između -10°C i sobne temperature, čime se dobiju mono-klor pirimidini VI. Preostali atom klora u spojevima VI može se zamijeniti s i) alkiloksi funkcionalnom skupinom obradom s alkoholatom u odgovarajućem alkoholu kao otapalu ili u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pri temperaturi između sobne temperature i 100°C; s ii) amino funkcionalnom skupinom obradom s aminom u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C; s iii) tio funkcionalnom skupinom obradom s tiolom u prisutnosti baze kao što je trietilamin ili natrijev hidrid u alkoholu, N.N-dimetil-formamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C. Zamjena klorne skupine s hidroksi funkcionalnom skupinom provodi se povoljno postupkom u dva stupnja: 4-metoksi-benziloksi funkcionalnu skupinu se uvede najprije reakcijom VI s odgovarajućim alkoholatom, kako je gore opisano, i zatim obradom s metanolnom solnom kiselinom pri temperaturi između 0°C i 50°C.
Spojevi opće formule X (shema III) , u kojoj R predstavlja metiltio i R2 je cijano [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(3) 445] ili R2 je nitro [Aust. J. Chem. (1990), 43(1), 55] su poznati. Selektivna monosupstitucija s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima opće formule III, koja daje spojeve VI i nakon toga supstitucija preostalog klorovog atoma, može se provesti kako je gore opisano, čime se dobiju spojevi opće formule I-4. Nakon pretvorbe 2-metiltio derivata, već prikladno supstituiranog u položaju 6 pirimidina, u 2-metilsulfonil derivate, poznatim oksidacijskim metodama, odgovarajući O-, N- ili S-supstituirani derivati pirimidina mogu se dobiti obradom s alkoholatima, aminima i tiolatima u tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksietanu, dimetilformamidu ili u dimetil sulfoksidu pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C.
Spojevi opće formule I-4, u kojoj R2 predstavlja cijano, R1 je metiltio, a R3 je amino, mogu se također sintetizirati reakcijom 2-amino-4-brom-6-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitrila, proizvedenog postupkom analognim za 4-klor derivat koji je opisan u J. Chem. Soc. Commun. 1974, 9, 350, s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima opće formule III. Također, spojevi opće formule I-4, u kojoj R2 predstavlja cijano, R1 je alkiltio, mogu se sintetizirati počevši od spojeva opće formule VI, u kojoj R predstavlja metiltio, njihovom pretvorbom u 2-metil-sulfonil derivate, po poznatim metodama oksidacije, i zatim obradom s alkoholatima, aminima i tiolatima u tetrahidro-furanu, 1,2-dimetoksietanu, dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C. Nakon toga, supstitucijom preostalog klorovog atoma s alkiltiolatima u tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksi-etanu, dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C dobiju se O-, N- ili S-supstituirani derivati 6-alkiltio pirimidina.
Alfa amino supstituirani nitro ili cijano benzenski spojevi 1-5 (shema IV) proizvedeni su iz odgovarajućih poznatih derivata benzena VII, u kojima RII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi funkcionalnu skupinu, obradom sa sekundarnim aminima III, pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 100°C, u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili trietil-amin, u otapalima kao što je metanol, etanol, aceto-nitril, tetrahidrofuran, aceton, metil-etilketon, N,N-dimetil-formamid ili dimetilsulfoksid. Cijano ili nitro piridoni XIII su poznati ili se mogu proizvesti iz nezasićenih ketona XI (shema V) koji nose otpusnu skupinu RIII ili RIV, pri čemu, ona ili S-alkilna funkcionalna skupina, zajedno sa sekundarnom funkcionalnom skupinom RIII ili RIV, je vodik ili alkoksi funkcionalna skupina. Takovi nezasićeni ketoni XI mogu se kondenzirani sa cijano ili nitro acetamidima s miješanim kiselo bazičnim katalizatorima, upotrebom mješavine baze kao što je piperidin ili pirolidin s octenom ili mravljom kiselinom u otapalima vodi, etanolu i tetrahidrofuranu ili u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili natrijev ili kalijev alkoholat, u otapalima kao što je etanol, metanol, terc-butanol, N,N-dimetilformamid ili dimetil-sulfoksid, pri temperaturama između sobne temperature i 120°C, što dovodi do piridona XIII u kojima RIII predstavlja vodik ili alkoksi funkcionalnu skupinu. RIII koji u spojevima XIII predstavlja alkoksi, može se prema potrebi prevesti u RIII koji predstavlja alkoksi OH poznatim metodama, kao što je bor tribromid u diklormetanu. Pretvorba piridona XIII u piridine VIIIa, koji nose klornu skupinu RVI i prema potrebi drugu klornu skupinu RV, može se provesti poznatim metodama, kao pomoću čistog fosfornog pentaklorida, miješavinom fosfornog pentaklorida i fosfornog oksiklorida sa i bez dodatnih baza i otapala, kao što su etil-diizopropil amna i acetonitril, pri temperaturama između 80°C i 140°C. Alternativno, piridini VIIIa, koji nose dvije trifluor-metansulfoniloksi skupine Rv i RVI [poznati za R2 = NO2: US 5352784 A (1994)], mogu se proizvesti iz piridona XIII (RIII je OH) i anhidrida trifluor-metansulfonske kiseline i baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu kao što je diklormetan, pri temperaturama između -40°C i 60°C. Spojevi VIIIa s dvije identične otpusne skupine RV i RVI, koje predstavljaju klor ili trifluor-metansulfoniloksi skupine, reagiraju s nukleofilima, kao što su primarni i sekundarni alkoholati, u otapalima, kao što su tetrahidrofuran ili N,N-dimetil-formamid, voda (pH 8 do 14) u prisutnosti otapala koje se miješa s vodom, kao tetrahidrofuran, ili s primarnim ili sekundarnim aminima u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, povoljno pri sobnoj temperaturi, najprije supstitucijom RV s alkoksi, hidroksi ili amino supstituentom R1, čime se, dakle dobiju spojevi VIIIb. Spojevi VIIIb, koji imaju samo otpusnu skupinu RVI, mogu zatim reagirati sa sekundarnim aminima III pri temperaturama ponajprije između sobne temperature i 100°C u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili trietilamin u otapalima kao što je metanol, etanol, acetonitril, tetrahidrofuran, aceton, metil-etilketon, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, dovodeći do derivata 1-6.
[image]
[image]
Benzazepini III-1, s raznim modelima supstitucije u benzenskom dijelu, koji prema potrebi nose dodatne alkilne supstituenta u azepinskom prstenu (npr. 1,1,5,5-tetrametil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin [Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 71:31646]) su poznati [vidi npr. J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83]. Alternativno, oni se mogu proizvesti kako je prikazano u shemi VII [usporedi J. Med. Chem. (1984) 27, 918-921, gdje je opisana sličan niz reakcija]: pretvorba, prema potrebi supstituiranih, ftalnih anhidrida XIV u odgovarajuće dimetilestere upotrebom sumporne kiseline u metanolu pod refluksom, zatim redukcijom diestera s litij-aluminijevim hidridom u eteru ili tetrahidrofuranu, između sobne temperature i 60°C, i pretvorba tako dobivenih diola XVI upotrebom tionil klorida u otapalu kao što je toluen ili diklormetan u prisutnosti baze, kao što je piridin između sobne temperature i 60°C, daje dikloride XVII. Daljnja pretvorba diklorida XVII u dinitrile XVIII može se provesti upotrebom natrijevog ili kalijevog cijanida u otapalima kao što su dimetilsulfoksid ili N,N-dimetilformamida između sobne temperature i 80°C. Redukcijsku ciklizaciju dinitrila XVIII u benzazepine III-1 može se zatim provesti s Raney niklom u mješavini konc. amonijaka i etanola pri temperaturama pribl. 100°C, kako je opisano u J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83.
Benzazepini III-2 i III-3, koji nose keto, odnosno hidroksi funkcionalnu skupinu u položaju benzila u azepinskom prstenu, mogu se proizvesti u tijesnoj analogiji s postupkom opisanim za tieno[2, 3-d]azepine [J. Heterocyclic Chemi,stry 22, 1011 (1985)] (shema VII: predkurzorski kiselinski kloridi XIX, koji nose ponajprije tosiloksi zaštitnu funkcionalnu skupinu na drugoj dušikovoj funkcionalnoj skupini, se cikliziraju u inertnom otapalu kao što je 1,2-dikloretan, diklormetan ili nitrobenzen, u prisutnosti katalizatora Lewisove kiseline, kao aluminijevog triklorida, kositrenog triklorida ili fosfornog pentakorida, pri temperaturi između -40°C i 80°C, čime se dobiju zaštićeni ketoni XX. Keto bezazepini III-3 su zatim proizvedeni odcjepljenjem N-tosilne funkciolne skupine s bromovodičnom kiselinom u prisutnosti sredstva za čišćenje, kao fenola, u otapalu kao etil acetatu, pri sobnoj temperaturi, pri čemu se hidroksi benzazepini III-2 mogu dobiti istovremenom redukcijom keto funkcionalne skupine i odstranjivanjem N-tosilne zaštitne funkcionalne skupine obradom s natrij bis (metoksietoksi)aluminijevim hidridom u toluenu od refluksom.
Obilježeni amin, kao 1,1,2-tritricij-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin III-4, koji se može upotrijebiti kao predkurzor za proizvodnju obilježenog spoja 1 prema shemama sinteze I-V, može se proizvesti kako je prikazano u shemi VIII. 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]azepin-3-il)etanon XXII može se proizvesti reakcijom 1-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona XXI [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s N-brom-sukcinimidom u tetraklor ugljiku u prisutnosti radikalnog inicijatora, kao dibenzoilperoksida ili 1,1'-azobis-(ciklo-heksankarbonitrila), povoljno pod refluksom. Hidrogeniranje 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona XXII s plinom tricijem, upotrebom paladija ili platine kao katalizatora, u otapalima kao metanolu, etanolu ili eteru, kao tetrahidrofuranu, povoljno u prisutnosti baze kao trietilamina, daje 1-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)etanon XXIII, koji se s konc. vodenom solnom kiselinom u metanolu može prevesti u 1-(1,1,2-tritricij-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanon III-4.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti odmah po metodama koje su kao takove poznate, pri čemu se mora uzeti u obzir narav spoja koji se želi prevesti u sol. Za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih soli bazičnih spojeva formule 1 prikladne su anorganske ili organske kiseline kao, na primjer, solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina ili limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slične. Spojevi koji sadrže alkalijske metale ili zemno alkalijske metale, na primjer natrij, kalij, kalcij, magnezij ili slično, bazični amini ili bazične amino kiseline, prikladni su za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih soli kiselih spojeva formule I.
Spojevi opće formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli su, kao što je već gore spomenuto, antagonisti metabotropnih glutamat receptora i mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja, kao što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja i psihoze. Druge indikacije koje se mogu liječiti jesu ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija. Daljnje indikacije koje se mogu liječiti jesu Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima, kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
Spojevi predloženog izuma spadaju u skupinu 1 mGluR antagonista:
a) Funkcionalni pokus za karakterizaciju mGluR 1 antagonističkih svoj stava
cDNA, koja kodira mDluRla receptor štakora, koju je dobio Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan), privremeno je transfektirana u HEK-EBNA stanice primjenom postupka kojeg su opisali Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15. (1998), 105-112 i 117-120. Mjerenja [Ca2+]i provedena su na mGluTla transfektiranim HEK-EBNA stanicama nakon inkubacije stanica s Fluor-3 AM (0,5 μM krajnje koncentracije) tijekom 1 sata pri 37°C i zatim sa 4 ispiranja s puferom za ispitivanje (DMEM nadopunjen s Hankovom soli i 20 mM HEPES-a). Mjerenja [Ca2+]i su provedena upotrebom fluorometrijskog čitača fotografske ploče (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) . Za procjenu jakosti antagonista upotrijebljeno je 10 μM glutamata.
Povećane koncenracije antagonista aplicirane su na stanice 5 minuta prije aplikacije agonista. Krivulje inhibicije (antagonisti) su izradene sa četiri parametra logističke jednadžbe koja daje 1050, a Hillov koeficijent upotrebom software-a Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) za iterativnu nelinearnu krivulju.
Prednosni spojevi imaju IC50 u području od 0,001 - 1,00
HM (F- IC50).
b) Ispitivanje vezanja za karakterizaciju mGluRl antagonističkih svoj stava
Pokus vezanja s triciranim l-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrilom: HEK 293 stanice su privremeno transfektirane s mGluRla receptorom štakora. Stanice su skupljene i isprane tri puta s PBS-om. Stanični talog je smrznut pri -80°C. Membrane su pripravljene iz stanica HEK 293 transfektiranih s mGluTla receptorom štakora i upotrijebljene za pokuse vezanja s 10 μg proteina po pokusu nakon ponovnog suspendiranja u HEPES NaOH 20 mM, pH = 7,4 puferu za vezanje. Upotrijebljen je 1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril krajnje koncentracije (S.A 33.4 Ci/mmolu) 3 nM. Inkubacija s različitim koncentracijama mogućih inhibitora trajala je 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim je inkubat profiltriran na GT/B filteru od staklenih vlakana, prethodno inkubiranom 1 sat u PEI 0,1% i ispran 3 puta s 1 ml hladnog pufera za vezanje. Radioaktivnost zadržana na unifilteru 96 je izračunata pomoću brojača Topcount β. Nakon korekcije za nespecifično vezanje, podaci su standardizirani i vrijednost 1050 je izračunata pomoću 4 parametra logističke jednadžbe koja je bila izrađena za krivulju inhibicije.
Prednosni spojevi imaju IC50 u području od 0,001 - 1,00 μM (B- IC50).
U donjoj tablici prikazani su neki podaci specifičnih aktivnosti prednosnih spojeva:
[image]
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. U obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu dati oralno, npr. U obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Međutim, aplikaciju se također može izvršiti rektalno, npr. u obliku čepića, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se preraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka. Kao takav nosač za tablete, prevučene tablete, dražeja i kapsula od tvrde želatine prikladna je laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično; međutim, ovisno o naravi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine obično nije potreban nikakav nosač. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa jesu, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Pomoćne tvari, kao alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično mogu se upotrijebiti za vodene injekcijske otopine soli spojeva formule 1 koje su topive u vodi, ali u pravilu nisu neophodni. Prikladni nosači za čepiće jesu, na primjer, prirodna i otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli i slično.
Dodatno, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, bojila, začine, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne tvari.
Kako je ranije spomenuto, lijekovi koji sadrže spoj formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i inertnu pomoćnu tvar također su predmet predloženog izuma, kao i postupak za proizvodnju takovih lijekova koji uključuje dovođenje jednog ili više spojeva formule 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i po želji, jedne ili više drugih terapeutski vrijednih tvari u galenski oblik za doziranje zajedno s jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i odreduje se, naravno, prema pojedinačnim zahtjevima u svakom posebnom slučaju. Općenito, učinkovito doziranje za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01 i 20 mg/kg dnevno, pri čemu se za sve opisane indikacije prednost daje doziranju od 0,1 do 10 mg/kg dnevno. S tim u skladu, dnevno doziranje za odraslog čovjeka teškog 70 kg je između 0,7 i 1400 mg dnevno, ponajprije između 7 i 700 mg dnevno.
Konačno, kako je ranije spomenuto, predmet izuma je također i upotreba spojeva formule 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova, posebno za suzbijanje i prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja gore spomenute vrste.
Primjer 1
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol
Suspenziju od 2,0 g (9,8 mmolova) 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806], 1,98 g (10, 8 mmolova), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)] i 4,08 g (29,5 mmolova) kalijevog karbonata u 40 ml N.N-dimetil-formamida miješa se 2 sata pri 120°C. Zatim se reakcijsku smjesu pusti ohladiti na sobnu temperaturu, prelije se u 150 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta s 200 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta sa 100 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Kristalizacijom iz etil acetat/metanola dobije se 1,95 g (6, 5 mmolova) 66, 1%, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola kao žute krute tvari;
talište >200°C; MS: [M+H]+ = 301.
Primjer 2
3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola, jod-etana i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu (sobna temperatura) kao žuta kruta tvar; talište 145-147°C;
MS: [M+H]+ = 329; vidi primjer 3.
Primjer 3
3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Suspenziju od 0,30 g (1,0 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1), 0,24 g (1,5 mmola) etil jodida i 0,28 g (2,0 mmola) kalijevog karbonata u 10 ml N,N-dimetilformamida miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirovi proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,245 g (0,746 mmola) 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ona kao žute krute tvari; talište 145-147°C; MS: [M+H]+ = 329; i 0,070 g (0,213 mmola), 21,3% 3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 329.
Primjer 4
3-(6-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Otopinu od 0,204 g (1,0 mmola) 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806], 0,20 g (1,1 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro- klorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)] i 0,30 g (3,0 mmola) trietilamina u 10 ml N,N-dimetilformamida miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta sa 60 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Dobiveni ostatak zatim kristalizira iz diklormetan/heksana, čime se dobije 0,28 g (0,9 mmola) , 90%, 3-(6-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 123-128°C.
Primjer 5
2,3-dimetil-5-nitro-6-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se pomiješa s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2,3-dimetil-5-nitro-6-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta pjena; MS: [M+H+ = 315.
Primjer 6
3-butil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -3H-~pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola, 1-jodbutana i kalijevog karbonata u DMF-u (sobna temperatura) kao žuta kruta tvar; talište 158-161°C; MS: [M+H]+ = 357; vidi primjer 7.
Primjer 7
3-(6-butoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 1-jodbutanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-butil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 158-161°C; MS: [M+H]+ = 357 i 3-(6-butoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; [M+H+ = 357.
Primjer 8
3-izobutil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s l-jod-2-metil-propanom u N.N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 3-izobutil-2-metil-5-nitro-6-(1, 2, 4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 357.
Primjer 9
3-izopropil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 2-jod-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-izopropil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H+ = 343.
Primjer 10
3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s l-brom-2-fluoretanom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 347.
Primjer 11
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N.N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 383.
Primjer 12
2-metil-5-nitro-3-propil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 1-klorpropanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-3--propil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 164-170°C; MS: [M+H]+ = 343.
Primjer 13
2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
a) Otopinu od 2,13 g (9,80 mmolova) etil 2-cijano-3,3-bis(metiltio)akrilata i 1,80 g (9,80 mmolova) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)], 1,19 g (11,8 mmolova) trietilamina i 0,5 g (3,6 mmolova) kalijevog karbonata u 15 ml etanola grije se 8 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 97:3 v/v mješavine diklormetana i etera za ispiranje. Time se dobije 2,0 g (6,3 mmolova), 64% E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera kao žućkaste krute tvari; talište 88-93°C; MS: [M]+ = 316.
b) Otopinu od 0,253 g (0,80 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera, 0,199 g (1,60 mmola) gvanidin nitrata i 0,376 g (2,40 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N, N-dimetilformamida grije se 2 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 10 ml led/vode, zakiseli se s 1N solnom kiselinom i nastali talog se odfiltrira i ispere s vodom i zatim s eterom. Time se dobije 0,180 g (0,64 mmola), 80%, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 281.
Primjer 14
2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Otopinu od 0,158 g (0,50 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a), 0,142 g (0,50 mmola) S-metiltiourea sulfata i 0,228 g (1,50 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N,N-dimetil-formamida miješa se 3 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml led/vode i profiltrira, filtrat se zakiseli s 1N solnom kiselinom i ponovno profiltrira. Sjedinjeni ostaci se kromatografiraju na silika gelu upotrebom 2:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje. Time se dobije 0,063 g (0,192 mmola), 38% Z i/ili E 2-cijano-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-ureido-akrilna kiselina etil estera kao bezbojne krute tvari; talište 183-186°C; MS: [M]+ = 328 i 0,0087 g (0,031 mmola), 6,1%, 2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 283.
Primjer 15
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,070 g (3,0 mmola) natrija otopi se u 8,0 ml etanola, zatim se doda 0,316 g (1,0 mmol) Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a) i 0,164 g (2,0 mmola) formamidin hidroklorida i reakcijsku smjesu se grije 4 sata pod refluksom. Ostatak nakon isparavanja otapala se pomiješa s 30 ml led/vode i zatim s 1N solnom kiselinom i ekstrahira 3 puta s 50 ml 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i ponovno ispare. Zatim se dobiveni ostatak kromatografira na silika gelu upotrebom 98:2 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje. Time se dobije 0,144 g (0,054 mmola), 54% 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 266.
Primjer 16
4-okso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) i tiourea otopljeni u etanolu griju se pod refluksom u prisutnosti natrijevog etilata, čime se dobije 4~okso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 299.
Primjer 17
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitril
Otopinu od 0,158 g (0,50 mmola) Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a), 0,0975 g (1,0 mmola) acetamidin hidroklorida i 0,235 g (1,5 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N,N-dimetil-formamida miješa se 2 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 30 ml led/vode i zakiseli se s 1N solnom kiselinom. Nastali talog se odfiltrira i zatim se kromatografira na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine dilormetana i metanola za ispiranje. Time se dobije 0,0965 g (0,34 mmola), 69%, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 281.
Primjer 18
2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi sa ciklopropilkarbamidin hidrokloridom u etanolu u prisutnosti natrijevog etilata pod refluksom, čime se dobije 2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS [M]+ = 307.
Primjer 19
2-[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s malonamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N, N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 324.
Primjer 20
6-okso-2-fenilsulfanilmetil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-(feniltio)acetamid hidrokloridom i 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-2-fenilsulfanilmetil-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitril kao bezbojna kruta tvar; talište 189-194°C; MS: [M]+ = 389.
Primjer 21
2-dimetilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 1,1-dimetil-gvanidin-sulfatom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-dimetilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[diazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310.
Primjer 22
2-[2-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3~metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamidin hidrokloridom [PCT Int. Appl. W0 9503305 A1 950202; CA 123:256545] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ =440.
Primjer 23
6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s butiramidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 191-193°C; MS: [M+H]+ = 309.
Primjer 24
2-(2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-hidroksi-propionamidin hidrokloridom (1:1) [tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] i 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-(2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 183,5-188°C; MS: [M+H]+= 311.
Primjer 25
2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) i 1-etil-gvanidin sulfat otopljeni u etanolu se griju pod refluksom u prisutnosti natrijevog etilata, čime se dobije 2-etil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M]+= 310.
Primjer 26
1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2- (2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao ružičasta kruta tvar; talište 155-158°C; MS: [M+H]+ = 295.
Primjer 27
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, N,N-dimetilformamida i kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar; talište 154,5-158°C; vidi primjer 28.
Primjer 28
4-etoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-etoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 106-109; MS: [M+H]+ = 309; i 1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 154,5-158°C.
Primjer 29
2-amino-4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 31.
Primjer 30
2-amino-1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 195-203°C; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 31.
Primjer 31
l-etil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13b) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-amino-4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 310; 2-amino-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 195-203°C; MS: [M+H]+ = 310; i 1-etil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+= 338.
Primjer 32
1-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, brom-metil-ciklopropana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 157-161°C; MS: [M+H]+ = 335; vidi primjer 33.
Primjer 33
1-ciklopropilmetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s brom-metilciklopropanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 157-161°C; MS: [M+H]+ = 335; i 1-ciklopropilmetoksi-
2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 119-122°C; MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 34
1-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s alil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 141-144°C; MS:
[M+H]+ =321.
Primjer 35
1-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, brom-acetonitrila, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M+H]+ = 320; vidi primjer 36.
Primjer 36
4-cijanometoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s brom-acetonitrilom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 320; i 4-cijanometoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 320.
Primjer 37
1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 1-klor-2-dimetilaminoetan hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 134-139°C; MS: [M+H]+ = 352.
Primjer 38
l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6T-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilform-amida dobije se kao žućkasta kruta tvar; talište 138-140°C;
MS: [M+H]4 = 295; vidi primjer 39.
Primjer 39
4-etoksi-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 138-140°C; MS: [M+H]+ = 295; i 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M4-H]+ =295.
Primjer 40
l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s 2-jod-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 152-154°C; MS: [M+H]+ =309.
Primjer 41
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo ružičasta kruta tvar; talište 167-171°C; MS: [M+H]+ = 311.
Primjer 42
[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s metil bromacetatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije [5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-octena kiselina metil ester kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 156-160°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 43
l-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l~-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 197-203°C; MS: [M+H]+ =281.
Primjer 44
2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-amino-6-klor-5-nitro-pirimidin-4-ol [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-kloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 140°C, čime se dobije 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 275°C (raspadanje).
Primjer 45
N-[5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1, 6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid
Otopinu od 0,30 g (1,0 mola) 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 44) u 1,0 ml anhidrida octene kiseline i 1,0 ml piridina miješa se 2 sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se prelije u 25 ml led-vode i zakiseli s 1N otopinom solne kiseline. Dobiveni ostatak se odfiltrira i ispere s vodom i eterom. Tako je dobiveno 0,302 g (0,88 mmola), 88%, N-[5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamida kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 344.
Primjer 46
3-(6-metoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
a) Otopinu od 0,396 g (2,0 mmola) 4,6-diklor-5-nitro-pirimidina i 0,367 g (2,0 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u 30 ml N,N-dimetilformamida polako se pomiješa pri 0 do 5°C s 0,70 ml (5,0 mmolova) trietilamina i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri istoj temperaturi. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 99:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,54 g (1,78 mmola), 88,9%, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 165-171°C; MS: [M+H]+ = 305.
b) 0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina suspendira se u 15 ml metanola i pomiješa s 0,93 ml (5 mmolova) otopine natrijevog metilata u metanolu (30%). Zatim se reakcijsku smjesu grije 20 minuta pri 60°C i miješa još 4 sata pri sobnoj temperaturi, a zatim se profiltrira. Dobiveni kristali se isperu s heksanom i osuše u visokom vakuumu. Tako je dobiveno 0,260 g (0,866 mmola), 86,6%, 3-(6-metoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 147-150°C; MS [M+H]+=301.
Primjer 47
5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol
a) 0,183 g (1,3 mmola) 4-metoksi-benzil alkohola otopi se u 10 ml tetrahidrofurana, zatim se doda 0,048 g (1,1 mmola) disperzije natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju) i zatim 0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 46a) u 5 ml tetrahidrofurana. Zatim se reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetana za ispiranje, čime se dobije 0,41 g (1,3 mmola), 100%, 3-[6-(4-metoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 105-109°C; MS: [M+H]+= 407.
b) 0,10 g (0,25 mmol) 3-[6-(4-metoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina otopi se u 5,0 ml metanola i pomiješa s 0,63 ml 1,5M otopine solne kiseline u metanolu i reakcijsku smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nastali kristali se odfiltriraju, isperu s heksanom i osuše u visokom vakuumu, čime se dobije 0,069 g (0,241 mmola), 98%, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-4-ola kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M-H]- = 285.
Primjer 48
5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamin
0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5~nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 46a) otopi se u 15 ml tetrahidrofurana i pomiješa s 0,22 ml 25%-tne vodene otopine amonijaka i miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari do suhog i tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 98:2 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,219 g (0,768 mmola), 76,8%, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamina kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+= 286.
Primjer 49
Metil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilj-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6~klor~5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s otopinom metilamina (40% u vodi) u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije metil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin kao žuta kruta tvar; talište 144-146°C; MS: [M+H]+ = 300.
Primjer 50
Ciklopropil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s otopinom ciklopropilamina u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije ciklopropil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin kao žuta kruta tvar; talište 135-138°C; MS: [M+H]+= 326.
Primjer 51
[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilsulfanil]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s metil tioglikolatom i trietil-aminom u metanolu pod refluksom, čime se dobije [5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il-sulfanil]-octena kiselina metil ester kao žuta kruta tvar;
talište 113-115°C; MS: [M+H]' = 375.
Primjer 52
6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotino-nitril
0,509 g (3,3 mmola) 2-klor-3-cijano-6-metilpiridina, 0,551 g (3 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] i 0,92 g (6,6 mmola) kalijevog karbonata otopi se u 3,0 ml acetonitrila i grije se 16 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu pusti ohladiti na sobnu temperaturu, prelije se u 30 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 4:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,724 g (2,75 mmola), 91,6%, 6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotino-nitrila kao bezbojne krute tvari; talište 78,5-80,7°C; MS: [M+H]+ =263.
Primjer 53
2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-benzonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, trifluor-metansulfonska kiselina i 2-cijano-fenil ester [J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1481-6] i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod refluksom, čime se dobije 2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-benzonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 68-74°C; MS: [M]+ = 248.
Primjer 54
3-(3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, 2-klor-3-nitropiridin i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 3-(3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuta kruta tvar; talište 129-136°C.
Primjer 55
2-(1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, klor-nikotinonitril i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 2- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 110-112,5°C; MS: [M]+ = 249.
Primjer 56
3-(2-nitro-fenil)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, trifluor-metansulfonska kiselina i 2-nitrofenil ester [J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1481-6] i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 3-(2-nitro-fenil)-(2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao narančasto ulje; MS: [M+H]+ = 269.
Primjer 57
3-metil-2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 0-metilizourea hemisulfatom i 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 3-metil-2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 58
3-(3,5-dinitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[djazepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 2-klor-3,5-dinitro-piridin i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(3,5-dinitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 137-140°C; MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 59
l-metoksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, klormetil metil estera, natrijevog hidrida i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 160-162,5°C; MS: [M]+ = 310; vidi primjer 60.
Primjer 60
4-metoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
0,085 g (0,320 mmola) 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 15) otopi se u 0,8 ml N,N-dimetilformamida i pomiješa s disperzijom natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju). Zatim se odjednom doda 0,041 g (0,5 mmola) klormetil metil estera i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 30 ml mješavine led/ vode, zakiseli se s 1N otopinom solne kiseline i ekstrahira tri puta s 30 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 30 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine diklormetana i etera za ispiranje, čime se dobije 0,043 g (0,138 mmola), 43%, 1-metoksimetil-6-okso-4-(1,2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 160-162,5°C; MS: [M]+= 310; i 0,021 g (0,076 mmola) , 24%, 4-metoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbo-nitrila kao bezbojne krute tvari; talište 119-124,5°C; MS: [M]+ = 280.
Primjer 61
6-okso-l-[3-(2-okso-azepan-l-il) -propil]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s formamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) i 6-okso-l-[3-(2-okso-azepan-1-il)-propil]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 139-140°C; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 62
6-(7,8-dimetoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1,2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidin [Helv. (1958), 41, 1806] se pomiješa sa 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidrokloridom [Ann. Chim. (Paris) (1966), 1(5/6), 221-54] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 120°C, čime se dobije 6- (7,8-dimetoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 268-270°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 361.
Primjer 63
2-metil-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahidro-l,3-dioksa-7-aza-ciklohepta[f]inden-7-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidin [Helv. (1958), 41, 1806] obradi se sa 6,7,8,9-tetrahidro-5H-l,3-dioksa-7-aza-ciklo-hepta[f]inden hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(3), 617-21] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 120°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahidro-1,3-dioksa-7-aza-ciklohepta[f]inden-7-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 258-262°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 64
2-metil-5-nitro-6-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 237-238°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 346.
Primjer 65
3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amid Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amidom [Njem. publ. DE 1921737] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amid kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 268-270°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 380.
Primjer 66
6-(7-amino-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilaminom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-amino-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 218-220°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 316.
Primjer 67
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,160 g (0,516 mmola) 2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 24), 0,084 g (1,0 mmol) 3,4-dihidro-2H-pirana i 0,130 g (0,516 mmola) piridinijevog (toluen-4-sulfonata) otopi se u 5,0 ml diklormetana i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml led/razr. vodene otopine natrijevog bikarbonata i ekstrahira se tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 1N otopinom HCl, dva puta s razr. vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Time je dobiveno 0,176 g (0,446 mmol), 87%, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 185-187°C.
Primjer 68
4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, etil jodida, kalijevo karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 429; vidi primjer 69.
Primjer 69
l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423; i 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbo-nitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 70
1-etil-2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,144 g (0,341 mmola) l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2- (tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 69) otopi se u 2,5 ml metanola i pomiješa s 0,45 mi 1,5M otopine HCl u metanolu. Nakon 30 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi, doda se 250 mg praškastog natrijevog bikarbonata i reakcijsku smjesu se ispari do suhog. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,115 g (0,341 mmola), 100%, 1-etil-2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitrila kao bezbojne krute tvari; MS: [M+H]+ = 339; talište 114-115°C.
Primjer 71
4-etoksi-2-(2-hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril (primjer 68) se obradi s 1,5N HCl u metanolu, čime se dobije 4-etoksi-2-(2-hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 339; talište 108-111°C.
Primjer 72
4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il) -2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, 2-brom-etanola, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ - 439; vidi primjer 73.
Primjer 73
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2- (tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ = 439; i 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žuta pjena; MS: [M+H]+ = 439.
Primjer 74
1,2-bis-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 73) obradi se s HCl u metanolu, čime se dobije 1,2-bis-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355; talište 164°C.
Primjer 75
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbo-nitril (primjer 72) obradi se s HCl u metanolu, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355; talište 118-120°C.
Primjer 76
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,4-klor-pirimidin-5-karbonitril (proizveden iz 4-hidroksi-5-pirimidin-karbonitrila i fosfornog oksiklorida, fosfornog pentaklorida i N-etil-N,N-diizopropilamina u acetonitrilu pod refluksom) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-5-karbo-nitril kao bijela kruta tvar; MS: [M+H]+ = 251; talište 148-150°C.
Primjer 77
6-(7-klor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-klor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao bijela kruta tvar; talište 218°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 78
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2, 2,2-trifluor-etil)-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, 2,2,2-trifluoretil jodida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao žućkasta kruta tvar; talište 186-188°C; MS: [M+H]+ = 363; vidi primjer 79.
Primjer 79
2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 186-188°C; MS: [M+H]+ = 363; i 2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 108-110°C; MS: [M+H]+ = 363.
Primjer 80
2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-hidroksi-propionamidin hidrokloridom (1:1) [Tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se osim 2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitrila (primjer 24) dobije i 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 215-218°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 341.
Primjer 81
1-etil-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, etil jodida, kalijevog karbonata i N.N-dimetilformamida kao bezboja kruta tvar; talište 154-159°C; MS: [M+H]+ = 369; vidi primjer 82.
Primjer 82
4-etoksi-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-etil-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 154-159°C; MS: [M+H]+ = 369; i 4-etoksi-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzb[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 102-104°C; MS: [M+H]+ = 369.
Primjer 83
1-(2-hidroksi-etil)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, kalijevog karbonata, N, N-dimetilformamida i brom-etanola kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 385; vidi primjer 84.
Primjer 84
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-hidroksi-etil)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 385; i 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 93-99°C; MS: [M+H]+ =385.
Primjer 85
3-(2-hidroksi-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 2-brom-etanola i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu kao žuta kruta tvar; talište 151-155°C; MS: [M+H]+ = 345; vidi primjer 86.
Primjer 86
2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4--iloksi]-etanol
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-(2-hidroksi-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 151-155°C; MS: [M+H]+ = 345; i 2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etanol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 113°C, (rasp.); MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 87
3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,2-klor-5-metil-3-nitro-piridin [J. Organomet. Chem. (1996), 517(1-2), 25-36] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropil-amina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuta kruta tvar; talište 87-88°C; MS: [M+H]+ = 284.
Primjer 88
2-(2-metilsulfanil-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-(2-metilsulfanil-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 97-100°C; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 89
2-metilsulfanil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
a) 0,475 g (1,50 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metil-sulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a) otopi se u 8,0 ml dikor-metana i pomiješa se s 0,712 g (3,30 mmola) m-klor-perbenzojeve kiseline. Miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml mješavine led/vodene otopine natrijevog karbonata i ekstrahira se tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom upotrebom 1:1 v/v mješavine etil acetata i heksana za ispiranje, čime se nakon kristalizacije iz etera dobije 0,115 g (0,330 mmola), 22%, E i/ili Z 2-cijano-3-metansulfonil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera kao žućkaste krute tvari; MS: [M+H]+ = 349; talište 80°C.
b) 0,100 g (0,287 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metan-sulfonil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera, 0,082 mg (0,287 mmola) S-metilizotio-ureasulfata i 0,107 mg (1,03 mmola) trietilamina otopi se u 2,0 ml etanola i grije se 6 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se ispari do suhog, prelije u 1N otopinu HCl i ekstrahira tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se nakon kristalizacije iz etil acetata dobije 0,012 g (0,039 mmola), 14%, 2-metilsulfanil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; MS: [M+H]+ = 313; talište >250°C.
Primjer 90
6-(7-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H--benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5--nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 234°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 91
Dimetil-{2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3il)-pirimidin~4-iloksi]-etil}-amin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 1-klor-2-dimetilamino-etan hidroklorida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 372; vidi primjer 92.
Primjer 92
3-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 1-klor-2-dimetilamino-etan hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije dimetil-{2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 372; i 3-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 372.
Primjer 93
3-[2-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 4-(2-kloretil)-morfolin hidroklorida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida, kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 414; vidi primjer 94.
Primjer 94
2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se sa 4-(2-kloretil)-morfolin hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5 tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 414; i 2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 143-145°C; MS: [M+H]+ = 414.
Primjer 95
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etilj-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3--il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetan-sulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 477.
Primjer 96
2-(2-hidroksi-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 95) obradi se 1,5N HCl u metanolu, čime se dobije 2-(2-hidroksi-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 393; talište 114-116°C.
Primjer 97
2-hidroksimetil-6-okso-4-(1, 2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s glikolamidin hidrokloridom [J. Amer. Chem. Soc. 68, 2393-2396 (1946)] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 110°C, čime se dobije 2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 196-198°C; MS: [M]+ = 296.
Primjer 98
2,3-dietil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona i metil jodida, litij-bis-(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 343; vidi primjer 99.
Primjer 99
3-etil-2-izopropil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
0,328 g (1,0 mmol) 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 2) se otopi u 10,0 ml tetrahidrofurana, otopinu se ohladi u atmosferi argona na -70°C i pomiješa se s 1,2 ml 1,0 M otopine litij-bis-(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu, miješa se 120 minuta pri -70°C i pomiješa se s 0,095 ml (1,5 mmola) metil jodida. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi preko noći, zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,055 g (0,161 mmola), 16,1%, 2,3-dietil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 343; i 0,012 g (0,034 mmola) , 3, 4%, 3-etil-2-izopropil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) --3H-pirimidin-4-ona kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 357.
Primjer 100
3-(4-butil-5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
0,283 g (1,0 mmol) 3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 87) se otopi u 10,0 ml tetrahidrofurana, otopinu se ohladi u atmosferi argona na -70°C i pomiješa se s 0,94 ml 1,6 M otopine n-butil-litija u n-heksanu, miješa se 120 minuta pri -70°C, i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi preko noći. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 98:2 do 9:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,071 g (0,21 mmola), 21%, 3-(4-butil-5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 340.
Primjer 101
6-(6-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se sa 6-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Med. Chem. (1984), 27(7), 918-21] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(6-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ =331.
Primjer 102
2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etilamin
a) 0,300 g (1,00 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1), (0,194 g (1,20 mmola) N-terc-butoksikarbonil-aminoetanola i 0,371 g (1,40 mmola) trifenilfosfina otopi se u 15,0 ml tetrahidrofurana. Otopinu se ohladi na 2°C i pomiješa s 0,306 g (1,30 mmola) di-terc-butil azodikarboksilata. Zatim se pusti da reakcijska smjesa dođe na sobnu temperaturu i nastavi se miješati još 22 sata. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 do 4:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije nečist {2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuta kruta tvar; MS: [M+H]+ = 444.
b) Nečist {2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester, proizveden pod a), otopi se u 10,0 ml metanola i pomiješa s 5,96 ml 1,56M otopine solne kiseline u metanolu i reakcijsku smjesu se miješa još 72 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode, neutralizira se s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 0:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se, u dva stupnja, dobije 0,058 g, (0,169 mmola), 16,9%, 2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil-amina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 344.
Primjer 103
4-(brom-difluor-metoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se sa dibrom-difluor-metanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(brom-difluor-metoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 95-100°C; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 104
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 67, 2-hidroksi-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 97) obradi se s 3,4-dihidro-2H-piranom i piridinij-(toluen-4-sulfonatom) u diklormetanu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 179,5-183°C; MS: [M+H]+ = 381.
Primjer 105
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-il-oksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 104) i 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463, vidi primjer 106.
Primjer 106
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 104) obradi se s 2,2,2-trifluor-etil trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463; i 6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463.
Primjer 107
2-hidroksimetil-4- (1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-il-oksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 105) obradi se sa solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-hidroksimetil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 106-110°C; MS: [M+H]+ = 378.
Primjer 108
2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 106) obradi se sa solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 181-185°C; MS: [M]+ = 378.
Primjer 109
1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s alil bromidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 321; vidi primjer 111.
Primjer 110
1-alil-2-alilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s alil bromidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište 181-182,5; MS: [M]+ = 361; vidi primjer 111.
Primjer 111
4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) obradi se s alil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 321; 1-alil-2-alil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 181-182,5; MS: [M]+ = 361; i 4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 112
l-alil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 172-177°C; MS: [M+H]+ = 350.
Primjer 113
1-alil-2-(alil-etil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanomu primjeru 3, 1-alil-2-alil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 110) obradi se s etil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-2-(alil-etil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 138,5-140,5°C; MS: [M+H]+ = 390.
Primjer 114
1-ciklopropil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s N-1-ciklopropil acetamidin hidrokloridom (proizveden iz etil acetamidat hidroklorida i ciklopropilamina u etanolu pod refluksom i upotrijebljen kao sirov proizvod) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije l-ciklopropil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 177-179°C; MS: [M+H]+ =321.
Primjer 115
5-etil-6-metil-2- (1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-klor-5-etil-5-nikotinonitril [J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-kloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 5-etil-6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =292.
Primjer 116
5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminoimidazolidin hidrobromidom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro--imidazo[l,2-a]-pirimidin-6-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 308.
Primjer 117
5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,5-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-aminoimidazol sulfatom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,5-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril kao smedkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+' = 306.
Primjer 118
1-metil-5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjer 3,5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-6-karbonitril (primjer 116) obradi se s dimetil sulfatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-metil-5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 174-177°C; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 119
3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se, osim 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 11), dobije i 3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 383.
Primjer 120
l-alil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etil-amino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 186-191°C; MS: [M+H]+ = 404.
Primjer 121
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s 2-(2,2,2-trifluoretil-trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2-brom-etanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao žuta kruta tvar; talište 86,7-92,3°C; MS: [M]+ = 325; i 1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167,5°C; MS: [M]+ = 325.
kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M]+ = 446; vidi primjer 122.
Primjer 122
2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 145,3-149,9°C; MS: [M+H]+ = 364; i 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(2,2,2-trifluoretil-amino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 446.
Primjer 123
6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se s sa 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 319.
Priprava 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepina:
Gore upotrijebljeni 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin proizveden je slijedećim nizom reakcija:
i) katalitička redukcija 1-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-etanona [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s vodikom u metanolu u prisutnosti paladija na ugljenu, čime se dobije 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon);
ii) obrada 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona s nitrozonijevim tetrafluorboratom u diklormetanu i razgradnjom tako nastalog diazonijevog tetrafluoborata u kipućem 1,2-diklorbenzenu pri 180°C, čime se dobije 1-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon;
iii) pretvorba 1-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona u 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin odstranjivanjem acetilne funkcionalne skupine sa solnom kiselinom (37% u vodi) u metanolu pod refluksom.
Primjer 124
1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-arbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) s 2-brometanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167,5°C; MS: [M]+ = 325; vidi primjer 125.
Primjer 125
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro–pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2-brom-etanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,3,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonil kao žuta tvar; talište 86, 7-92,3°C; MS:[M]+ = 325; i 1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167°C; MS: [M]+ = 325.
Primjer 126
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8-tetrahidro-pirolo[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminopirolidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8-tetrahidro-pirolo[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 184,5-190,5°C; MS: [M+H]+ = 307.
Primjer 127
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminohomopiperidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksa-hidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 128
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminopiperidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril kao žuta kruta tvar; talište 136,5-139,5°C; MS: [M+H]+ = 321.
Primjer 129
5-etil-6-hidroksimetil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 5-etil-6-metil-1-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila s anhidridom trifluoroctene kiseline u diklormetanu pod refluksom kao svjetlo smede ulje; MS: [M+H]+ = 308; vidi primjer 130.
Primjer 130
Trifluor-octena kiselina 5-cijano-3-etil-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-piridin-2-ilmetil ester
Otopinu od 0,30 g (0,98 mmola) 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila i 3,0 g (14,2 mmolova) anhidrida trifluoroctene kiseline u 3,0 ml diklormetana grije se 20 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se zatim ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 99:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje. Tako se dobije 0,32 g (0,80 mmola), 82%, trifluor-octena kiselina 5-cijano-3-etil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-piridin-2-ilmetil estera kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 404; i 0,053 g (0,17 mmola), 18%, 5-etil-6-hidroksimetil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila kao svjetlo smeđeg ulja; MS: [M4-H]"' = 308.
Priprava 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila:
Gore upotrijebljeni 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril proizveden je slijedećim nizom reakcija: i) obrada 2-klor-5-etil-6-metil-nikotinonitrila [J.Med.Chem. (1992), 35(21), 3784-91] s vodikovim peroksidom u trifluoroctenoj kiselini pod refluksom, čime se dobije 2-klor-5--etil-6-metil-1-oksi-nikotinonitril; ii) obrada 2-klor-5-etil-6-metil-l-oksi-nikotinonitrila analogno postupku opisanom u primjeru 4 s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti N-etil-N.N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao smeda kruta tvar; talište 162-166°C; [M]+ = 307.
Primjer 131
3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 123) s jodetanom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; [M+H]+ = 347; vidi primjer 132.
Primjer 132
3-etil-6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil~5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3, 6-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (primjer 123) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-etil-6-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; [M+H]+ = 347; i 3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il) -7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; [M+H]+ = 347.
Primjer 133
1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Suspenziju od 0,100 g (0,311 mmola) 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109), 0,0738 g (0,367 mmola) 2-fenil bromida i 0,0887 (0,662 mmola) kalijevog karbonata u 1,0 ml N,N-dimetilformamida miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u led-vodu, zakiseli s 1N solnom kiselinom i esktrahira 3 puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene faze u etil acetatu se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etera. Tako je dobiveno 0,063 g (0,143 mmola), 46%, 1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 157-160°C; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 134
6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,0065 g (0,283 mmola) litijevog borhidrida doda se k suspenziji od 0,050 g (0,113 mmola) 1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 133), 0,0005 g (0,0023 mmola) paladij(II) acetata i 0,0012 g (0,0045 mmola) trifenilfosfina u 2,0 ml tetrahidrofurana i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se pomiješa s nekoliko kapi acetona, prelije u 30 ml led-vode i esktrahira 3 puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene faze u etil acetatu se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etil acetat/etera. Tako je dobiveno 0,028 g (0,070 mmola), 62%, 6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bež krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 402.
Primjer 135
4-aliloksi-2-dialilamino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13b) obradi se s 3-brom-l-propenom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-aliloksi-2-dialil-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvari; talište 125,9-130, 0°C; MS: [M+H]+ = 402.
Primjer 136
(S)-1-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) s (R)-(-)-(2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan-p-toluensulfonatom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište 166,2-168,3°C; MS: [M+H]+ = 395; vidi primjer 137.
Primjer 137
(R)-4-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) se obradi s (R)-(-)-(2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan-p-toluensulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije (R)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 109,8-111,5°C; MS: [M+H]+ = 395; i (S)-1-(2,2-dimetil-[l, 3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 166,2-168,3°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 138
N-[l-alil-5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid
Naslovni spoj dobiven je iz 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109) i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 130°C kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 349; vidi primjer 139.
Primjer 139
2-amino-6-okso-l-[Z]-propenil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Grijanjem 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109) u prisutnosti kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 130°C dobiven je N-[l-alil-5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 349; i 2-amino-6-okso-l-[Z]-propenil-4-(l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 140
1-alil-6-okso~2- (3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) grije se s 3-fenoksipropil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 157-159°C; MS: [M+H]+ =456.
Primjer 141
6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 134, 1-alil-6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitril (primjer 140) obradi se s litijevim borhidridom, paladij(II) acetatom i trifenilfosfinom u tetrahidrofuranu, čime se dobije 6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 175-180°C; MS: [M+H]+ = 416.
Primjer 142
4-aliloksi-2-(3-fenoksi-propilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, 4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 111) obradi se s 3-fenoksipropil bromidom u N.N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 130°C, čime se dobije 4-aliloksi-2-(3-fenoksi-propilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 456.
Primjer 143
4-aliloksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133,4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 111) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-aliloksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etil-amino)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 404.
Primjer 144
(S)-1-(2,3-dihidroksi-propil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, (S)-1-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 136) se obradi s 1,5N solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (S)-l-(2,3-dihidroksi-propil) -2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5- tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]4' = 355.
Primjer 145
(R)-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, (R)-4-(2,2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 137) se obradi s 1,5N solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (R)-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355.
Primjer 146
1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2, 4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) se obradi s bromacetonitrilom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 198-203°C; MS: [M+H]+ = 361.
Primjer 147
4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 13a, [bis-(metiltio)metilen]propandinitril se obradi s 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u dimetilsulfoksidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-[metil-sulfanil-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)metilen]-malononitril kao žućkasta kruta tvar; talište 129-132,5°C; MS: [M+H]+ = 270.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 13b), 2-[metilsulfanil-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-metilen]-malononitril se obradi s acetamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 280.
Primjer 148
2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, 4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 147) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 60°C, čime se dobije 2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 362.
Primjer 149
4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 46a, 4,6-diklor-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitril [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] se obradi 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-150°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 150
3-[2-etil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 99, 3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 119) se obradi s litijevim bis(trimetilsilil)amidom i metil jodidom u tetrahidrofuranu između -70°C i sobne temperature, čime se dobije 3-[2-etil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 397.
Primjer 151
l-alil-6-okso-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s 3-(klormetil)piridin hidrokloridom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-6-okso-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 413.
Primjer 152
1-alil-2-(etoksi-etilamino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s
2-etoksietil metansulfonatom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 1-alil-2-(etoksi-etilamino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 394.
Primjer 153
2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[djazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 134, 1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 146) se obradi s litijevim borhidridom, paladij(II) acetatom i trifenilfosfinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao smedkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 321.
Primjer 154
N-[5-cijano-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1, 6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid
Suspenziju od 0,104 g (0,336 mmola) 2-amino-l~etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 30), 0,6 ml etilformijata i 0,093 g (0,67 g) kalijevog karbonata u 1,2 ml N,N-dimetilformamida miješa se 30 sati pri 120°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml led/lN otopine solne kiseline i profiltrira. Ostatak se kromatografirana silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etera. Tako je dobiveno 0,038 g (0,113 mmola), 33,5%, N-[5-cijano-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilj-formamida kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 338.
Primjer 155
4-(2-hidroksietil-amino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s etanolaminom u etanolu pri 80°C, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 156
4-(3-imidazol-l-il-propilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 1-(3-aminopropil)imidazolom u dioksanu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 90°C, čime se dobije 4-(3-imidazol-l-il-propilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 131,0-133,5°C; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 157
5-metilsulfanil-7- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-8-karbonitril hidroklorid
Otopinu od 0,160 g (0,41 mmola) 4-(2-hidroksi~etil-amino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 155) i 0,5 ml (6,8 mmolova) tionil klorida u 5,0 ml kloroforma miješa se 2 sata pri 90°C. Zatim se reakcijsku smjesu ispari pod smanjenim tlakom, suspendira u diklormetanu i netopivi kristali se odfiltriraju. Tako je dobiveno 0,050 g (0,134 mmola), 33%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-8-karbonitril hidroklorida kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 374.
Primjer 158
3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-l-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-l-on hidrokloridom [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etildiizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(2-metil-5-nitro-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-l-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 159
[rac]-6-(1-hidroksi-l, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4 (6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin--4-on (vidi primjer 66) obradi se s [rac]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-olom [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti N-etil-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 160
2-metilsulfanil-4-(3-piridin-2-il-propoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 3-(3-piridil)-1-propanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(3-piridin-2-il-propoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 432.
Primjer 161
2-metilsulfanil-4-[2-(2-okso-pirolidin-l-il-etoksi]-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 1-(2-hidroksietil)-2-pirolidonom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-[2- (2-okso-pirolidin-l-il-etoksi]-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 126-128,5°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 162
4-(4-metil-pentiloksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi sa 4-metil-1-pentanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(4-metil-pentiloksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS:[M+H]+ = 397.
Primjer 163
2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi sa 4-(2-hidroksietil)-morfolinom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 426.
Primjer 164
4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s vodenim amonijakom pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 312.
Primjer 165
4-alkiloksi-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s alil-alkoholom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-alkiloksi-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 102, 6-104, 8°C; MS: [M+H]+ = 353.
Primjer 166
2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s trifluor-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-sulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 107,9-110,5°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 167
2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s amino-etil-morfolinom u dioksanu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 90°C, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 425.
Primjer 168
4-(2-metoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidfo-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s dietilen-glikol-monometil eterom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(2-metoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 371.
Primjer 169
[rac]-3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-l-ol
Naslovni spoj dobiven je iz [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 159) i jodetana, te kalijevog karbonata u N.N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 345; vidi primjer 170.
Primjer 170
[rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil~5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (primjer 159) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M4-H]+ = 345; i [rac]-3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-l-ol kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 171
4-klor-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril obradi se s 2,2,2-trifluoretanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-klor-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 383.
Priprava 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
Oksidacijom 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 149) s m-klorperbenzojevom kiselinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se 4-klor-2-metansulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 363.
Primjer 172
2-(3-fenoksi-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril se obradi s 3-fenoksipropanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(3-fenoksi-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoretoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 499.
Priprava 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila: Oksidacijom 2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 166) s m-klor-perbenzojevom kiselinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 166-169°C; MS: [M+H]+ = 427.
Primjer 173
2-(3-piridin-2-il-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 3-(3-piridil)-1-propanolom u tetrahidro-furanu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(3-piridin-2-il-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 484.
Primjer 174
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 4-(3-aminopropil)-morfolinom u tetrahidro-furanu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 50°C, čime se dobije 2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 491.
Primjer 175
5-metilsulfanil-7-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-karbonitril
0,30 g (0,83 mmola) 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila suspendira se u 1,0 ml trietil ortoformijata i i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri 110°C. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,183 g (0,54 mmola), 66%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-karbonitrila kao svjetlo smede krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+= 336.
Priprava 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) i hidrazin hidrat se griju u mješavini dioksana i vode pri 100°C, čime se dobije 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao narančasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+= 327.
Primjer 176
2-metil4-(1,1,2,2-tetrahidro-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
3,0 ml tetrafluoretilena kondenzira se pri -180°C u mješavini od 0,20 g (0,71 mmola) 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 0,037 g (0,86 mmola) disperzije natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju) u 2 ml N,N-karbonitrila (primjer 17) i 0,296 g (2,14 mmola) kalijevog karbonata u 3 ml N,N-dimetilformamida i reakcijsku smjesu se zatim grije u autoklavu 72 sata pri 100°C. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/lN HCl i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetana za ispiranje, čime se dobije 0,097 g (0,034 mmola), 2,4%, 4-fluor-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila kao žućkaste amorfne krute tvari; MS: [M+H]+ = 282.
Primjer. 179
2-ciklopropil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-ciklopropil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 18) i 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar, talište 116,5-118°C; MS: [M+H]+ = 389; vidi primjer 180.
Primjer 180
2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-ciklo-propil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 18) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište 176-179,5°C; MS: [M+H]+ = 389; i 2-ciklopropil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište 116,5-118°C; MS: [M+H]+ =389.
Primjer 181
2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-moroflin-4-il-etilaminom u tetrahidro-furanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 477.
Primjer 182
2-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,050 g (0,12 mmola) 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 172) otopi se u 3,0 ml dioksana, pomiješa se s 0,04 ml 6M vodene otopine kalijevog hidroksida i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 80°C. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom, doda se 50 ml vode i smjesu se ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven ostatak kristalizira iz diklormetana, čime se dobije 0,030 g (0,082 mmola), 69%, 2-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,2-dihdiro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 196-198°C;
MS: [M+H]+ = 365.
Primjer 183
6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-l,6~dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 23) i 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 391; vidi primjer 184.
Primjer 184
2-propil-4-
(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-2-propil-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 23) obradi se s 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 391; i 2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 104-106°C; MS: [M+H]+ = 391.
Primjer 185
[rac]-octena kiselina 3-(1-etil-2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il ester
Obradom [rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 170) s octenim anhidridom i trietilaminom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se [rac]-octena kiselina 3-(1-etil-2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il ester kao svjetlo žuta pjena; MS: [M+H]+ = 387.
Primjer 186
3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i 3-klor-1-propanola, kalijevog jodida i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 50°C kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359; vidi primjer 187.
Primjer 187
3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-propan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 3-klor-l-propanolom, kalijevim jodidom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propan-l-ol kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359; i 3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359.
Primjer 188
2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril miješa se 15 sati sa 4-(2-aminoetil)-moroflinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao narančasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 508.
Priprava 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 171) obradi se sa 4-(hidroksietil)-morfolinom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 40°C, čime se dobije 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 414.
Primjer 189
2-[2-(piridin-2-iloksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-(piridin-2-iloksi)-etilaminom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-[2-(piridin-2-iloksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 485.
Primjer 190
2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s etanolaminom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 191
(3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 1-(3-aminopropil)-imidazolom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije (3-imidazol-1-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 472.
Primjer 192
5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-imidazol[l, 2-c]pirimidin-8-karbonitril
Suspenziju od 0,120 g (0,27 mmola) 4-amino-2-metil-sulfanil-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 164) u 0,390 ml (2,7 mmola) otopine kloracetaldehida (45%-tna u vodi) miješa se 2 sata pri 80°C. Zatim se reakcijsku smjesu ispari pod smanjenim tlakom, suspendira u mješavini etera i heksana i neotopljeni kristali se odfiltriraju. Dobiveni ostatak se dalje očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,065 g (0,194 mmola), 72,3%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-imidazol[1,2-c]-pirimidin-8-karbonitrila kao amorfne svjetlo smede krute tvari; MS: [M+H]+ = 336.
Primjer 193
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-fenil-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i 3-klor-l-fenil-propana u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419; vidi primjer 194.
Primjer 194
2-metil-5-nitro-3-(3-fenil-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 3-klor-1-fenil-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C čime se dobije 2-metil-5-nitro-3-(3-fenil-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419; i 3-[2-metil--5-nitro-6-(3-fenil-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419.
Primjer 195
(2-pirolidin-l-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s N-(2-aminoetil)-pirolidinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije (2-pirolidin-l-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 461.
Primjer 196
2-metil-5-nitro-3-(3-piridin-3-il-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) s toluen-4-sulfonskom kiselinom i 3-(3-piridil)-propil esterom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420; vidi primjer 197.
Primjer 197
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-3-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lH~benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s toluen-4-sulfonskom kiselinom i 3-(3-piridil)-propil esterom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-3-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420; i 2-metil-5-nitro-3-(3-piridin-3-il-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 198
3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
0,266 g (1,25 mmola) fosfornog pentaklorida doda se u suspenziju od 0,30 g (1,0 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) u 0,66 g (5,0 mmola) N-etildiizopropilamina pod argonom pri 0°C. Zatim se u reakcijsku smjesu doda 0,63 g (4,0 mmola) fosfornog oksiklorida i miješa se 3 sata pri 100°C. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuŠe u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,161 g (0,505 mmola), 50,5%, 3- (6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao svjetlo smeđe krute tvari; talište 161-165°C; MS: [M+H]+ = 319.
Primjer 199
l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Suspenziju od 0,30 g (1,07 mmola) 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) u 10 ml heksametil-disilazana i 3,0 ml trimetilklorsilana grije se 3 sata pod refluksom. Zatim se nastalu otopinu ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u 10 ml diklormetana i pomiješa s 0,93 g (2,14 mmola) kompleksa oksidiperoksimolibdena (piridin) (HMPA) [J. Org. Chem. 43 (1978), 188-196] i reakcijsku smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 0,63 g (2,14 mmola) etilendiamin tetraoctene kiseline i 8,4 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i nastavi se miješati još 30 minuta. Zatim se vodenu fazu namjesti s 1N otopinom HCl na pH 7, i reakcijsku smjesu se ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod kristalizira iz etera, čime se dobije 0,115 g (0,388 mmola), 36,3%, 1-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitrila kao žućkaste krute tvari; talište 168,5-172°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 200
l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2--metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 0-mesitilensulfonil-hidroksilaminom [Synthesis 1972, 140] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 137-142°C; MS: [M+H]+ = 296.
Primjer 201
2-(4-etil-piperazin-l-il)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s etil-piperazinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(4-etil-piperazin-1-il)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 461.
Primjer 202
3-(3-imidazol-l-il-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-on
Otopinu od 0,437 g (1,0 mmola) metansulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil estera [proizveden iz 3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 186) i metansulfonil klorid/trietilamina u diklormetanu, -70°C, do sobne temperature], 0,103 g (1,5 mmola) imidazola i 0,396 g (3,0 mmola) N-etil-diizopropilamina u 10,0 ml N, N-dimetilformamida miješa se 16 sati pri 80°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 60 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 10:0 do 9:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,134 g (0,328 mmola), 33%, 3-(3-imidazol-1-il-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-ona kao svjetlo žutog ulja; MS: [M+H]+ =407.
Primjer 203
2-metil-3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s morfolinom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil(3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 428.
Primjer 204
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]propil ester [primjer 202) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 410.
Primjer 205
3-[3-(2-(R)-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s (R)-(-)-2-hidroksimetil-pirolidinom i N-etil-diizopropilaminom u tetrahirdofuranu, čime se dobije 3-[3-(2-(R)-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =442.
Primjer 206
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-propil ester [proizveden iz 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propan-1-ola (primjer 187) i metansulfonil klorid/trietilamina u diklormetanu, -70°C do sobne temperature], obradi se s N-etil-diizopropilaminom u N,N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 207
3-[6-(3-imidazol-l-il-propoksi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propil ester (primjer 206) obradi se s imidazolom i N-etil-diizopropil-aminom u N.N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[6-(3-imidazol-l-il-propoksi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 409.
Primjer 208
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-2-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 198) obradi se s 3-piridin-2-il-propanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-2-il-propoksi) -pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 209
3-[2-metil-5-nitro-6- (3-piridin-4-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 198) obradi se s 3-piridin-4-il-propanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-4-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 210
[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 4-(3-aminopropil)-morfolinom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 427.
Primjer 211
(3-imidazol-l-il-propil)-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[djazepin (primjer 198) obradi se s 1-(3-aminopropil)-imidazolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (3-imidazol-l-il-propil) -[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilj-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 212
4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilaminoj-butan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil~5-nitro-pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 4-amino-1-butanolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-butan-l-ol kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =370.
Primjer 213
3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il) -(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 3-amino-l-propanolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 104-108°C; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 214
2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200), metil jodida i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 215.
Primjer 215
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepih-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina metil ester
Otopinu od 0,110 g (0,37 mmola) l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200), 0,112 ml (4,8 mmola) metil jodida i 0,162 g (1,17 mmola) kalijevog karbonata u 1,0 ml N,N-dimetilformamida miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 25 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 50 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,034 g (0,094 mmola), 25%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina metil estera, kao bezbojne krute tvari; talište 120-122,5°C; MS: [M+H]+ = 368 i 0,008 g (0,026 mmola) , 7%, 2-metil-l-metil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310.
Primjer 216
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina etil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 215, l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihdiro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 200) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina etil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 217
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil ester
4,2 mg (0,034 mmola) 4-dimetilamino piridina doda se k otopini od 0,100 g (0,34 mmola) l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200) i 0,141 mg (0,65 mmola) di-terc-butildikarbonata u 1,5 ml diklormetana i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom i osuši pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine diklormetana i dietil etera za ispiranje, čime se dobije 0,074 g (0,015 mmola), 44%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil estera kao bezbojne krute tvari; talište 148-150°C; MS: [M+H]+ = 496.
Primjer 218
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester
670 mg (1,35 mmola) [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil estera (primjer 217) i 3,5 g silika gela suspendira se u 10 ml diklormetana i kašu se miješa 16 sati. To se zatim prenese na stupac silika gela za kromatografiju i željeni proizvod se ispere s 9:1 v/v mješavinom diklormetana i dietil etera, čime se dobije 0,395 g (1,0 mmol), 74%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil estera kao bezbojne krute tvari; talište 150-152°C; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 219
2-(2-piridin-3-il-etilamino)-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-piridin-3-il-etilaminom u dioksanu pri 80°C, čime se 2-(2-piridin-3-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 469.
Primjer 220
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište >200°C; MS: [M+H]+ = 379.
Primjer 221
l-{3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin (primjer 198) obradi se s 1~(3-aminopropil)-2-pirolidinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se 1-{3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirolidin-2-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 425.
Primjer 222
3-[3-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-(metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s (R)-3-hidroksipirolidinom i N-etil-diizopropilaminom u tetrahidrofuranu pri temperaturi između sobne temperature i refluksa, čime se dobije 3-[3-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 428.
Primjer 223
N'-[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-hidrazin-karboksilna kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s mješavinom 0-mesitilensulfonil-hidroksilamina [Synthesis 1972, 140] i t-butil mesitilensulfonil-karbamata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 200) i N'-[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-l-il]-hidrazin-karboksilna kiselina terc-bitil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 170-171,5°C; MS: [M+H]+ = 411.
Primjer 224
l-metoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-metoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-145, 5°C; MS: [M]+ = 310.
Primjer 225
l-etoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-etoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 149-152°C; MS: [M]+ = 324.
Primjer 226
2-metil-6-okso-l-propoksi~4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s n-propil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-l-propoksi-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 132,5-134°C; MS: [M]+ = 338.
Primjer 227
4-metoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se, osim 1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 26), dobije 4-metoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M]+ = 294.
Primjer 228
2-metil-4-propoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) s n-propil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323; vidi primjer 229.
Primjer 229
2-metil-6-okso-1-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s n-propil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-l-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323; i 2-metil-4-propoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323.
Primjer 230
(1,2-diamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13) obradi se s O-mesitilensulfonil-hidroksilaminom [Synthesis 1972, 140] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (1,2-diamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 231
3-{6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i terc-butil (4-klorbutoksi)dimetilsilana u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429; vidi primjer 232.
Primjer 232
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s terc-butil (4-klorbutoksi)-dimetilsilanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429; i 3-{6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429.
Primjer 233
4-[2-:metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ol
Otopinu od 4,01 mg (8,23 mmola) 3-{6-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 231) u 45 ml u 45 ml mješavine 2:1 v/v acetonitrila i diklormetana obradi se uz miješanje s 5,2 ml otopine fluorovodika (40% u vodi) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 150 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu 2 puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 2,18 g (5,85 mmolova) , 71%, 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ola kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 373.
Primjer 234
3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin -3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 233, 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin3-il)-3H-pirimidin-4-on (primjer 232) obradi se s otopinom fluorovodika (40% u vodi) u 2:1 v/v mješavini acetonitrila i diklormetana pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 373.
Primjer 235
Metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) pirimidin-4-iloksi]-butil ester
Obradom 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ola (primjer 233) s metansulfonil kloridom u diklormetanu (-70°C do sobne temperature) dobiven je metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butil ester kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 451.
Primjer 236
Metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-1-il]-butil ester
Obradom 3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 234) s metansulfonil kloridom u diklormetanu (-70°C do sobne temperature) dobiven je metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-butil ester kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 451.
Primjer 237
3-[3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ilamino]-propan-1-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4- (3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ilamino]-propan-l-ol kao žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 411.
Priprava trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]-piridin-2-il estera:
Gore upotrijebljeni trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester proizveden je slijedećin nizom reakcija: i) obrada 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2,4-diola [US 5352784 A (1994)] s anhidridom trifluormetansulfonske kiseline i trietilaminom u diklormetanu pri 3°C, čime se dobije trifluor-metan-sulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluormetan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il ester; ii) obrada trifluor-metansulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluor-metan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]-piridin-4-il estera s 3-amino-l-propanolom i trietilaminom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propil-amino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester.
Primjer 238
3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4-hidroksi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester [proizveden iz trifluor-metansulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluormetan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il estera (primjer 237) i kalijevog karbonata u mješavini tetrahidrofurana i vode pri sobnoj temperaturi] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri 50°C, čime se dobije 3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; [M+H]+ = 354.
Primjer 239
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-1-il]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 164-166°C; MS: [M+H]+ = 410.
Primjer 240
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 86-88°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 241
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-(2,2,2-trifluor-etil)karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s 2,2,2-trifluoretil-trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-(2,2,2-trifluoretil)-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 86-88°C; MS: [M+H]+ = 478.
Primjer 242
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s 2-jodpropanom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2~metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 438.
Primjer 243
l-izopropilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 242) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-izopropilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 142-146°C; MS: [M+H]+ = 338.
Primjer 244
l-etilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 240) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-etil-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 172-174°C; MS: [M+H]+ = 324.
Primjer 245
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-(2,2,2-trifluor-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 241) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-146°C; MS: [M+H]+ =378.
Primjer 246
2-(2-metoksi-etoksi)-4-metilsulfanil~6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
0,011 g (0,25 mmola) disperzije natrijevog hidrida (50%) u mineralnom ulju) doda se k otopini od 0,019 g (0,25 mmola) 2-metoksi-etanola u 2 ml tetrahidrofurana i reakcijsku smjesu se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda otopinu od 0,10 g (0,25 mmola) 2-metilsulfanil-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin~5-karbonitrila (primjer 166) u 3,0 ml tetrahidrofurana i nastavi se miješati još 16 sati pri 40°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 150 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklor-metana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za. ispiranje, čime se dobije 0,051 g (0,14 mmola), 55%, 2-(2-metoksi-etoksi)-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 108-111°C; MS: [M+H]+ = 371.
Primjer 247
4-amino-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Oksidacijom 4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 164) s m-klorperbenzojevom kiselinom u diklor-metanu pri sobnoj temperaturi dobije se 4-amino-2-metan-sulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 184-185,5°C; MS: [M+H]+ = 344.
Primjer 248
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,6-bis-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s trifluor-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se, pored 2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 166), dobije i 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,6-bis-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 130-133,5°C; MS: [M+H]+ = 447.
Primjer 249
2-amlno-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4), 2-amino-4-brom-6-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitril [prozveden iz natrijeve soli 2,2-dicijano-l-metilsulfanil-vinil-cijan-amida (EP 244360 A2 (1987)) sa suviškom bromovodika u octenoj kiselini između 0°C i sobne temperature] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u dioksanu u prisutnosti vodene otopine natrijevog hidroksida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-amino-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-168°C; MS: [M]+ = 311.
Primjer 250
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-5-il]-2-metoksi-acetamid
Otopinu od 0,10 g (0,32 mmola) 2-amino-4-metil-sulfanil-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 249) u 5 ml piridina pomiješa se s 0,072 g (0,64 mmola) metoksiacetil klorida i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 60°C. Zatim se prelije u 150 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml 1N otopine HCl, dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,070 g (0,18 mmola), 57%, N-[5-cijano-4-metil-sulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-il]-2-metoksi-acetamida kao svjetlo žute amorfne krute tvari; MS: [M+H]+ = 384.
Primjer 251
[rac]-2-(2-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor~etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s [rac]-l-amino-2-hidroksipropanom u dioksanu pri 60°C, čime se dobije [rac]-2-(2-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 141-147°C; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 252
2-[-2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-(2-aminoetoksi)-etanolom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije 2-[-2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ =452.
Primjer 253
[rac]-2-[(2, 2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s [rac]-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-metan-aminom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije [rac]-2-[(2,2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 478.
Primjer 254
3-[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-propionska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s beta-alanin-terc-butilesterom u dioksanu pri 50°C, čime se dobije 3-[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-propionska kiselina terc-butil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 492.
Primjer 255
[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s glicin-metilester hidrokloridom i N-etil-N,N-diizopropilaminom u dioksanu pri 50°C, čime se dobije [5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-octena kiselina metil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 136-140°C; MS: [M+H]+ = 436.
Primjer 256
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-acetamid
Analogno postupku opisanom u primjeru 250, 2-amino-4-metilnsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 249) obradi se s acetil kloridom u piridinu pri 60°C, čime se dobije N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamid kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 354.
Primjer 257
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-3-metoksi-butiramid
Analogno postupku opisanom u primjeru 250, 2-amino-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 249) obradi se s kloridom izovalerijanske kiseline u piridinu pri 60°C, čime se dobije N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-3-metoksi-butiramid kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 258
4-(4-metoksi-benziloksi)-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]-piridin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4-(metoksi-benziloksi)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-2-il ester (proizveden iz trifluor-metansulfonske kiseline i 3-nitro-2-trifluormetansulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-4-il estera (primjer 237) i 4-metoksi-benzil alkohola, natrijevog hidrida u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilaminom pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(4-metoksi-benziloksi)-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]-piridin kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 474.
Primjer 259
[rac]-2-(2,3-dihidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [rac]-2-[(2,2-dimetil[l, 3]dioksolan-4-ilmetil) -amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 253) obradi se sa solnom kiselinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-2-(2,3-dihidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ =438.
Primjer 260
4-amino-2-(2-hidroksi-etilamino) -6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-amino-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 247) obradi se s u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 4-amino-2-(2-hidroksi-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 325.
Primjer 261
2-(3-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimdin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 3-aminopropanolom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije 2-(3-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 262
2-(2-metoksi-etoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172), obradi se s 2-metoksi-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 40°C, čime se dobije 2-(2-metoksi-etoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 263
l-izopropoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s izopropil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-izopropoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 127-128°C; MS: [M+H]+ = 339.
Primjer 264
3-[2-metil-5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-l-il-butoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-iloksi]-butil ester (primjer 235) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-butoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 88-91°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 265
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(4-[1,2,4]triazol-l-il-butil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-butil ester (primjer 236) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 266
1-(3,3-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 3-brom-3,3-difluorpropena, kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; talište 158-159°C; MS: [M+H]+ = 356; vidi primjer 267.
Primjer 267
4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 3-brom-3,3-difluorpropenom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; i 1-(3,3-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihdiro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; talište 158-159°C; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 268
4-(1,1-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 3-brom-3,3-difluorpropena, srebrnog karbonata u 1,2-dikloretanu pod refluksom kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; vidi primjer 269.
Primjer 269
1-(1,1-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro--pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 3-brom-3,3-difluorpropenom u 1,2-dikloretanu pod refluksom u prisutnosti srebrnog karbonata, čime se, osim 4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 267), dobije 1-(1,1-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; i 4-(1,1-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 270
4-difluormetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 1-klor-l,1-difluormetana, kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 145°C u autoklavu, kao bezbojna kruta tvar; talište 143°C; MS: [M+H]+ = 331; vidi primjer 271.
Primjer 271
1-difluormetil-2-metil~6-okso-4~(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[djazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 1-klor-1,1-difluormetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 145°C 30 minuta u autoklavu, čime se dobije l-difluormetil--2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 217°C; MS: [M+H]+ = 330; i 4-difluormetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 143°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 272
1-difluormetoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se 1-klor-1,1-difluormetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata 60 sati pri 50°C u autoklavu, čime se dobije l-difluormetoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M]+ =346.
Primjer 273
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricio-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5karbonitril proizveden je iz etil 2-cijano-3,3-bis(metil-tio)akrilata i 1,1,2-tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina kako je opisano u primjerima 13a), 17 i 27/28. 1,1,2-tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin proizveden je slijedećim nizo, reakcija:
i) reakcijom 1-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s dibenzoilperoksidom i N-bromsukcinimidom u tetraklorugljiku pod refluksom dobiven je 1-(5-brom-1,2-dihidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanon;
ii) hidrogeniranjem 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanona s tricijem upotrebom Pd/C u metanolu u prisutnosti trietilamina dobiven je 1-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon;
iii) obradom 1-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona s konc. vodenom solnom kiselinom u metanolu dobiven je 1,1,2~tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
Primjer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete slijedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 100
praškasta laktoza 95
škrob bijelog kukuruza 35
polivinilpirolidon 8
Na-karboksimetil škrob 10
magnezijev stearat 2 ukupna masa 250
Primjer B
Na uobičajen način su proizvedene tablete slijedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 200
praškasta laktoza 100
škrob bijelog kukuruza 64
polivinilpirolidon 12
Na-karboksimetil škrob 20
magnezijev stearat 4
ukupna masa 400
Primjer C
Proizvedene su kapsule slijedećeg sastava:
mg/kapsuli
aktivan sastojak 50
kristalinična laktoza 60
mikrokristalinična celuloza 34
talk 5
magnezijev stearat 1
masa pune kapsule 150
Aktivan sastojak odgovarajuće veličine čestica, kristalinična laktoza i mikrokristalinična celuloza se homogeno pomiješaju jedno s drugim, prosiju i zatim se umiješaju talk i magnezijev stearat. Krajnju smjesu se puni u kapsule od tvrde želatine prikladne veličine.

Claims (21)

1. Spojevi opće formule [image] naznačeni time, da R1 predstavlja vodik, niži alkil, kisik, halogen ili -OR, -O(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)n-(C3-C6)cikloalkil, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2, -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-niži alkenil, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -OCF2CRF2-, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR)(CHR)n-morfolino, -O(CHR)(CHR)n-pirolidino, -O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)N-imidazolo, -O(CHR)(CHR)n-triazolo, -O(CHR)n-piridino, -O(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -O(CHR)(CHR)nOS (O)2 s-niži alkil, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksoian, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR- (CHR)nCH2OR ili -SR ili -S (CHR)nCOOR, ili -NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidin-2-on, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R)(CHR)n-piridino, ili n je 1 do 6; R predstavlja vodik, niži alkil ili niži alkenil, međusobno neovisne ako je prisutno više od jednog R; R2 predstavlja nitro ili cijano; R3 predstavlja vodik, niži aklil, =0, =S, -SR, -S(O)2-niži alkil, -(C3-C6) cikloalkil ili piperazino, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, ili -CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)n-1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol, -(CHR)n-tetrahidro-piran-2-iloksi ili - (CHR)n-S-niži alkil, ili -NR2, -NRCO-niži alkil, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-niži alkil, -NR(CHR)n-niži alkil, -NR(CHR) (CHR)n-OR, -N(R) (CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -N(R)(CHR)n-niži alkenil, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)NOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-niži alkil, -N(R)(CHR)nC(O) NR-niži alkil, -N(R)(CH2)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CH2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR, ili -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR) (CHR)2-O-niži alkil, -O(CHR)n-O-piridino ili -O-(CHR) (CHR)n-morfolino; i R4 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkenil ili nitro, ili -OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -O(CHR)nCF3, ili -(CHR)nCHRF, - (CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6) cikloalkil, -(CHR)n(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR) (CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR) (CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-niži alkil, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, - (CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CH2)n-2-okso-azepan-1-il, -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, prema potrebi supstituiran sa -(CH2)nOH, -(CHR)(CHR)n-3-hidroksi-pirolidino ili -(CHR)(CHR)n-piperidino, ili -NR2, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)C(O)O-niži alkil, -N(CH2CF3)C(O)O-niži alkil, -N[C(O)O-niži alkil]2, -NR-NR-C(O)O-niži alkil ili -N (R) (CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, NRCF2-niži alkenil, -NRCHRF, -NRCHF-niži alkenil; ili je odsutan, ako X predstavlja -N= ili =N-; ili su R4 i R1 , ili R3 i R4 međusobno povezani sa skupinom -(CH2)3-5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- ili -NR-CH2-CH2- i zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten; R5, R6 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro, -SO2NH2 ili halogen; ili R5 i R6 su povezani na skupinu -O-CH2-O- i zajedno sa C atomima na koje su povezani tvore dodatni peteročlani prsten; R7, R8 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro ili halogen; R9, R10 predstavljaju vodik ili niži alkil; R11, R12 predstavljaju vodik, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi; R13, R14 predstavljaju vodik, tricij ili niži alkil; R15, R16 predstavljaju vodik, tricij, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi ili zajedno tvore okso skupinu; ili X predstavlja -N=, =N-, -NH<, >C= ili =C<; Y predstavlja -N=, =N-, -NH-, -CH= ili =CH-; i točkasta linija može biti veza, kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli u njihovom racemičnom i optički aktivnom obliku.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja =O ili hidroksi, a R2 je NO2 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da su to 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-S-il)-3H-pirimidin-4-on, 3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on, ili 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol.
4. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja =O, a R je -CN i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 4, naznačeni time, da su to 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-etil-2-metil-6-okso4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 2-amino-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-alil-2-metil-6-okso-4- (1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitril, 2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, 2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, ili 1-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
6. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 2,2,2-trifluoretoksi i R2 je CN.
7. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 6, naznačeni time, dasu to 2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, 2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, ili (3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril.
8. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi, a R2 je -N03 ili -CN.
9. Spoj prema zahtjevu 1 ili 8, naznačen time, da je to 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R3 i R4 povezani na skupine -(CH2)3-5-, tako da zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten, a R je -NO2 ili -CN.
11. Spoj prema zahtjevu 1 ili 10, naznačen time, da je to 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido-[l,2-a]azepin-3-karbonitril.
12. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli u racemičnom i optički aktivnom obliku i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
13. Lijek prema zahtjevu 12, naznačen time, da se upotrebljava za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao Što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja, ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija, Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
14. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u racemičnom i optički aktivnom obliku, naznačena time, da se oni koriste za suzbijanje ili prevenciju bolesti.
15. Upotreba spojeva formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u racemičnom i optički aktivnom obliku, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja, ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovodenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija, Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
16. Spoj formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njegove farmaceutski prihvatljive, naznačen time, da se on upotrebljava za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja.
17. Postupak za proizvodnju spojeva formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, da obuhvaća a) reakciju spoja formule [image] sa spojem formule [image] čime se dobije spoj formule [image] u kojoj supstituenti imaju gore opisana značenja, ili b) reakciju spoja formule [image] u spoj formule [image] ili u spoj formule [image] u kojoj R2 do R16 imaju gore navedena značenja, a RI’ je niži alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n-(C3-C6) cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2- ,(CHR) (CHR)nOR, -(CHR)n-niži alkenil, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -CF2CRF2-, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR) (CHR)n-pirolidino, -(CHR)(CHR)n-piperidino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-niži alkil, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CHR)n-CHOR-CH2OR ili -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR; c) reakciju spoja formule [image] sa spojem formule [image] čime se dobije spoj formule [image] u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili d) reakciju spoja formule [image] s alkoholom, tiolom, primarnim ili sekundarnim aminom u spoj formule [image] u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili e) reakciju spoja formule [image] u kojoj R11 u formuli VII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule [image] čime se dobije spoj formule [image] u kojoj su supstituenti kao gore opisani, f) reakciju spoja formule [image] u kojoj RVI predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule [image] čime se dobije spoj formule 1-5 [image] u kojoj su supstituenti kao gore opisani, i, po želji, uvođenje i odstranjivanje zaštitnih skupina u spojevima formule I, alkiliranje OH ili NH funkcionalnih skupina u spojevima formule I, odcjepljenje eterskih funkcionalnih skupina, pretvorbu funkcionalne skupine u spoju formule I u drugu funkcionalnu skupinu izravno ili preko prikladne aktivacijske skupine, i, po želji, pretvorbu spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu sol ili u njen optički aktivan oblik.
18. Spojevi opće formule I prema zahtjevima 1 do 11, naznačen time, da su proizvedeni postupkom u skladu sa zahtjevom 17.
19. Upotreba radio-obilježenog mGluRl receptor antagonista formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za ispitivanje vezanja.
20. Upotreba radio-obilježenog mGluRl receptor antagonista formule I za ispitivanje vezanja prema zahtjevu 19, naznačena time, da je to 3-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
21. Izum, naznačen time, da je u skladu s ovdje opisanim.
HR20000520A 1999-08-06 2000-08-02 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES HRP20000520A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99115557 1999-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000520A2 true HRP20000520A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=8238742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000520A HRP20000520A2 (en) 1999-08-06 2000-08-02 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6218385B1 (hr)
JP (1) JP3260350B2 (hr)
KR (1) KR100390116B1 (hr)
CN (1) CN1146455C (hr)
AR (1) AR025035A1 (hr)
AT (1) ATE254614T1 (hr)
AU (1) AU774485B2 (hr)
BR (1) BR0003375A (hr)
CA (1) CA2314798A1 (hr)
CO (1) CO5180625A1 (hr)
DE (1) DE60006618T2 (hr)
ES (1) ES2209728T3 (hr)
HR (1) HRP20000520A2 (hr)
HU (1) HUP0003112A3 (hr)
ID (1) ID26743A (hr)
IL (1) IL137688A0 (hr)
MA (1) MA26748A1 (hr)
NO (1) NO20003966L (hr)
NZ (1) NZ506096A (hr)
PE (1) PE20010467A1 (hr)
PL (1) PL341890A1 (hr)
RU (1) RU2240317C2 (hr)
SG (1) SG93251A1 (hr)
TR (1) TR200002298A3 (hr)
UY (1) UY26276A1 (hr)
YU (1) YU49700A (hr)
ZA (1) ZA200003927B (hr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60111568T2 (de) * 2000-12-22 2006-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-(benzo- oder thieno-)azepin-pyrazin und triazinderivative als mglur 1 antagonisten
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
EP2133340B1 (en) * 2002-12-20 2013-01-16 Glaxo Group Limited Novel benzazepine derivatives
CN101792417A (zh) * 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
SI2332921T1 (sl) * 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
ES2332009T3 (es) 2004-12-21 2010-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina.
SI1833473T1 (sl) * 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2646044A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2578216A1 (en) 2006-11-22 2013-04-10 Seaside Therapeutics, Inc. Methods of treating fragile x syndrome
SG177128A1 (en) * 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110294879A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Method of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206210A (en) * 1977-01-19 1980-06-03 Smithkline Corporation Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
ES2074867T3 (es) * 1990-11-06 1995-09-16 Pfizer Derivados de quinazolina para potenciar la actividad antitumoral.
US5241065A (en) * 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003112A3 (en) 2003-07-28
CN1283623A (zh) 2001-02-14
ZA200003927B (en) 2001-02-06
MA26748A1 (fr) 2004-12-20
RU2240317C2 (ru) 2004-11-20
AU774485B2 (en) 2004-07-01
JP3260350B2 (ja) 2002-02-25
DE60006618T2 (de) 2004-09-23
AR025035A1 (es) 2002-11-06
HUP0003112A2 (hu) 2002-11-28
TR200002298A2 (tr) 2001-03-21
IL137688A0 (en) 2001-10-31
NO20003966D0 (no) 2000-08-04
DE60006618D1 (de) 2003-12-24
KR100390116B1 (ko) 2003-07-04
SG93251A1 (en) 2002-12-17
ID26743A (id) 2001-02-08
TR200002298A3 (tr) 2001-03-21
PE20010467A1 (es) 2001-04-17
ATE254614T1 (de) 2003-12-15
UY26276A1 (es) 2000-10-31
KR20010082510A (ko) 2001-08-30
NO20003966L (no) 2001-02-07
PL341890A1 (en) 2001-02-12
CO5180625A1 (es) 2002-07-30
NZ506096A (en) 2002-08-28
HU0003112D0 (en) 2000-10-28
JP2001089472A (ja) 2001-04-03
ES2209728T3 (es) 2004-07-01
CA2314798A1 (en) 2001-02-06
CN1146455C (zh) 2004-04-21
US6218385B1 (en) 2001-04-17
YU49700A (sh) 2003-04-30
AU4897900A (en) 2001-02-08
BR0003375A (pt) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000520A2 (en) 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES
EP1074549B1 (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
US6107301A (en) 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
ES2313110T3 (es) Compuestos de cetolactama y su utilizacion.
CA2689989A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1646389A1 (en) Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JPH0597851A (ja) 窒素含有６員環複素環を結合させるアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
JPH05140154A (ja) 置換チオフエン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
CA2296014A1 (en) Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
KR20140103996A (ko) Lrrk2 조절제로서 아미노피리미딘 유도체
ES2340941T3 (es) Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tretar trastornos que responden a modulacion del receptor d 3 de dopamina.
EP1644342A1 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
MXPA00007661A (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
CZ20002831A3 (cs) 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
TW200303316A (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected