JP2000517272A - 造影剤を入れた容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 揮発性物質（例えばペルフルオロカーボンのようなガス状炭化水素）が含められたまたはこれを含むように適合された造影剤および造影剤前駆体のためのプラスチック材料を含む密閉された容器であって、プラスチック材料が揮発性物質への曝露によって予備処理されているもの。このような容器は入っている造影剤または前駆体の保存安定性を増大する。

Description

【発明の詳細な説明】 造影剤を入れた容器 本発明は造影剤、さらに詳しくは、揮発性物質を含むかまたはこれを含むよう に適合された造影剤のための保存手段に関する。 超音波画像形成は例えば、脈管系の研究特にカルジオグラフィー、そして組織 の微小血管の研究で可能性のある有用な診断手段をなすことは周知である。この ようにして得られる音響画像を強化するために、固体粒子の懸濁液、乳化された 液滴、ガス気泡およびカプセル封入されたガスまたは液体を含めて種々の造影剤 が提案されてきた。容易に圧縮されることのできる低密度の造影剤はそれが発生 する音響の後方散乱の点で特に効率的であることは一般に認められており、従っ てガスを含有する系そしてガスを発生する系の製造において、例えば、揮発性物 質を含むかあるいはこれを含むように適合された造影剤に対して多大の興味が抱 かれている。 安定性およびエコー発生効果のような特性を増強するために、ガスを含有する 超音波造影媒体のためのガスを選定するのに多くの注意が払われてきた。従って 例えばWO-A-9305819では Ｑ＝4.0×10^-7×ρ／C_sD (ρはKg／m^-3単位のガス密度、C_sはモル／Ｌ単位のガスの水への溶解度そしてＤ はcm³／秒単位のガスの溶液中での拡散度である)であるとするとき、係数Ｑが５ より大きいガスの遊離微細気泡を使用することが提案されている。この要件を満 足すると称されるガスの広範なリストが示されており、それにはアルカン、アル ケンなどのような各種の炭化水素、そして六弗化硫黄、十弗化二硫黄、六弗化タ ングステン、臭素化そして（または）塩素化そして（または）弗素化そして（ま たは）沃素化された炭化水素、臭素化されたアルデヒド、弗素化されたケトン、 弗素化されたアミン、弗素化 されたメルカプタンなどのハロゲン化化合物が含まれる。 EP-A-0554213では、標準状態での水１リットルあたりのガスのリットル数をそ の分子量の平方根で除したもので表される水中の溶解度が0.003を越えないガス を少なくとも一種ガスで充満された微細小胞に導入することにより、この微細小 胞に加圧下での圧潰に対する抵抗力を付与できることが示唆されている。好まし いといわれるガスには六弗化硫黄、六弗化セレ WO-A-9416739には、分散相が画像形成されるべき患者の体温より低い沸点を有 する液体である液中液コロイド分散液からなる超旨波造影剤が開示されている。 このような造影剤は患者への投与に続いてエコー発生性のガス泡沫へと相変化を 起こす。揮発性である分散相液体の好適なものの例にはブタンおよびペンタンの ような脂肪族炭化水素、および有機ハロゲン化物特にペルフルオロブタン、ペル フルオロペンタンおよびペルフルオロネオペンタンのようなフルオロカーボンが あるといわれている。 WO-A-9503835では、ガス混合物を含有する微細気泡の使用が提案されており、 このガス混合物の組成は、微細気泡の寸法の滲透効果を考慮しようとして、微細 気泡の内部および外部の双方のガス分圧に対する考慮を基にしている。代表的な 混合物は、蒸気圧が低くまた血液または血清中の溶解度が限られているガスが、 通常の血液または血清中に存在するガスと一層迅速に交換される別なガス例えば 窒素、酸素、二酸化炭素またはこれらの混合物と組み合わされたものからなる。 WO-A-9516467では、ガスＡおよびＢの混合物を含有する超音波造影剤の使用が 示唆されており、この場合ガスＢは0.5〜4l容積／容積％の量で存在し、80ダル トンより大きい分子量を有し、また標準状態で水１mlあたり0.0283mlより小さい 水溶性を有する。代表的なガスＢには六弗化硫黄のよ うなハロゲン化ガスおよび臭素化そして(または)塩素化そして(または)弗素化さ れたさまざまな炭化水素がある。混合物の残りの部分をなすガスＡの代表的なも のには空気、酸素、窒素、二酸化炭素およびこれらの混合物がある。 WO-A-9608234では、水性の脂質懸濁相とガス相（気相）、例えば、アルカンま たはアルケンのような炭化水素あるいは一層好ましくはペルフルオロカーボンの ような弗素化ガスからなり、実質的に脂質相から分かれているものの入った容器 が特許請求されている。このような容器の内容を撹拌すると、例えば超音波画像 形成または磁気共鳴画像形成において造影剤として有用であるガスで充満された リポソーム組成物が生成すると述べられている。 WO-A-9618420は、適当な安定化添加剤などを含有する生理学的に許容できる凍 結された水性キャリヤー媒体中で不動化されたガス気泡からなる製品に関し、こ のような製品は解凍して注射可能な超音波造影剤を発生させることができる。代 表的なガスには、六弗化硫黄、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペル フルオロエテン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロプロペン、ペルフルオロ ブタン、ペルフルオロブト−２−エン、ペルフルオロブタジエン、ペルフルオロ シクロブタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロシクロペンタンおよびこれ らの混合物のようなハロゲン含有ガスが含まれると述べられている。 上記したEP-A-0554213、WO-A-9503835およびWO-A-9516467に開示されているよ うな造影剤は、例えば、意図されるガス含有物の雰囲気の下に適当な界面活性剤 、添加剤、安定化剤などを含む乾燥処方物として提供することが典型的には意図 されている。このような乾燥処方物は適当なキャリヤー液体例えば無菌で、発熱 性物質を含まない水または食塩水を、例えば静 脈注射による投与に先立って添加することにより再構成することができる。 WO-A-9416739およびWO-A-9608234のもののような造影剤は液体処方物として供 給される。WO-A-9608234の造影剤は水性脂質相のヘッドスペース内にガスが存在 することを特に必要とする。WO-A-9416739の保存される形態の造影剤のヘッドス ペースにはいずれも、この物質について言われる揮発性のため蒸気状の分散相物 質がいくらか含まれてよい。 一般に、造影剤およびこのための前駆体、例えば乾燥処方物は、密閉された容 器中で、例えば、栓、隔壁のような密閉手段で閉じられたバイアルまたは他の容 器中でまたは予め充満された注射器中で一般に供給される。このような容器の内 容物は適当な投与単位の造影剤を構成するかまたは発生するようなものであるの が有利である。バイアルのような容器は典型的にガラスおよび（または）プラス チック材料からなってよくまたプラスチック材料例えばエラストマーからなる密 閉手段で密閉されてよい。注射器のような容器も同様にガラスおよび（または） プラスチック材料からなってよく、またプラスチック材料からなるプランジャー が典型的に組み込まれてよい。 本発明は、プラスチック材料からなる密閉された容器内に揮発性物質を含む造 影剤が保存される場合、例えば、標準化された条件の下で一貫した再現性のある エコー発生能を製品が発現することが可能でありつづける保存時間の長さによっ て測定されるようなこのような薬剤の保存安定性が、上記の揮発性物質でこのよ うなプラスチック材料を予備処理することにより著しく増大され得るという発見 に一部分は基づいている。さらにまたこのような予備処理されたプラスチック材 料は、密閉される容器内に導入するためのそしてこのことにより容器内に入れら れる造影剤またはこれのた めの前駆体に導入するための揮発性物質の供給源としても使用することができる 。 従って、本発明の一つの局面に従うとき、揮発性物質を含むかまたはこれを含 むように適合された造影剤またはそのための前駆体の入った、少なくとも部分的 にプラスチック材料からなる密閉された容器が提供され、このプラスチック材料 は容器を密閉するのに先立ってこの揮発性物質のサンプルに曝露することによっ て予備処理されることを特徴とする。 本発明で有用であることのできる密閉された容器の例には、例えばガラス、プ ラスチック材料または少なくとも部分的にプラスチックで内張りされたバイアル があり、このようなバイアルは、プラスチック材料からなってよくそして（ある いは）このような材料からなってよい密封用インサートおよび（または）ライナ ーが組み込まれてよい栓、隔壁またはねじ込み蓋で例えば密封されており；例え ば単一室型、二室型または多室型であってよくまた例えばガラス、プラスチック 材料または少なくとも部分的にプラスチック材料で内張りされたガラスからなっ てよい注射器があり、このような注射器には例えばプラスチック材料からなりそ して（あるいは）これでコートされているプランジャーが組み込まれており；例 えば、金属箔のような実質的に不透過性の材料からなりそして（あるいは）これ でコートされておりそしてプラスチック材料も含む袋、箱そしてケースがあり、 このような袋、箱およびケースには典型的に造影剤の入った複数のバイアルが入 っている。所望ならば、上述したような容器には、例えば棒、チューブ、球、円 板、ウェーファー、スポンジ、泡沫、エアロゾル、くもの巣状の格子、フィルム などの形態のプラスチック材料からなるインサートがさらにあるいは別途に含ま れてよい。注射器のような容器中で、プランジャーは一つの形の密閉手段を効果 的に形づくり；別な密閉手段が、例えば 予め装着された針の上または針を装着する位置にあってもよい。 本発明の容器に一つより多くのプラスチック材料および（または）プラスチッ ク材料の部材が組み込まれる場合、これらの材料および（または）部材のいずれ かまたはすべては揮発性物質で予め処理されてよいことが認められるであろう。 本発明で使用されるプラスチック材料には広汎な天然ポリマー物質および合成 ポリマー物質がある。これらの物質が栓、隔壁、ねじ込み蓋、蓋インサートまた は注射器プランジャーのような密閉物または密閉手段として使用される場合は特 に、弾性ポリマーを使用することが有利であろう。これの例には、ポリエチレン 、ポリプロピレン、ポリイソブチレン、ポリス れるバイアルおよび類似の容れもので有用であることの知られた他のエラストマ ーがあるが、これらに限られることはない。 本発明で使用されるプラスチック材料には、例えば、予備処理に際して揮発性 物質の取り込みを強化するために、吸収剤、例えばゼオライトまたは分子篩のよ うな無機物質が所望なら含めてよい。 さらに、栓およびインサートのようなプラスチック材料の寸法および形状は、 例えば、予備処理に際しての揮発性物質の充填の程度に関するそして、例えば、 密閉される容器への導入のための揮発性物質の供給源としてプラスチック材料が 使用される場合に、揮発性物質の引き続いての放出速度に関する特性を適当にす るように選定されてよい。従って、厚さのような寸法は吸収または吸着される揮 発性物質の量を増大するように増加して よい。表面積：容積比が比較的大きいプラスチック材料、例えば、多孔質、繊維 質（例えば繊維束状の）または棒状であるあるいは耳のある、うねのある、溝の あるあるいは粗さのある表面を有する材料を使用すると、揮発性物質の予備処理 での取り込みおよび引き続いての放出の速度がともに増加する。 揮発性物質は一般に一つまたはそれ以上のガス（この用語には人体の平熱37℃ において実質的にまたは完全に、蒸気を含めてガス状の形態である混合物を含む 任意の物質が含まれる）、揮発性液体（例えば60℃を超えない沸点を有する）、 固体（例えば、昇華によりあるいは分解によるガスの発生から、かなりの蒸気圧 を発生する固体）およびこれらの任意の混合物からなってよい。代表的な揮発性 物質には、例えばブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよび対応するシクロ アルカン、アルケンなどにおけるように例えば10個までの炭素原子を含む低分子 量の炭化水素がある。しかし一層望ましい揮発性物質は、例えば臭素、塩素、弗 素および沃素から、望ましくは塩素および（または）弗素から選択される少なく とも一つのハロゲン原子を含むハロゲン含有物質であり、弗素化された、さらに 詳しくは過弗素化された化合物が特に有利である。従って代表的なハロゲン含有 化合物には六弗化硫黄または十弗化二硫黄のようなハロゲン化硫黄および例えば 、20個までの炭素原子を有する脂肪族の（直鎖または分枝鎖であってよくまた飽 和または不飽和であってよい）、環式脂肪族の、芳香脂肪族のまたは芳香族のハ ロゲン化物、例えば、クロロホルム、メチレンクロライドまたはトリクロロメタ ンのようなクロロカーボン；トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメ タン、クロロペンタフルオロエタンのよ モカーボン；1,3,5−トリヨードベンゼンまたは1,3,5−トリス（トリフル オロメチル）−2,4,6−トリヨードベンゼンのようなヨードカーボン；セロフル ランまたはデスフルランのようなハロゲン化エーテル麻酔剤；およびメタン、エ タン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンのよう なアルカン；エチレン、プロピレン、ブテン、ブタジエンまたはペンテンのよう なアルケン；アセチレン、プロピレンまたはブチンのようなアルキン；シクロプ ロパン、メチルシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘ キサンのようなシクロアルカン；そしてベンゼンのようなアレンの弗素化（望ま しくは過弗素化）誘導体におけるように例えば８個までの炭素原子を有する飽和 または不飽和の、脂肪族または環式脂肪族のフルオロカーボンがある。 ガス状のハロゲン含有化合物、例えば六弗化硫黄、ペルフルオロプロパン、ペ ルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンのような過弗素化ガスが好ましい 。このようなガスは所望ならば別な非ハロゲン化ガス例えば空気、酸素、窒素、 二酸化炭素またはこれらの混合物と混合されていてよい。 本発明による容器中に存在する造影剤は適当な任意の形態をとってよく、また 例としては、例えばUS-A-4466442またはWO-A-9115244中に記載のようなガスの微 細気泡を受容しそして安定化するのに適合した水性組成物；ガスで充満された微 細バルーン中に必要に応じてカプセル封入されていてよい（例えば、燐脂質小胞 などにおけるようにポリマー、蛋白質またはフィルム形成性界面活性剤のような 閉包物質内にガスが含まれている）ガスの微細気泡の、揮発性の液体または固体 の微細粒子の適当なキャリヤー液体中の分散体；そして例えば、注射用の滅菌水 または生理食塩水のようなキャリヤー液体で再構成するための固体の造影剤前駆 体処方物がある。このような固体処方物は例えば凍結乾燥によって製造されてい てよくまた一つ またはそれ以上の界面活性剤例えば燐脂質のようなフィルム形成性脂質、添加剤 例えば凍結防止剤および（または）等張化剤、安定化剤などを典型的に含むであ ろう。 本発明の密閉された容器内で使用するためのプラスチック材料の予備処理は、 例えば、Parrボンベのような密封された反応器内で例えば周囲のあるいは高い温 度および圧力で当該物質に曝露することによって実施されてよく；材料が吸収ま たは吸着された揮発性物質で飽和されてしまうような条件であるのが好ましい。 必要であるか所望の場合、揮発性物質を含む雰囲気もまた密閉する前に容器中に 充満されてもよい。別法として、予備処理されたプラスチック材料からの揮発性 物質を容器内に浸透させることにより、造影剤またはこれのための前駆体と相互 作用させれば十分であろう。この手続きは処理費用の点で有利であろう。従って 、真空チャンバー内で、例えば、凍結乾燥過程の一部としての凍結乾燥装置の真 空チャンバー内で一つまたはそれ以上のバイアルから排気し、引き続いて揮発性 物質を真空チャンバーに導入することによって、揮発性物質をバイアルのような 容器内に導入することからなるプロセスは、真空チャンバー内に残留する揮発性 物質という無駄を生じる傾向があろう。他方プラスチック材料の加圧処理では残 留する揮発性物質を一層効率的に使用することが可能であり、揮発性物質は処理 の終了後に供給源に容易に返戻されるであろう。 栓、隔壁、ねじ込み蓋などのような密閉手段でバイアルのような容器を密閉し た後、例えば金属箔または金属製のクリンプキャップによって、あるいは揮発性 物質に対してほとんど不透過性である物質、例えば適当な天然ろうもしくは合成 ワックスまたはシリコーンシーラント、あるいは親水性物質例えば揮発性物質に 対する溶媒ではないグリセロールまたは低分子量のポリエチレングリコールの層 を施すことにより密閉物の外面をさらに 密封するのが有利であろう。あるいは別に、例えば、密閉物の一つまたはそれ以 上の表面上に例えばあるコーティングまたは一体構成部材のように、上記のよう な不透過性物質を含んだ予め成形された密閉手段が使用されてよい。 以下の限定をするものではない実施例は本発明を例示するものである。 実施例 １ ０℃に保たれた滅菌Parrボンベ内にバイアルの栓を入れた。ペルフルオロブタ ンを加えそしてボンベを密封しそして50℃に24時間加熱した。次にボンベを20℃ に冷却しそして排気してガス状のペルフルオロブタンを逸散させた。栓を取り出 しそして凍結乾燥された燐脂質リポソーム造影剤処方物とヘッドスペース内にあ る空気とペルフルオロブタンとの混合物との入ったバイアルを密閉するのに使用 した。次に栓をアルミニウム製のクリンプキャップで覆った。バイアル内のペル フルオロブタンの濃度および造影剤組成物の保存寿命はともに、栓がペルフルオ ロブタンで予備処理されていない同様なバイアルと比べて増大した。 実施例 ２ 実施例１に述べたようにバイアルの栓をペルフルオロブタンで処理しそして凍 結乾燥された燐脂質リポソーム造影剤処方物とヘッドスペース内にある空気とが 人ったバイアルを密閉するために使用した。次いで栓をアルミニウム製のクリン プキャップで覆った。その後注射用水で再構成するとペルフルオロブタンを含む 微細気泡分散体が発生した。 実施例 ３ オートクレーブ処理の過程で吸収された水を除去するために、バイアルの栓を 洗浄し、オートクレーブ処理しそして加熱した（121℃、15時間）。バイアルの 熱い栓をガス状のペルフルオロブタンに曝露しそしてこのガス の存在下に周囲温度まで冷却させた。 実施例 ４ 造影剤の前駆体の入った栓をしていないバイアルを、グローブボックスを備え た凍結乾燥室内で凍結乾燥した。凍結乾燥の後、ペルフルオロブタンを装置内に 導入した。実施例３におけるように用意した予備処理されたバイアルの栓をグロ ーブボックスによってバイアルに手で装着した。 実施例 ５ 造影剤の前駆体の人ったバイアルを実施例３におけるように用意した予備処理 された栓によってゆるく栓をし、そして凍結乾燥室内で凍結乾燥し、その後、栓 を密閉する位置へと押し入れた。真空を開放するために室内に窒素を導入しそし て密封したバイアルを取り出した。ペルフルオロブタンが、栓からバイアルのヘ ッドスペースへと徐々に放出されるのが判かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．揮発性物質を含むかまたはこれを含むように適合された造影剤またはそのた めの前駆体の入った、少なくとも部分的にプラスチック材料からなる密閉された 容器であって、容器を密閉するのに先立って前記プラスチック材料が上記の揮発 性物質のサンプルに曝されることを特徴とする上記容器。 ２．バイアル、注射器、袋、箱またはケースの形態の請求項１記載の密閉された 容器。 ３．プラスチック材料が密閉／密封手段、内張り材料またはインサートとして存 在する請求項１または２に記載の密閉された容器。 ４．密閉／密封手段が栓、隔壁、ねじ込み蓋、蓋インサートまたは注射器プラン ジャーからなる請求項３記載の密閉された容器。 ５．プラスチック材料が弾性ポリマーからなる請求項１から４のいずれか１項に 記載の密閉された容器。 ６．弾性ポリマーからなる栓で密封されたガラスバイアルからなる請求項１記載 の密閉された容器。 ７．栓がさらにコーティングを含みあるいは揮発性物質に対して実質的に不透過 性である材料を一体構成部材として含む請求項６記載の密閉された容器。 ８．揮発性物質が、硫黄、ハロゲン化物または20個までの炭素原子を含む脂肪族 、環式脂肪族、芳香脂肪族または芳香族のハロゲン化物からなる請求項１から７ のいずれか１項に記載の密閉された容器。 ９．揮発性物質が、六弗化硫黄または８個までの炭素原子を含むペルフルオロカ ーボンからなる請求項８記載の密閉された容器。 10．ペルフルオロカーボンがペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン およびペルフルオロペンタンから選択される請求項９記載の密閉された容器。 11．ガスの微細気泡を受容しそして安定化するように適合された水性組成物、キ ャリヤーガス中に場合によってはカプセル封入されたガスの微細気泡の分散体ま たはキャリヤー液によって再構成するように適合された造影剤前駆体の固体処方 物の入った請求項１から10のいずれか１項に記載の密閉された容器。 12．造影剤前駆体の固体処方物が凍結乾燥された燐脂質からなる請求項11記載の 密封された容器。 13．プラスチック材料が密閉手段として存在し、この手段の外面に別な密封手段 を構えている請求項１から12のいずれか１項に記載の密閉された容器。 14．別な密封手段が金属箔または金属製クリンプキャップからなる請求項13記載 の密閉された容器。 15．揮発性物質のサンプルに曝露した後に容器を密閉することによってプラスチ ック材料を処理することからなる請求項１に記載の密閉された容器を製造する方 法。 16．プラスチック材料が高い圧力および（または）高い温度で揮発性物質に曝露 される請求項15記載の方法。 17．プラスチック材料が揮発性物質で飽和される請求項15または16に記載の方法 。