JP2000504707A - ２―（２―メチルフェニル）―３―メトキシアクリル酸メチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２−メチルフェニル酢酸メチルエステル（II） を不活性溶剤中で塩基の存在下にホルミル化し、次いで、得られたエノレートIII 〔式中、Ｍ⁺ はアルカリ金属陽イオンである〕をメチル化することによって２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステル（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステルの製造法 本発明は、２−メチルフェニル酢酸メチルエステル（II） を不活性溶剤中で塩基の存在下にホルミル化し、次いで得られたエノレートIII 〔式中、Ｍ⁺ はアルカリ金属陽イオンである〕をメチル化することによって２− （２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステル（Ｉ） を製造する方法に関する。 ２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステルの製造 は、刊行物（欧州特許出願公開第１７８８２６号公報、欧州特許出願公開第２０ ３６０６号公報、欧州特許出願公開第２２６９１７号公報、欧州特許出願公開第 ４７３９８０号公報および国際特許出願公開第９４／０５６２２号参照）中の数 多くの処に記載されている。 欧州特許出願公開第１７８８２６号公報には、ホルミル化のためにジメチルホ ルミアミドを不活性溶剤として使用しかつ水素化ナトリウムを塩基として使用す ることが記載されている。ホルミル化は、０〜５℃で行われる。その後のメチル 化は、ジメチルホルムアミド中でジメチルスルフェートを用いて炭酸カリウムの 存在下に実施される。同様の反応は、欧州特許出願公開第２４３０１２号公報、 欧州特許出願公開第２７３５７２号公報、欧州特許出願公開第３２９０１１号公 報および欧州特許出願公開第４８０７９５号公報に開示されている。 欧州特許出願公開第２０３６０６号公報および欧州特許出願公開第２２６９１ ７号公報には、エーテル中で水素化ナトリウムの存在下に混合物の沸点でホルミ ル化を行なうことが開示されている。その後のメチル化は、アセトン中でジメチ ルスルフェートを用いて炭酸カリウムの存在下に実施される。 別の変法の場合には、３−アルコキシ−２−ヘテロアゾリルアミノアクリル酸 エステルは、ジメチルホルムアミド中でアルカリ金属アルコラートの存在下に０ 〜５℃でホルミル化しかつその後にジメチルスルフェートを用いてメチル化する ことによって得られる（欧州特許出願公開第４７３９８０号公報）。 更に、国際特許出願公開第９４／０５６２２号には、炭化水素中で相転移触媒 の存在下におけるホルミル化による２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシ アクリル酸メチルエステル（Ｉ）の製造が記載されている。 この公知の方法は、 ・操作自体および後処理が場合によっては極めて複雑であり、したがって工業的 規模での反応は条件付きでのみ可能であり、 ・生じる収率が不満足なものであり、かつ ・生成物が異性体の混合物（Ｅ＋Ｚ）として形成されるという欠点を有している 。 冒頭で引用された刊行物中に開示された活性物質のための出発物質としての２ −（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステルの使用に関 連して、工業的に使用することができかつさらに実質的に良好な全収率でＥ異性 体を生じる１つの方法を示すことは、望ましいことである。 それに応じて、非プロトン性の双極性有機溶剤を不活性溶剤として使用しかつ アルカリ金属アルコラートを塩基として使用することを特徴とする、２−メチル フェニル酢酸メチルエステル（II）を不活性溶剤中で塩基の存在下にホルミル化 し、かつその後に形成されたエノレートIII （この場合、Ｍ⁺ はアルカリ金属陽 イオンである）をメチル化することによって２−（２−メチルフェニル）−３− メトキシアクリル酸メチルエステル（Ｉ）を製造する１つの方法が見い出された 。 Ｒ^a（蟻酸エステル）およびＲ^b（アルコラート残分）は、互いに独立にアルキ ル基、殊にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソブロピ ル、ブチル、第二ブチル、イソブチルおよび第三ブチル、殊にメチルである。 メチル化試薬の場合のＸは、ハロゲン原子（殊に、塩素、臭素および沃素）ま たは等価のスルフェート基である。 本発明の方法の操作は、一般に２−メチルフェニル酢酸メチルエステル（II） およびアルキルホルメートを不活性の非プロトン性極性溶剤中に装入し、かつ相 応するアルコール中のアルコラートの溶液をこの混合物に−１０℃〜５０℃、好 ましくは１０℃〜３０℃、殊に１５℃〜２５℃で添加することにより行われる。 本発明による方法で使用される不活性溶剤は、一般に非プロトン性の極性有機 溶剤、つまり、反応過程で何ら作用しない性質の溶剤が一般的に用いられる。こ の反応混合物の後処理に関連して、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド ン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルホ ルムアニリド、殊にＮ−メチルピロリドンを使用することは、有利であることが 証明された。それというのも、この溶剤は、簡単に蒸留によって生成物から除去 されることができるからである。 使用される溶剤の量は、同様に本方法を成功させるのにはあまり重要ではない 。この量は、とにかく反応体の均一な分布を保証するのに十分であるべきである 。大量の溶剤は、一般に妨げにならないが、しかし、経済的視点から望ましいも のではない。溶剤は、通常（II）１モル当たり約１０００ｍｌ〜３０００ｍｌ、 好ましくは１０００ｍｌ〜１５００ｍｌが使用される。 本発明による反応の場合には、アルキルホルメートは、少なくともモル量(II １モル当たり１モル）で使用される。アルキルホルメートは、付加的に溶剤また は希釈剤として作用しうるので、好ましくは、II１モル当たり２０モルまでの過 剰量で使用される。大量のアルキルホルメートは、妨げにならないが、しかし、 経済的視点から望ましいものではない。 通常使用されるアルカリ金属アルコラートは、例えば１〜４個の炭素原子を有 する低級アルコラートのナトリウム塩またはカリウム塩、殊にカリウムメトキシ ドまたはナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはナトリウムエトキシ ドおよびカリウム第三ブトキシドまたはナトリウム第三ブトキシドである。ナト リウムメトキシドおよびカリウム第三ブトキシドは、経済的視点か特に好ましい 。殊に、ナトリウムメタノラートが使用される。 アルカリ金属アルコラートは、本発明による反応において少なくともモル量（ II１モル当たりアルコラート１モル）で使用される。収率の損失を回避するため に、アルコラートを約０．５〜３モル、好ましくは１．５モル〜２．５モルの過 剰量で使用することは、有利であることが証明された。アルコラートの量は、高 すぎる程に選択すべきではない。それというのも、さもなければその後の反応に おけるメチル化を妨げることになるからである。 アルコラートは、一般に希釈しないで使用されることができるかまたは相応す るアルコール中の懸濁液または溶液として使用されることができる。 本発明による方法において形成されるエノラートIIIは、単離されない。IIと アルキルホルメートとの反応で得られる反応混合物は、減圧、昇温下で更に揮発 性の成分から分離される。この場合の温度は、１３０℃を超えるべきではない。 この温度を超過すると、生成物の分解（ＣＯの脱離）が起こってしまう。最低温 度は、使用されるアルコラートの性質および圧力に依存する。一般に、蒸留は、 １０００〜２０ミリバール、好ましくは２０〜２ミリバールで実施される。 これまでの結果によれば、プロトン性成分（例えば、反応の水またはアルコー ル）により、更に生成物（Ｉ）がエノラートへ変換されることを妨害する可能性 があることが示されている。従って、高揮発性成分は蒸留により、可能な限り確 実に除去されなければならない。 元来の容量の約２／３〜１／２に濃縮された反応混合物は、後精製なしに本発 明による方法においてメチル化に使用されることができる。このための操作は、 通常、反応混合物を非プロトン性の極性有機溶剤、好ましくは第１の反応工程で 使用された溶剤で希釈し、かつその後にメチル化試薬を希釈された混合物に添加 することにより行われる。 冒頭に記載された溶剤は、非プロトン性の極性有機溶剤として使用されるが、 この溶剤は、通常、反応過程で全く作用しないという性質を有する。反応混合物 の後処理に関連して、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルホルムアニリド 、殊にＮ−メチルピロリドンを使用することは、同様に有利であることが証明さ れた。それというのも、前記溶剤は、蒸留によって生成物から簡単に除去されう るからである。 使用される溶剤の量は、同様に本方法を成功させるのにはあまり重要ではない 。この量は、とにかく反応体の均一な分布を保証するのに十分であるべきである 。大量の溶剤は、一般に妨げにならないが、しかし、経済的視点から望ましいも のではない。溶剤は、通常（II）１モル当たり約１０００ｍｌ〜３０００ｍｌ、 好ましくは１０００ｍｌ〜１５００ｍｌが使用される。 適当なメチル化剤は、常用のメチル化試薬、例えばメチルハロゲン化物、例え ば塩化メチル、臭化メチルおよび沃化メチル、ならびにジメチルホルムアミドで ある。 メチル化剤は、少なくともモル量（IIの１モル当たり１モル）で本発明による 方法に使用される。メチル化剤は、なお存在するアルカリ金属アルコラートの残 分と反応するので、過剰量を使用するのが好ましい。この過剰量は、本質的にア ルコラートが第１の反応工程で使用される場合の過剰量に依存する。メチル化剤 の過剰量は、反応に対して何らの関連性も有しておらず、かつ経済性を考慮した 場合には、完全に回避されるべきである。 メチル化の間の温度は、一般に５０℃を下廻るようになされる。この温度を上 廻った場合には、エノラートIIまたはアクリル酸エステル（Ｉ）の分解が顕著に 起こるためである。この他の点では、反応温度は、通常、使用されるメチル化剤 の性質に主に依存する。揮発性のメチル化剤、例えばメチルハロゲン化物を使用 する場合には、温度は十分に低く設定されが、一方、非揮発性のメチル化剤、例 えばジメチルスルフェートを使用する場合には、これよりも高い温度を選択する ことができる。 塩化メチルを用いるメチル化の場合には、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３ ０℃の温度は、反応にとって有利であることが証明された。 生じる反応混合物は、常法で、第１に実質的に揮発性成分を減圧下で除去し、 かつ生じる残留物を抽出で精製することによって後処理される。生成物は、必要 に応じて、分別蒸留によって後処理される。 経験的に、揮発性成分の除去の間に回収される溶剤および試薬は、反応に再使 用されうることがわかっている。 本方法の実施例： 蟻酸メチル７２０ｇをＮ−メチルピロリドン２０００ｍｌと２−メチルフェニ ル酢酸メチルエステル３２８ｇ（２モル）との混合物に２０〜２５℃で添加した 。約１５分後、ナトリウムメトキシド溶液５４０ｇ（メタノール中で濃度３０％ ）を前記混合物に添加した。添加の完結後、圧力を段階的に２０〜２ミリバール に減少させ、混合物を徐々に８０℃に加熱し、その間にメタノールと、蟻酸メチ ルとＮ−メチルピロリドンとの混合物を留去した（全体で約１４００ｍｌ）。 得られた残留物をＮ−メチルピロリドン４５０ｍｌ中に取り込み、塩化メチル １８０ｇ（３．６モル）（気体）を１０〜２０℃で混合物中に通過させた。約１ ２時間後、過剰量の塩化メチルおよび得られたジメチルエーテルを２０ミリバー ル、５０℃で除去し、その後にＮ−メチルピロリドン約１６４０ｇを８０℃、２ ミルバールで除去した。 得られた残留物を水５０００ｍｌ中に取り込み、それぞれトルエン２０００ｍ ｌを用いて３回抽出した。有機相を水２０００ｍｌにより一度洗浄し、乾燥し、 かつ減圧（水ポンプによる真空）下で濃縮した。 ５０ｃｍの充填カラムを通しての分別蒸留により、エノールエーテル３５８ｇ （沸点（０．５）：１０４〜１１５℃、ＧＣによる純度：９９．３％＝理論値の ８９％；Ｅ：Ｚ異性体＝９８：２）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２−メチルフェニル酢酸メチルエステル（II） を不活性溶剤中で塩基の存在下にホルミル化し、次いで、得られたエノレートII I 〔式中、Ｍ⁺ はアルカリ金属陽イオンである〕をメチル化することによって２− （２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステル（Ｉ） を製造する方法にであって、非プロトン性の双極性有機溶剤を不活性溶剤として 使用し、かつアルカリ金属アルコラートを塩基として使用することを特徴とする 、２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルエステル（Ｉ） を製造する方法。 ２．ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドを不活性溶剤とし て使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。 ３．Ｎ−メチルピロリドンを不活性溶剤として使用することを特徴とする、請求 項１記載の方法。 ４．アルカリ金属メタノラートをアルカリ金属アルコラートとして使用すること を特徴とする、請求項１記載の方法。 ５．ナトリウムアルコラートまたはカリウムアルコラートをアルカリ金属アルコ ラートとして使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。 ６．Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルホルメートをホルミル化剤として使用することを特徴と する、請求項１記載の方法。 ７．メチルホルメートをホルミル化剤として使用することを特徴とする、請求項 ６記載の方法。 ８．メチルハロゲン化物またはジメチルスルフェートをメチル化剤として使用す ることを特徴とする、請求項１記載の方法。 ９．塩化メチル、臭化メチルまたは沃化メチルをメチル化剤として使用すること を特徴とする、請求項８記載の方法。 １０．ホルミル化を−１０〜５０℃で実施することを特徴とする、請求項１記載 の方法。 １１．ホルミル化を１０〜３０℃で実施することを特徴とする、請求項１０記載 の方法。 １２．メチル化を−１０〜５０℃で実施することを特徴とする、請求項１記載の 方法。 １３．メチル化を１０〜３０℃で実施することを特徴とする、請求項１２記載の 方法。