JP2000351761A - Ｎ−置換−ｎ’−置換−ウレア誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＴＮＦ−α産生阻害活性を有する新規化合物
を提供すること。 【解決手段】 下記式で表されるＮ−置換−Ｎ’−置換
−ウレア誘導体、その類縁体又はこれらの医薬上許容さ
れる塩。 【化１９】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＮ−置換−
Ｎ’−置換−ウレア誘導体、該化合物を含有する医薬組
成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患治療剤
に関するものである。

【従来の技術】ＴＮＦ−α(Tumor Necrosis Factor-
α：腫瘍壊死因子）は、現在、生体防御・免疫機構に広
く係わるサイトカインとして認識されているが、ＴＮＦ
−αの持続的かつ過剰の産生は組織障害を起こしたりし
て、さまざまな病気の原因や増悪をもたらす要因となっ
ている。例えば、ＴＮＦ−αが関係する病態例として、
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪
液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病な
どがあげられている（山崎、臨床免疫、２７、１２７
０、１９９５）。又、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患であ
る慢性リウマチ及びクローン病の発症に重要な役割を果
していることが報告されている(Andreas Eigler et a
l., Immunology Today, １８、４８７、１９９７）。従
って、ＴＮＦ−αの産生を阻害又はその作用を抑制でき
る化合物は、上記疾患の治療に有用であろうと期待さ
れ、種々の研究が行われてきている（上記文献山崎、臨
床免疫、２７及び Andreas Eigler et al., Immunology
Today, １８）。

【０００２】一方、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ¹ とＲ³
とＲ⁴ とが同時に水素原子で、Ｒ⁶とＲ⁷ がともにメチ
ル基である化合物が、増感色素の１つ（II−４０）とし
て特開平１−２２４７５８号公報に記載されている。
又、下記一般式Ｉにおいて、Ｒ ¹ がアリール基又はフラ
ニルメチル基、Ｒ³ がイソプロピル基で、Ｒ⁶ とＲ⁷ が
ともにメチル基である化合物が不整脈治療剤としての効
果を有する化合物の例（実施例１、２、３４、３７、５
２及び５８）として、特開昭５７−２０９２６７号公報
に記載されている。

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＴＮＦ−α
産生阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的
とする。本発明は、該化合物を製造するのに有用な中間
体を提供することを目的とする。本発明は、又、該化合
物を含有する医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自
己免疫性疾患治療剤を提供することを目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、従来ほと
んど薬物としての研究がなされていないウレア構造を基
本構造とする化合物の合成研究を鋭意行い、数多くの新
規化合物を創製し、このうち下記一般式Ｉで表されるＮ
−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体が、優れたＴＮＦ−
α産生阻害活性を有するとの知見に基づいてなされたの
である。すなわち、本発明は、下記一般式Ｉで表される
Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその医薬上許
容される塩を提供する。

【０００４】

【化４】

【０００５】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、低級アルキル
基、アリール基、又は式IIで表される基を表し、

【０００６】

【化５】

【０００７】Ｒ² は、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、カルボキシル基又はエステ
ル基を表し、又Ｒ¹ と一緒になって環を形成してもよ
く、Ｒ³ とＲ⁴ は、同一でも異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
リールアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を
表し、Ｒ⁵ は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基又はアリール基を表し、Ｒ⁶ と
Ｒ⁷ は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキ
ル基又はアリール基を表し、Ａ¹ とＡ² は、同一でも異
なっていてもよく、低級アルキレン基を表すが、但し、
Ｒ⁶ とＲ⁷ がともにメチル基である場合には、Ｒ¹ とＲ
³ とＲ⁴ とが同時に水素原子となることはなく、又はＲ
³ がイソプロピル基で、Ｒ⁶ とＲ⁷ がともにメチル基で
ある場合、Ｒ¹ はアリール基及びフラニルメチル基では
ない。）本発明は、又、下記一般式1III表されるＮ−置
換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその塩を提供する。

【０００８】

【化６】

【０００９】本発明は、又、上記Ｎ−置換−Ｎ’−置換
−ウレア誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する
医薬組成物、ＴＮＦ−α産生阻害剤及び自己免疫性疾患
治療剤を提供する。

【発明の実施の形態】本明細書において、低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、イソヘキシルなどの炭素数１〜８の直鎖又は
分岐アルキル基があげられ、好ましくは炭素数１〜６の
アルキル基、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル
基、特に好ましくはメチル基である。シクロアルキル基
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３
〜１０のシクロアルキル基があげられ、好ましくは炭素
数３〜６のシクロアルキル基、特に好ましくはシクロヘ
キシル基である。低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐
アルコキシ基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のア
ルコキシ基、特に好ましくは１〜３のアルコキシ基であ
る。

【００１０】これらの低級アルキル基、シクロアルキル
基及び低級アルコキシ基は、ハロゲン原子（フッ素原
子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキシ
ル基などで置換されていてもよい。又、シクロアルキル
基は、低級アルキル基や低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい。低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、プロピレン、イソプロピレン、メチルメチレ
ン、テトラメチレン、２−メチルトリメチレン、ヘキサ
メチレンなどの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖を有する
アルキレン基があげられ、好ましくは炭素数１〜５のア
ルキレン基、より好ましくは炭素数２〜４のアルキレン
基、特に好ましくは炭素数２又は３のアルキレン基であ
る。又、アリール基として、置換又は未置換の炭素数６
〜１２のフェニル基、ナフチル基及び芳香族複素環基が
あげられ、好ましくは置換又は未置換のフェニル基、特
に好ましくは未置換のフェニル基及びビフェニリル基で
ある。ここで、置換基としては、ハロゲン原子（フッ素
原子、塩素原子、沃素原子、臭素原子など）、ヒドロキ
シル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シクロアルキル基、フェニル基などがあげられる。
シクロアルキルアルキル基及びアリールアルキル基とし
ては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基、好まし
くは炭素数１〜５のアルキル基、より好ましくは炭素数
１〜３のアルキル基、特に好ましくはエチル基に、上記
シクロアルキル基又はアリール基が結合したものがあげ
られる。

【００１１】エステル基としては、低級アルキルエステ
ル、ベンジルエステル、フェニルエステルなどがあげら
れる。Ｒ² とＲ¹ が一緒になって形成する環としては、
Ｒ¹ が結合するイオウ原子を環内に取り込んでなる５又
は６員の非芳香族複素環、例えば、テトラヒドロチオフ
ェン、チオラクトン及びジチオランなどがあげられる。
本発明の一般式Ｉで表される化合物がチオール基、ヒド
ロキシル基やアミノ基を有する場合には、これらの基
は、汎用の保護基によって保護されていてもよい。チオ
ール基の保護基としては、アシル基、置換チオ基等のチ
オール基の保護基として汎用されるものがあげられる。
具体的には、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル
基、テノイル基、ニコチノイル基、低級アルコキシカル
ボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換カル
バモイル基等のアシル基；低級アルキルチオ基、フェニ
ルチオ基等の置換チオ基が挙げられる。なお、上記フェ
ニルカルボニル基およびフェニルチオ基のフェニル環は
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基また
はニトロ基で置換されていてもよい。

【００１２】これらのうち、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、テノイ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基等のアシル基；エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、フェニルチオ基等の置換チオ基が好ましく、より好
ましくは低級アルキルカルボニル基（特に炭素数２〜
５）である。ヒドロキシル基の保護基としては、アシル
基、置換低級アルキル基、置換シリル基等のヒドロキシ
ル基の保護基として汎用されるものがあげられる。具体
的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低
級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル
基等のアシル基；アリル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
フラニル基等の置換低級アルキル基；低級アルキルシリ
ル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられ
る。なお、上記フェニルカルボニル基、フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基および
フェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていてもよい。

【００１３】これらのうち、保護基として、ホルミル
基、アセチル基、ピバロイル基、モノクロロアセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、
ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基；
アリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、
２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル
基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル
基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフ
ラニル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
等の置換シリル基が好ましく、より好ましくは、トリ低
級アルキルシリル基である。アミノ基の保護基として
は、アシル基、置換低級アルキル基、置換スルホニル基
等のアミノ基の保護基として汎用されるものがあげられ
る。具体的には、ホルミル基、低級アルカノイル基、ハ
ロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、低
級アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボ
ニル基、フェノキシカルボニル基等のアシル基；アリル
基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル
基等の置換低級アルキル基；低級アルキルスルホニル
基、フェニルスルホニル基等の置換スルホニル基が挙げ
られる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェノキシ
カルボニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低
級アルキル基およびフェニルスルホニル基のフェニル環
はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはニトロ基で置換されていてもよい。

【００１４】これらのうち、保護基として、ホルミル
基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、イ
ソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジ
フェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
基等のアシル基；アリル基、ベンジル基、トリチル基、
（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基等の置換
アルキル基；ベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等
の置換スルホニル基が好ましく、より好ましくは、低級
アルコキシカルボニル基である。本発明の一般式Ｉにお
いて、Ｒ¹ としては、水素原子、低級アルキル基、又は
式IIで表される基であるのが好ましく、又Ｒ¹ が水素原
子の場合、チオール保護基によって保護されているもの
も好ましい。さらに、Ｒ¹ としては、水素原子又は式II
で表される基であるのが好ましく、又、Ｒ¹ が水素原子
の場合、必ずチオール保護基によって保護されているの
が好ましい。又、Ｒ¹ が低級アルキル基の場合、無置換
のものが好ましい。Ｒ² としては、水素原子又はアリー
ル基であるのが好ましい。Ｒ² がアリール基である場
合、Ａ¹ のＳ原子に結合している炭素原子を１番目の炭
素原子と数えて、２番又は３番目の炭素原子に結合して
いるのが好ましく、２番目の炭素原子に結合しているの
がより好ましい。

【００１５】Ｒ³ とＲ⁴ は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基又はアリールアルキル基であるのが好ましい。さら
に、Ｒ³ が水素原子、シクロアルキルアルキル基又はア
リールアルキル基であるのが好ましく、Ｒ⁴ は、水素原
子、低級アルキル基又はアリールアルキル基であるのが
好ましい。上記Ｒ³ とＲ⁴ は、特に両者が異なったもの
を表すのが好ましく、なかでも一方が水素原子を表すの
が好ましい。又、Ｒ³ とＲ⁴ における低級アルキル基と
しては、炭素数４〜８の直鎖又は分岐のアルキル基が好
ましく、特に炭素数４〜６のアルキル基が好ましく、さ
らにイソペンチル基が好ましい。Ｒ⁵ は、水素原子、低
級アルキル基、ヒドロキシル基又はアリール基を表すの
が好ましく、より好ましくは水素原子、低級アルキル基
又はアリール基である。Ｒ⁵ がヒドロキシル基を表す場
合、ヒドロキシ保護基によって保護されてもよい。Ｒ⁵
が水素原子以外の置換基である場合、Ｒ⁵ は、尿素を構
成するＮ原子に結合しているＡ² の炭素原子を１番目の
炭素原子と数えて、１番、２番又は３番目の炭素原子に
結合しているのが好ましく、１番又は２番目の炭素原子
に結合しているのがより好ましい。

【００１６】Ｒ⁶ とＲ⁷ は、同一でも異なっていてもよ
く、水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表すの
が好ましく、より好ましくはＲ⁶ が水素原子又は低級ア
ルキル基で、Ｒ⁷ が水素原子、低級アルキル基又はアリ
ール基である。又、Ｒ⁶ 及び／又はＲ⁷ が水素原子の場
合、アミノ保護基により保護されていてもよい。Ａ¹ と
Ａ² は、同一でも異なっていてもよく、炭素数２〜４の
低級アルキレン基を表すのが好ましく、特にＡ¹ は炭素
数２又は３の低級アルキレン基を表すのがより好まし
い。さらに、一般式Ｉにおいて、Ｒ⁶ とＲ⁷ がともにア
ルキル基である場合には、Ｒ¹ とＲ³ とＲ⁴ とが同時に
水素原子とならないのが好ましい。又Ｒ³ とＲ⁶ とＲ⁷
がともにアルキル基である場合、Ｒ¹ はアリール基や置
換低級アルキル基ではないのが好ましい。

【００１７】本発明の一般式Ｉにおいて、又、次のもの
が好ましい。 (i) 一般式Ｉ中、Ｒ¹ が、水素原子、低級アルキル基、
又は式IIで表される基、Ｒ² が、水素原子又はアリール
基、Ｒ³ とＲ⁴ が、同一でも異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又は
アリールアルキル基、Ｒ⁵ が、水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシル基又はアリール基、Ｒ⁶ とＲ⁷ が、同
一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基
又はアリール基、Ａ¹ とＡ² が、同一でも異なっていて
もよく、炭素数２〜４のアルキレン基を表す場合。 (ii)一般式Ｉにおいて、又は上記(i) において、さらに
Ｒ⁶ が、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁷ が、水素原
子、低級アルキル基又はアリール基、Ａ¹ が炭素数２又
は３のアルキレン基、Ａ² が炭素数２〜４のアルキレン
基を表す場合。

【００１８】(iii) 上記(i) 又は(ii)において、Ｒ³
が、水素原子、シクロアルキルアルキル基又はアリール
アルキル基、Ｒ⁴ が、水素原子、低級アルキル基又はア
リールアルキル基であり、Ｒ³ かＲ ⁴ のいずれか一方が
水素原子である場合。 (iv)上記(i) 〜(iii) において、Ｒ⁵ が、水素原子、低
級アルキル基又はアリール基を表す場合。 (v) 上記(i) 〜(iv)において、チオール基が低級アルキ
ルカルボニル基により、ヒドロキシル基がトリ低級アル
キルシリル基により、アミノ基が低級アルコキシカルボ
ニル基により保護されている場合。

【００１９】上記化合物として、具体的には、１−〔２
−（アセチルチオ）エチル〕−３−〔（１Ｓ）−１−ベ
ンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１−フェネ
チルウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−
１−ベンジルエチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−３−イソペンチルウレア、１−〔（１Ｓ）−
２−（アセチルチオ）−１−〔（４−ビフェニリル）メ
チル〕エチル〕−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−３−イソペンチルウレア、ビス〔（２Ｓ）−２−
〔３−（２−アミノエチル）−３−イソペンチルウレイ
ド〕−３−フェニルプロパン〕ジスルフィド、ビス
〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）−３−イ
ソペンチルウレイド〕−３−（４−ビフェニリル）プロ
パン〕ジスルフィドよりなる群から選ばれる化合物及び
その医薬上許容される塩が好ましい。

【００２０】本発明における塩類とは医薬として許容さ
れる塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の
無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属との塩などが挙げられる。また、本発明化合物に幾何
異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの
異性体も本発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は
水和物の形態をとっていてもよい。本発明の一般式Ｉで
表される化合物は、例えば、以下の代表的な方法により
又はこの方法に準じて合成することができる。

【００２１】

【化７】

【００２２】上記方法には、次の２通りの合成方法が含
まれている。 合成方法Ａ：式〔ＩＶ〕の化合物→式〔III〕の化合物
→一般式Ｉで表される化合物 合成方法Ｂ：式〔ＩＶ〕の化合物→一般式Ｉで表される
化合物 これらの合成方法を次に具体的に説明する。 合成方法Ａ

【００２３】

【化８】

【００２４】式〔ＩＶ〕の化合物をアミノアルコール誘
導体〔VI〕と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミ
ダゾール〔VII〕）の存在下で反応させて、式〔III〕の
化合物を得、次いで、得られた式〔III〕の化合物をチ
オール誘導体〔VIII〕とMitsunobu 反応を用いて縮合さ
せて本発明の一般式Ｉで表される化合物を得る。 合成方法Ｂ

【００２５】

【化９】

【００２６】式〔ＩＶ〕の化合物を式〔ＩＸ〕の化合物
と縮合剤（例えば、1,1'−カルボニルジイミダゾール
〔VII〕）の存在下で反応させて、直接本発明の一般式
Ｉで表される化合物を得る。ここで、式〔ＩＶ〕の化合
物と式〔ＩＸ〕の化合物は、特願平１０−７９１５４号
明細書に記載の方法により容易に合成することができ
る。上記式〔III〕の化合物は、新規化合物であり、本
発明の一般式Ｉで表される化合物の有用な製造中間体で
ある。式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷、Ａ¹
とＡ² は、一般式Ｉにおけると同じ意味を有し、又、
好ましいものなども一般式Ｉにおけると同様である。上
記合成方法において、反応物質が分子内にチオール基、
ヒドロキシル基またはアミノ基を有する場合、それらの
基は必要に応じて適当な保護基で保護していてもよく、
またそれらの保護基は反応後常法により除去することも
できる。また、反応物質が分子内にカルボキシル基を有
する場合、カルボキシル基は必要に応じてエステル化し
てもよく、またエステルは加水分解によりカルボン酸に
することもできる。

【００２７】本発明化合物において、Ｒ² がＡ¹ に隣接
する硫黄原子と連結してチオラクトン環を形成する場合
は、上記経路以外に次の様な方法によって合成すること
もできる。即ちチオラクトン環は、式［Ｉ］において、
Ｒ² がカルボキシル基を、Ｒ ¹ が水素原子を示す場合
に、それらの基を縮合させ合成することもできる。上記
の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様
な塩類とすることができる。本発明化合物のＴＮＦ−α
産生阻害作用を後述の薬理試験の項で示すが、リポポリ
サッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされた
ＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vitroで検討し
た結果、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用
を示した。ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クロ
ーン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪
液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等
の発症と深く関わり合いがあることが知られているの
で、本発明化合物の様に、その産生を阻害する化合物は
それらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。

【００２８】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳
糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤
などを必要に応じて加えればよい。本発明化合物の投与
量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経
口剤であれば通常１日当り0.１〜５０００ｍｇ、好まし
くは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与す
ればよい。以下に、本発明化合物の製造例、製剤例およ
び薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をより
よく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定す
るものではない。

【００２９】

【実施例】〔製造例〕 参考例１ （１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチ
ルアミン（参考化合物１−１）

【化１０】 窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウ
ム（７５９ｍｇ）を無水エーテル（２０ml）に懸濁し、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ¹ ，Ｎ¹ −ジメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸アミド（１．９２ｇ）の無水テトラ
ヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下した。室温で１．５
時間撹拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを発泡しな
くなるまで徐々に滴下した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（参考化合物１−１、１．３５ｇ）を得た。 （参考化合物１−１） ［α］Ｄ２０ ＋１５．３°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３２８９，２９４０，２７６
９，１６０１，１４９５，１３５７，１２６４

【００３０】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−
Ｎ−フェネチルエチルアミン ２塩酸塩（参考化合物１
−２） ［α］Ｄ２０ ＋４．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４０７，２９５０，２６９
１，１４５６，７５０，７０１ 参考例２ Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン
２塩酸塩（参考化合物２−１）

【００３１】

【化１１】

【００３２】臭化フェネチル（３．００ｇ）のエタノー
ル（５４ml）溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチルア
ミン（２．１４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（７．２９
ｇ）を加え、撹拌しながら一晩加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をクロロホ
ルム（５ml）に溶解し、氷冷下、４．６Ｎ塩化水素酢酸
エチル溶液（８ml）を加えた。析出物を濾取し、標記化
合物（参考化合物２−１、２．２３ｇ）を結晶として得
た。 （参考化合物２−１） ｍｐ １８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３４００，２９５７，２７１０，
２４４２，１４７１，７６２，７０２

【００３３】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・Ｎ−イソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルア
ミン（参考化合物２−２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３
０７，２９５４，２８１８，１４６４，７５３ ・２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）−Ｎ−イソペン
チルエチルアミン（参考化合物２−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９５７，１７０
１，１５２２，１３６７，１２７４，１２５１，１１７
４，７５５ 実施例１ １−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）
ウレア（化合物１−１）

【００３４】

【化１２】

【００３５】窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（0.４３ｇ）を２−（ジメチルアミノ）エチ
ルアミン（0.１９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１１
ml）溶液に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液
に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−シクロヘキシ
ルエチルアミン塩酸塩（0.５０ｇ）を加え、３時間加熱
還流した。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物１−１、0.６８ｇ）を得た。 （化合物１−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５４，２９２２，２８５
１，１６２８，１５３８，１４４８，１４０５，１３７
４，１２６８，１０５４

【００３６】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ウレア（化合物１−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３３９，２９２３，２８５
１，１６２６，１５３６，１４４８，１４０６，１３７
２，１２６６，１１７１，１０５３ ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フ
ェネチルウレア（化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１１７，２９３９，１６２
３，１５３４，１４９６，１４５４，１４０７，１３２
６，１２５７，１０６３ ・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フェニル
アミノ］プロピル］ウレア（化合物１−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２３，２９２２，２８５
０，１６２１，１６００，１５４１，１５０７，１４４
８，１４０７，１３７２，１２７０，１２２９，１１９
７，１１３２，１０５４，７４８ ・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２−
ヒドロキシエチル）−３−イソペンチルウレア（化合物
１−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５３，２９５４，１６３
２，１５３７，１４６７，１４０６，１３６７，１２３
６，１０５６，７５６ ・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］ウレア（化合物１−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３１７８，２９２３，２８５
２，２７７７，１６２４，１５３３，１４５１，１２５
７，１０６４，８４３，７４５ 実施例２ １−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキ
シ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−３−フェネチルウレア（化合物２−１）

【００３７】

【化１３】

【００３８】窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−ベンジル−
２−（ベンジルオキシ）エチルアミン塩酸塩（３５１m
g）の無水テトラヒドロフラン（４．２ml）溶液にイミ
ダゾール（８７mg）および１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール（２６８mg）を加え、室温で１５分間撹拌し
た。反応液に、Ｎ−フェネチル−２−（ジメチルアミ
ノ）エチルアミン ２塩酸塩（参考化合物２−１、４０
８mg）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物２−１、５３２mg）を得た。 （化合物２−１） ［α］Ｄ２０ −１０．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９４４，１６４７，１４９
６，１４５３，１２５３，１０２７，７４６，６９９ 実施例２と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。 ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキ
シ）エチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−３−イソペンチルウレア（化合物２−２） ［α］Ｄ２０ −８．５°（ｃ＝０．５７，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５７，３２２２，２９５
２，１６４７，１４９６，１４５４，１２５２，７４
７，７００ ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキ
シ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア
（化合物２−３） ［α］Ｄ２０ −４０．１°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４５８，３０２６，２９３
７，２８５８，１６４６，１４９６，１４５４，７４
６，７００ ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキ
シ）エチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミ
ド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物２−
４） ［α］Ｄ２０ −１７．４°（ｃ＝０．６６，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５６，２８６
８，１６８８，１６３１，１５１６，１３６６，１２８
３，１２５１，１１７１，７６４，６９９ 実施例３ １−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フ
ェネチルウレア（化合物３−１）

【００３９】

【化１４】

【００４０】窒素雰囲気下、１−［（１Ｓ）−１−ベン
ジル−２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチルウレア
（化合物２−１、４１４mg）のエタノール（４．５ml）
溶液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（１００
mg）を加えた。水素雰囲気下、３日間撹拌した。セライ
ト濾過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、
濾液を減圧濃縮し、標記化合物（化合物３−１、２９９
mg）を得た。 （化合物３−１） ［α］Ｄ２０ −５４．６°（ｃ＝１．０，ジメチルス
ルホキシド） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４６，２９４９，１６２
２，１５３８，７５０，７０２ 実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。 ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−イ
ソペンチルウレア（化合物３−２） ［α］Ｄ２０ −４７．６°（ｃ＝０．５０，ジメチル
スルホキシド） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４２３，２９５７，１６２
６，１５３８

【００４１】・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−
（ジメチルアミノ）エチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシエチル］−１−フェネチルウレ
ア （化合物３−３） ［α］Ｄ２０ −５２．１°（ｃ＝０．５２，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３８４，３０２７，２９５
１，１６３１，１５２５，１４５５，７５１，７０２ ・１−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチ
ル］−３−イソペンチルウレア（化合物３−４） ［α］Ｄ２０ −２６．８°（ｃ＝０．９５，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２８，２９５６，１６８
７，１６２７，１５２４，１３６７，１２８３，１２５
１，１１７１，７５６，７０１ 実施例４ １−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合
物４−１）

【００４２】

【化１５】

【００４３】窒素雰囲気下、４−ビフェニリル−L −ア
ラニンベンジルエステル塩酸塩（２７０mg）の無水テト
ラヒドロフラン（２ml）懸濁液にイミダゾール（５０m
g）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１５
５mg）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いでＮ−イ
ソペンチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（参
考化合物２−２、５８９mg）の無水テトラヒドロフラン
（３ml）溶液を加え、１．５時間加熱還流した。氷冷
下、反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１、４
０２mg）を得た。 （化合物４−１） ［α］Ｄ２０ −８．７°（ｃ＝０．４９，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１７４１，１６５
０，１５１９，１４８７，１４６６，１２５２，７５
８，６９８

【００４４】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）
−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−（ｔ
−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチ
ルウレア（化合物４−２） ［α］Ｄ２０ −１８．８°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２４，２９５７，１７４
０，１６８４，１６３７，１５１８，１４５４，１１７
２，７５６ 実施例５ １−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］
−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物５−
１）

【００４５】

【化１６】

【００４６】窒素雰囲気下、臭化リチウム（１７９mg）
及び水素化ホウ素ナトリウム（５２mg）を無水エタノー
ル（１ml）中で懸濁し、室温で１時間撹拌した。氷冷
下、１−［（１Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−ビフェニリル）エチル］−３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア
（化合物４−１、３１０mg）の無水エタノール（５．８
ml）溶液を滴下した。室温で２４時間撹拌した。氷冷
下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合
物５−１、１３８mg）を得た。 （化合物５−１） ［α］Ｄ２０ −３７．９°（ｃ＝０．２０，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５８，２９５３，１６２
８，１５２１，１４８７，１４６７，７６２，６９８

【００４７】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・１−［（１Ｓ）−１−［（４−ビフェニリル）メチ
ル］−２−ヒドロキシエチル］−３−［２−（ｔ−ブト
キシカルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレ
ア（化合物５−２） ［α］Ｄ２０ −３５．１°（ｃ＝０．４８，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３２９，２９５６，１６８
７，１６２７，１５２０，１３６６，１２５０，１１７
０，７６１ 実施例６ １−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シク
ロヘキシルエチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］ウレア（化合物６−１）

【００４８】

【化１７】

【００４９】窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシル
エチル）−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１
−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（化合物１−１、
０．５７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４
ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、塩
化ナトリウム−氷冷却下で３０分間撹拌した。液温を５
℃以下に保ちながらアゾジカルボン酸ジイソプロピルエ
ステル（０．７８ml）、さらにチオ酢酸（０．３０ｇ）
の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液を滴下した。１
時間撹拌したのち、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物６−１、０．４３ｇ）を得た。 （化合物６−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９２４，２８５
２，２７７１，１６９２，１６３３，１５３３，１４４
９，１４０６，１３５６，１２９４，１１８７，１１３
７

【００５０】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物を得た。 ・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シ
クロヘキシルエチル）−３−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］ウレア（化合物６−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５２，２９２３，２８５
１，２８１６，１６９２，１６３２，１５３４，１４４
８，１４０５，１３５６，１２９４，１２１７，１１３
５ ・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−３−［（１
Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１−フェネチルウレア（化合物６−３） ［α］Ｄ２０ −２６．２°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３９２，２９４０，１６８
２，１６４４，１５３１，１４９７，１４５４，１１３
８，７５０，７０１ ・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シ
クロヘキシルエチル）−３−［３−［（Ｎ−メチル）フ
ェニルアミノ］プロピル］ウレア（化合物６−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３４８，２９２２，２８５
０，１６９０，１６３０，１５９９，１５０６，１２９
１，１２１７，１１３５

【００５１】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−イソペンチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］ウレア（化合物６−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３６７，２９５４，２３６
１，１６９０，１６３２，１５３２，１３６０，１２９
６，１２３５，１１３６，９５０，７６６ ・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シ
クロヘキシルエチル）−３−［２，２−ジメチル−３−
（ジメチルアミノ）プロピル］ウレア（化合物６−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３０５，２９２３，２８５
２，２７７６，１６９３，１６４１，１５２４，１４５
０，１３５５，１２９３，１２１８，１１３６，１０４
０，９５０，８４４，７５３ ・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジ
ルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
３−フェネチルウレア（化合物６−７） ［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９４３，１６９
１，１６４８，１６０２，１２５３，１１３６，７０１ ・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジ
ルエチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
３−イソペンチルウレア（化合物６−８） ［α］Ｄ２０ ＋２２．４°（ｃ＝０．４４，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３５１，２９５３，１６９
４，１６５１，１５２４，７０１

【００５２】・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）
−１−ベンジルエチル］−３−［（１Ｓ）−１−ベンジ
ル−２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フェネチル
ウレア （化合物６−９） ［α］Ｄ２０ −３２．０°（ｃ＝０．５５，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３４１６，２９３７，１６９
０，１６４４，１４９６，７４９，７００ ・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−ベンジ
ルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミ
ド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合物６−１
０） ［α］Ｄ２０ ＋７．０°（ｃ＝０．５２，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５７，１６９
０，１６３２，１５２８，１２５２，７０１ ・１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−［（４
−ビフェニリル）メチル］エチル］−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合
物６−１１） ［α］Ｄ２０ ＋１５．９°（ｃ＝０．４７，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）２９５３，１６９３，１６５
１，１５１９，１２５０，１１３６，７６２

【００５３】・ １−［（１Ｓ）−２−（アセチルチ
オ）−１−［（４−ビフェニリル）メチル］エチル］−
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−
３−イソペンチルウレア（化合物６−１２） ［α］Ｄ２０ ＋６．０°（ｃ＝０．４９，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，cm-1）３３１６，２９５６，１６８
６，１６３２，１５２０，１３６６，７６１ 実施例７ ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカル
ボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］−
３−フェニルプロパン］ジスルフィド（化合物７−１）

【００５４】

【化１８】

【００５５】１−［（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−
１−ベンジルエチル］−３−［２−（ｔ−ブトキシカル
ボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレア（化合
物６−１０、１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）溶液に、２８％アンモニア水（１０ｍｌ）及び少量
のヨウ素結晶を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に水
を加えてエーテルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物
７−１、７０ｍｇ）を得た。 （化合物７−１） ［α］Ｄ２０ ＋３０．７°（ｃ＝０．１４，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，２９５６，１６８
４，１６２９，１５３２，１４５４，１３６６，１１７
１，７５２ 実施例７と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。 ・ビス［（２Ｓ）−２−［３−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボキサミド）エチル］−３−イソペンチルウレイド］
−３−（４−ビフェニリル）プロパン］ジスルフィド
（化合物７−２） ［α］Ｄ２０ ＋１２．８°（ｃ＝０．２６，クロロホ
ルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２１，２９５７，１６８
４，１６３０，１５２０，１３６６，１２５０，１１７
０，７６０ 実施例８ ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−３
−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジ
スルフィド ２塩酸塩（化合物８−１）

【００５６】

【化１９】

【００５７】窒素雰囲気下、ビス［（２Ｓ）−２−［３
−［２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル］−３
−イソペンチルウレイド］−３−フェニルプロパン］ジ
スルフィド（化合物７−１、５３ｍｇ）のクロロホルム
（０．６ｍｌ）溶液に４．６Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液
（０．３ｍｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、減圧
濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え析出物
を濾取して、標記化合物（化合物８−１、２１ｍｇ）を
結晶として得た。 （化合物８−１） ｍｐ １００℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）３３２６，２９５６，１６１９，
１５３５，７４８，７０１ 実施例８と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。 ・ビス［（２Ｓ）−２−［３−（２−アミノエチル）−
３−イソペンチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロパン］ジスルフィド ２塩酸塩（化合物８−
２） ｍｐ １３２．０〜１３６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）２９５６，１６１７，１５３１，
７６２，６９９

【００５８】［製剤例］本発明化合物の経口剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。 １）錠剤 処方１ １００mg中 本発明化合物 １ mg 乳糖 ６６．４mg トウモロコシデンプン ２０ mg カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ mg ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg ステアリン酸 マグネシウム ０．６mg 上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン
樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティン
グを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の
量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることが
できる。

【００５９】 ２）カプセル剤 処方１ １５０mg中 本発明化合物 ５ mg 乳糖 １４５ mg 本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変更することに
より、所望のカプセル剤を得ることができる。 ３）注射剤 処方１ １０ml中 本発明化合物 １０〜１００mg 塩化ナトリウム ９０ mg 水酸化ナトリウム（又は塩酸） 適量 滅菌精製水 適量 本発明化合物および添加物の混合比を適宜変更すること
により、所望の注射剤を得ることができる。

【００６０】［薬理試験］McGeehanらの方法（Nature,3
70,558-561(1994)）に準じて、リポポリサッカライド
（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生
に対する抑制効果を次に示すin vitro試験で検討した。
アッセイは、ＬＰＳの刺激によるヒト単球細胞系ＴＨＰ
−１からのＴＮＦ−αの産生量を測定することによっ
た。培地は、ウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン
（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、
ペニシリン（ 50units/ml ）およびストレプトマイシン
（50μｇ/ml ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を使用し
た。細胞は、上記培地で培養されたヒト由来単球細胞株
ＴＨＰ−１細胞を１００×ｇで５分間遠心分離して上清
を除いたのち、培地に再懸濁して使用した。ＬＰＳは、
S.Typhimurium由来のものを精製水に溶解後、培地で希
釈して使用した。被験化合物はジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解後、培地で希釈して使用した。

【００６１】上記のように調製した細胞（１０⁶ 個／ｍ
ｌ）、ＬＰＳ（２μｇ／ｍｌ）および被験化合物（１０
^-5Ｍ）を混合し、３７℃で２時間インキュベートした
後、１０００×ｇで５分間遠心分離した。培養上清液中
のＴＮＦ−αレベルについてヒトＴＮＦ−α特異ＥＬＩ
ＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ不在下（コントロ
ール）では培養上清中にＴＮＦ−αの産生を認めなかっ
た。被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式
により求めた。

【式１】 抑制率（％）＝１００×（Ａ−Ｂ）／Ａ Ａ：被験化合物不在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレ
ベル Ｂ：被験化合物存在下での培養液上清中のＴＮＦ−αレ
ベル （結果）表１に試験結果の一例として、１０^-5Ｍ濃度に
おけるＴＮＦ−αの抑制率（％）を示した。

【００６２】

【表１】 表１ 被験化合物 抑制率（％） 化合物６−３ ８３ 化合物６−８ ６０ 化合物６−１１ ７６ 化合物８−１ ８１ 化合物８−２ ６６ 表１に示されるように、本発明化合物は低濃度でＴＮＦ
−αの産生を抑制する作用が認められた。以上のことか
ら、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有
しており、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節
リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己
免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、
貧血、糖尿病等の治療剤として広い医薬用途を有するこ
とは明らかである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 275/18 Ｃ０７Ｃ 275/18 275/24 275/24 327/30 327/30 (72)発明者 伴 正和 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19 号 参天製薬株式会社研究所内 (72)発明者 須原 寛 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19 号 参天製薬株式会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA28 HA29 KA01 MA01 MA04 NA14 ZB07 ZB21 ZC01 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB24 AB27 AB84 TA04

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式Ｉで表されるＮ−置換−Ｎ’
   −置換−ウレア誘導体及びその医薬上許容される塩。 【化１】 （式中、 Ｒ¹ は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、又は
   式IIで表される基を表し、 【化２】 Ｒ² は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
   基、アリール基、カルボキシル基又はエステル基を表
   し、又Ｒ¹ と一緒になって環を形成してもよく、 Ｒ³ とＲ⁴ は、同一でも異なっていてもよく、水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリ
   ールアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を表
   し、 Ｒ⁵ は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、
   低級アルコキシ基又はアリール基を表し、 Ｒ⁶ とＲ⁷ は、同一でも異なっていてもよく、水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シク
   ロアルキル基又はアリール基を表し、 Ａ¹ とＡ² は、同一でも異なっていてもよく、低級アル
   キレン基を表すが、 但し、Ｒ⁶ とＲ⁷ がともにメチル基である場合には、Ｒ
   ¹ とＲ³ とＲ⁴ とが同時に水素原子となることはなく、
   又はＲ³ がイソプロピル基で、Ｒ⁶ とＲ⁷ がともにメチ
   ル基である場合、Ｒ¹ はアリール基及びフラニルメチル
   基ではない。）
2. 【請求項２】 一般式Ｉ中、Ｒ¹ が、水素原子、低級ア
   ルキル基、又は式IIで表される基、 Ｒ² が、水素原子又はアリール基、 Ｒ³ とＲ⁴ が、同一でも異なっていてもよく、水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキルアルキル基又はア
   リールアルキル基、 Ｒ⁵ が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基又
   はアリール基、 Ｒ⁶ とＲ⁷ が、同一でも異なっていてもよく、水素原
   子、低級アルキル基又はアリール基、 Ａ¹ とＡ² が、同一でも異なっていてもよく、炭素数２
   〜４のアルキレン基を表す、請求項１記載のウレア誘導
   体及びその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式Ｉ中、Ｒ⁶ が、水素原子又は低級
   アルキル基、 Ｒ⁷ が、水素原子、低級アルキル基又はアリール基、 Ａ¹ が炭素数２又は３のアルキレン基、 Ａ² が炭素数２〜４のアルキレン基を表す、請求項２記
   載のウレア誘導体及びその医薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 一般式Ｉ中、Ｒ³ が、水素原子、シクロ
   アルキルアルキル基又はアリールアルキル基、 Ｒ⁴ が、水素原子、低級アルキル基又はアリールアルキ
   ル基であり、Ｒ³ かＲ ⁴ のいずれか一方が水素原子であ
   る請求項１〜３のいずれか１項記載のウレア誘導体及び
   その医薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 一般式Ｉ中、Ｒ⁵ が、水素原子、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表す、請求項１〜４のいずれ
   か１項記載のウレア誘導体及びその医薬上許容される
   塩。
6. 【請求項６】 一般式Ｉ中、Ｒ¹ が水素原子である場
   合、低級アルキルカルボニル基で保護されている、請求
   項１〜５のいずれか１項記載のウレア誘導体及びその医
   薬上許容される塩。
7. 【請求項７】 １−〔２−（アセチルチオ）エチル〕−
   ３−〔（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミ
   ノ）エチル〕−１−フェネチルウレア、１−〔（１Ｓ）
   −２−（アセチルチオ）−１−ベンジルエチル〕−３−
   〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチル
   ウレア、１−〔（１Ｓ）−２−（アセチルチオ）−１−
   〔（４−ビフェニリル）メチル〕エチル〕−３−〔２−
   （ジメチルアミノ）エチル〕−３−イソペンチルウレ
   ア、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−アミノエチル）
   −３−イソペンチルウレイド〕−３−フェニルプロパ
   ン〕ジスルフィド、ビス〔（２Ｓ）−２−〔３−（２−
   アミノエチル）−３−イソペンチルウレイド〕−３−
   （４−ビフェニリル）プロパン〕ジスルフィドよりなる
   群から選ばれる化合物及びその医薬上許容される塩。
8. 【請求項８】 下記一般式IIIで表されるＮ−置換−
   Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びその塩。 【化３】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ａ¹ と
   Ａ² は、請求項１におけると同じ意味を有する。）
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項記載のＮ−
   置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容さ
   れる塩を含有する医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項記載のＮ
    −置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容
    される塩を含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
11. 【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか１項記載のＮ
    −置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体又はその医薬上許容
    される塩を含有する自己免疫性疾患治療剤。