JP2000309528A - インターロイキン4産生抑制剤 - Google Patents
インターロイキン4産生抑制剤Info
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Abstract
性に優れたIL−4産生抑制剤、抗アレルギー剤及びア
トピー性皮膚炎予防・改善剤の提供。 【解決手段】 ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒ
ドロキシ基を有するセスキテルペン(グロブロール及び
エピグロブロールを除く)及びそれらのアシル化物から
なる群より選ばれる1種以上を含有するIL−4産生抑
制剤、抗アレルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善
剤;オイゲノール等を含有するIL−4産生抑制剤、抗
アレルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善剤;セダ
ーウッド等の精油を含有するIL−4産生抑制剤、抗ア
レルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善剤。
Description
ン、セスキテルペン又は特定のアルコール類等を含有す
るインターロイキン4(以下「IL−4」という)産生
抑制剤、抗アレルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改
善剤に関する。
胞であるTリンパ球より産生される物質であり、Bリン
パ球に作用してIgEなどの抗体の産生を増強すること
が知られている(臨床免疫,27巻,45−57頁,1
995年)。IgEはアトピー性疾患の発生に深く関与
していることが古くから知られている。また、IL−4
はアレルギー疾患における炎症部位への炎症性細胞の浸
潤促進作用を有することが知られている(Cell,6
2巻,457−467頁,1990年)。これらのこと
から、IL−4はアレルギー性疾患の発生に強く関与し
ていると考えられる。従って、IL−4の産生を抑制で
きれば、従来、アレルギー性疾患に行われてきたヒスタ
ミン遊離抑制剤、IgEやヒスタミンの作用の抑制剤な
どを用いた治療法、予防法と比較して、より根本から治
療及び予防できると考えられる。
質としては、トシル酸スプラタストを含む一群のスルホ
ニウム誘導体が良く知られ(Japan.J.Phar
macol.,61巻,27−30頁,1993年)、
経口薬に配合されてアトピー性皮膚炎などのアレルギー
性疾患やかゆみ等の治療に使用されているが効力は十分
ではない。また、構造上経皮吸収性が低いため、投与経
路が限定されていた。従って、効力が優れ、かつ、経皮
吸収性や安定性、安全性の優れたIL−4産生抑制剤、
抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤が必要
とされていた。
を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテ
ルペン(グロブロール及びエピグロブロールを除く)及
びそれらのアシル化物からなる群より選ばれる1種以上
を含有するIL−4産生抑制剤、抗アレルギー剤及びア
トピー性皮膚炎予防・改善剤を提供するものである。本
発明はまた、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオー
ル及びアセチルセドレンからなる群より選ばれる1種以
上を含有するインターロイキン4産生抑制剤、抗アレル
ギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善剤を提供するも
のである。本発明はまた、セダーウッドオイル、ユーカ
リオイル、パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベ
チバーオイル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイ
ル、クローブオイル、カモミルオイル、ジンジャーオイ
ル、クミンオイル、ペッパーオイル、ローズマリーオイ
ル、ヒノキオイル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノ
イド及びミルラレジノイドからなる群より選ばれる1種
以上の精油を含有するインターロイキン4産生抑制剤、
抗アレルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善剤を提
供するものである。
植物の枝葉、根茎、木皮、果実、蕾、樹脂等に存在し、
揮発成分が多く、特有の香気を有することから、香料の
成分として用いられている。また、ヒドロキシ基を有す
るモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペ
ン、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオールは、精
油の単離成分として植物の枝葉等に存在し、香料の成分
として用いられている。更に、精油の単離成分の反応物
としてアセチルセドレン、セドリルアセテートなどの誘
導体が香気成分として用いられている。しかし、これら
がIL−4産生抑制作用等を有することは全く知られて
いなかった。
は、l−メントール及びシトロネロールが好ましい。ヒ
ドロキシ基を有するセスキテルペンとしては、ファルネ
ソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドロー
ル、サンタロール、ベチベロール、ウィドロール、ツヨ
プセノール及びセドレノールが好ましい。アシル化物と
しては、アセチル化物が好ましく、セドリルアセテート
がより好ましい。これらのうちファルネソール、グアイ
オール、パチョリアルコール、セドリルアセテート、及
びセドロールが特に好ましい。
ロキシ基を有するセスキテルペン、及びオイゲノール、
ヒノキチオール、シネオールは、公知のこれらを含む植
物から常法に従って単離することができる。また、アセ
チルセドレンは、セダーウッドオイル等から単離したセ
ドレンをアセチル化することにより得ることができる。
また、これらは、化学的に合成したものでもよい。
物の抽出物や留分等をそのまま用いることもできる。す
なわち、木、ハーブ、スパイス等を原材料とし、それら
の木片、皮、根茎、葉、実、花等を常法に従って抽出、
水蒸気蒸留、圧搾等することによって得られるエキス、
レジノイド、アブソリュート等の形態の精油をそのまま
用いることもできる。より具体的には、セドロールはセ
ダーウッドオイル;パチョリアルコールはパチョリオイ
ル;オイゲノールはベイオイル、クローブオイル、ピメ
ントベリーレジノイド;グアイオールはグアイヤックウ
ッドオイル;ヒノキチオールはヒノキオイル;シネオー
ルはカルダモンオイル等をそのまま用いることができ
る。上記木、ハーブ、スパイス等としては、例えばセダ
ー、ユーカリ、パチョリ、サンダルウッド、ベチバー、
ベイ、クローブ、カモミル、ショウガ、クミン、ミル、
コショウ、ローズマリー、ペパーミント、コノコソウ、
スイカズラ、タイム、チャ、グアイヤックウッド、ヒ
バ、ヒノキ、ピメントベリー、セージ等が挙げられる。
これら原料植物の産地、気候、採取法及び取扱い法等に
特に制限はない。
イル、パチョリオイル、ピメントベリーレジノイド、ベ
チバーオイル、サンダルウッドオイル、ベイオイル、ユ
ーカリアブソリュート、クローブオイル、カモミルオイ
ル、グアイヤックウッドオイル、ジンジャーオイル、ク
ミンオイルが好ましく、このうち、セダーウッドオイ
ル、パチョリオイル、ピメントベリーレジノイド、ベチ
バーオイル及びサンダルウッドオイルがより好ましく、
セダーウッドオイル及びピメントベリーレジノイドが特
に好ましい。かかる精油は、これらを含む植物を原料と
し、常法に従って得ることができる。
テルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、それ
らのアシル化物、オイゲノール、ヒノキチオール、シネ
オール、アセチルセドレンは、光学活性を有していても
よい。
ン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、それらのア
シル化物、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオー
ル、アセチルセドレン、及びセダーウッドオイル等の精
油(以下、これらを「IL−4産生抑制物質」という)
は、優れたIL−4産生抑制活性を有し、抗アレルギー
剤、特にアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支
喘息等の予防・改善剤として有用である。
ー性疾患とも関係があるものと考えられる。IL−4は
角化細胞に作用してIL−6の産生を増強する作用を有
しており(Ann.N.Y.Acad.Scl.,55
7巻,454−465頁,1989年)、皮膚の炎症に
関与すると考えられる。また、IL−4によって刺激さ
れた肥満細胞は、エンドセリンに反応してヒスタミン遊
離を起こすことが知られている(J.Immuno
l.,154巻,1830−1837頁,1995
年)。エンドセリンは紫外線によって角化細胞から産生
されることを考えると、紫外線によるかゆみへの関与も
十分考えられる。IL−4は、繊維芽細胞に作用してコ
ラーゲン合成能を修飾することも知られており(J.C
lin.Invest.,90巻,1479−1485
頁,1992年)、皮膚のしわ及びたるみに関与する可
能性もある。従って、本発明のIL−4産生抑制剤は、
IL−4の関与する他の疾患、すなわち、かゆみ、し
わ、しみ、水虫、口内炎等の予防及び治療に有効である
ことが期待できる。
ー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤は、皮膚外用剤、
浴用剤、経口投与剤、注射剤、吸入剤等として投与でき
る。
ーム、乳液、パック、ファンデーション等が挙げられ
る。かかる皮膚外用剤は、上記IL−4産生抑制物質の
他、皮膚外用剤に通常用いられる皮膚外用基剤、他の薬
効成分等を配合し、常法に従い製造できる。皮膚外用基
剤としては、油性基剤、油/水、水/油型の乳化系基剤
及び水のいずれでもよい。油性基剤としては、例えば、
植物油、動物油等の油脂、高級アルコール、脂肪酸、エ
ステル類等が挙げられる。また、薬効成分としては、例
えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、ビタミン剤、皮膚柔軟化
剤等を必要に応じて適宜使用できる。更に、保湿剤、紫
外線吸収剤、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、
アルコール類、色素、香料等を配合できる。
テルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン又はそ
れらのアシル化物の他に、浴用剤に通常用いられる無機
塩類、生薬、油剤、界面活性剤等を適宜配合し、常法に
従い製造できる。剤型は、粉末状、顆粒状、錠剤、液状
のいずれでもよい。
産生抑制物質を乳糖、でんぷん等の担体と混合し、必要
により成型して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤とす
るか、精製水等に溶解ないし分散させて液剤、シロップ
剤、ドリンク剤とすることにより調整される。また、注
射剤、吸入剤も常法に従い調製される。
量は、化粧品、医薬品、医薬部外品として通常の範囲内
であれば特に制限はないが、浴用剤としては、浴湯中
0.01ppM以上、特に0.1〜1000ppMとな
る量が好ましい。また浴用剤以外の場合は、通常成人1
日当たり0.001〜2000mgであることが好まし
い。
in)溶液と完全フロイントアジュバントFCA(DIFCO社
製Bacto Adjuvant Complete Freund)を1:1の容量比
で混合乳化し、これをBalb/cマウス(雌、8〜1
2週齢)前肢および後肢足蹠に、200μL/head
で皮下注射し感作した。約7日後に腋窩、膝窩リンパ節
を摘出し、PBS中で洗浄後、磨りガラスを用いてRP
MI Medium(BRL社製RPMI1640 Medium にカナ
マイシンとβ−メルカプトエタノールをそれぞれ最終濃
度100μg/mL、100μMとなるように添加したも
の)中でゆるくほぐして、リンパ細胞の懸濁液を調製し
た。このリンパ細胞懸濁液を遠心洗浄(1000rpm、5mi
n、2回)後、10%FCS加上記RPMI Medi
um中に懸濁した。リンパ細胞を96穴プレートに1we
llあたり4×105個ずつまいた。10%FCS加RP
MI Mediumを用いて種々の濃度に調製した各化
合物又は精油を、これに最終濃度0.01〜100μg
/mLの範囲で添加して、37℃、5%CO2存在下で約
30分間インキュベートした後、KLHを最終濃度10
μg/mLとなるように添加した。37℃、5%CO2存
在下で3日間培養後、上清中のIL−4をELISA法
により定量した。ELISA法による定量にはマウス用
IL−4 ELISA Kit (Amersham社製)を用い
た。添付プロトコールに従い、リコンビナントサイトカ
インを標準物質として定量した。各化合物のそれぞれの
濃度におけるIL−4産生抑制率(100−(サンプル
を加えた時のIL−4産生量/培養液のみ加えたコント
ロールのIL−4産生量)×100)を算出し、これか
ら「IC50値」(IL−4産生量を50%阻害する濃
度)を求めた。結果を表1に示す。その結果、各化合物
及び精油は、比較品(トシル酸スプラタスト)と比べて
顕著に低濃度でIL−4産生を抑制することが判明し
た。これら化合物及び精油は、IL−4の産生で誘起さ
れるアトピー性皮膚炎等に対する予防・改善剤や抗アレ
ルギー剤として有用である。
果 剃毛したBalb/c系マウス(雌)の腹部にセロファ
ンテープ(ニチバン社製)で8回テープストリッピング
を施した。ダニ抗原(鳥居薬品製アレルゲンスクラッチ
エキス「ダニ」を透析後、限外濾過で10倍に濃縮した
もの)をその腹部に50μL塗布して感作した。1日
後、4日後、5日後、6日後にセドロール、クミンオイ
ル、セダーウッドオイルを表2に示す濃度で(70%エ
タノール溶液に溶解して調製)20μLマウスの片側の
耳介に塗布し、もう一方の耳介に溶媒コントロール(7
0%エタノール溶液)を同量塗布した。感作7日後に上
記ダニ抗原を耳介の背側に10μL皮内注射して惹起し
た。ダニ抗原による非特異的刺激に由来する耳介腫脹を
測定する場合は、未感作マウスの片側の耳介に上記ダニ
抗原を10μL皮内注射した。惹起3時間後と20時間
後に、40℃の精製水を含浸させたペーパータオルで、
麻酔したマウスの耳介を10分間覆った後、上記化合物
20μLを片側の耳介に塗布し、もう一方の耳介に溶媒
コントロールを同量塗布した。惹起24時間後、耳介厚
を厚みゲージで測定し、惹起前の耳介厚との差をもって
耳介の腫脹とした。耳介腫脹抑制率(%)は、〔耳介腫
脹(溶媒コントロール)−耳介腫脹(サンプル)〕/
〔耳介腫脹(溶媒コントロール)−耳介腫脹(非特異的
ダニ抗原刺激)〕×100で求めた。溶媒コントロール
塗布耳介に対するサンプル塗布耳介の腫脹の差について
t−test法で検定し、危険率5%以下を有意とし
た。結果を表2に示す。その結果、いずれの濃度でもダ
ニ抗原アレルギーに対する抑制効果を示した。中でも、
セドロール濃度が0.1%と1.0%の場合の効果が顕
著(ともに危険率1%で統計的に有意)であった。
ステリルイソステアレート1g、ポリエーテル変性シリ
コーン1.5g、環状シリコーン20g、メチルフェニ
ルポリシロキサン2g、メチルポリシロキサン2g、硫
酸マグネシウム0.5g、55%エタノール5g、カル
ボキシメチルキチン0.5g、セラミド0.5g、精製
水を混合しクリーム100gとした。得られたクリーム
は優れたIL−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピ
ー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
5g、ポリエーテル変性シリコーン1.5g、環状シリ
コーン20g、メチルポリシロキサン4g、硫酸マグネ
シウム0.5g、55%エタノール5g、カルボキシメ
チルキチン0.5g、セラミド0.5g、精製水を混合
しクリーム100gとした。得られたクリームは優れた
IL−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚
炎予防・改善能を有していた。
0.2gとした以外は、実施例4と同様にしてクリーム
100gとした。得られたクリームは優れたIL−4産
生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改
善能を有していた。
ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液35gを
均一に混合し、捏和した。押出造粒機により造粒後乾燥
し、篩別して顆粒剤とした。得られた顆粒剤は優れたI
L−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎
予防・改善能を有していた。
コレステリルイソステアレート1g、ポリエーテル変性
シリコーン1.5g、環状シリコーン20g、メチルフ
ェニルポリシロキサン2g、メチルポリシロキサン2
g、硫酸マグネシウム0.5g、55%エタノール5
g、カルボキシメチルキチン0.5g、セラミド0.5
g、精製水を混合しクリーム100gとした。得られた
クリームは優れたIL−4産生抑制能、抗アレルギー
能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
g、ポリエーテル変性シリコーン1.5g、環状シリコ
ーン20g、メチルポリシロキサン4g、硫酸マグネシ
ウム0.5g、55%エタノール5g、カルボキシメチ
ルキチン0.5g、セラミド0.5g、精製水を混合し
クリーム100gとした。得られたクリームは優れたI
L−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎
予防・改善能を有していた。
ドオイル0.2gとした以外は、実施例8と同様にして
クリーム100gとした。得られたクリームは優れたI
L−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎
予防・改善能を有していた。
0%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液35
gを均一に混合し、捏和した。押出造粒機により造粒後
乾燥し、篩別して顆粒剤とした。得られた顆粒剤は優れ
たIL−4産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮
膚炎予防・改善能を有していた。
L−4産生抑制剤は、優れたIL−4産生抑制活性を示
し、経皮吸収性や安定性、安全性に優れ、強い効力を有
する。また上記IL−4産生抑制物質を含有する抗アレ
ルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤は、アトピー
性皮膚炎等のアレルギー性症状に対して、予防・改善効
果を有する。
Claims (10)
- 【請求項1】 ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒ
ドロキシ基を有するセスキテルペン(グロブロール及び
エピグロブロールを除く)及びそれらのアシル化物から
なる群より選ばれる1種以上を含有するインターロイキ
ン4産生抑制剤。 - 【請求項2】 ヒドロキシ基を有するモノテルペンが、
l−メントール又はシトロネロールであり、ヒドロキシ
基を有するセスキテルペンが、ファルネソール、グアイ
オール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロー
ル、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール、又
はセドレノールであり、それらのアシル化物が、セドリ
ルアセテートである請求項1記載のインターロイキン4
産生抑制剤。 - 【請求項3】 オイゲノール、ヒノキチオール、シネオ
ール及びアセチルセドレンからなる群より選ばれる1種
以上を含有するインターロイキン4産生抑制剤。 - 【請求項4】 セダーウッドオイル、ユーカリオイル、
パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバーオイ
ル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、クローブ
オイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、クミンオ
イル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノキオ
イル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及びミル
ラレジノイドからなる群より選ばれる1種以上の精油を
含有するインターロイキン4産生抑制剤。 - 【請求項5】 ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒ
ドロキシを有するセスキテルペン(グロブロール及びエ
ピグロブロールを除く)及びそれらのアシル化物からな
る群より選ばれる1種以上を含有する抗アレルギー剤。 - 【請求項6】 ヒドロキシ基を有するモノテルペンが、
l−メントール又はシトロネロールであり、ヒドロキシ
基を有するセスキテルペンが、ファルネソール、グアイ
オール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロー
ル、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール、又
はセドレノールであり、それらのアシル化物が、セドリ
ルアセテートである請求項5記載の抗アレルギー剤。 - 【請求項7】 セダーウッドオイル、ユーカリオイル、
パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバーオイ
ル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、クローブ
オイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、クミンオ
イル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノキオ
イル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及びミル
ラレジノイドからなる群より選ばれる1種以上の精油を
含有する抗アレルギー剤。 - 【請求項8】 ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒ
ドロキシ基を有するセスキテルペン(グロブロール及び
エピグロブロールを除く)及びそれらのアシル化物から
なる群より選ばれる1種以上を含有するアトピー性皮膚
炎予防・改善剤。 - 【請求項9】 ヒドロキシ基を有するモノテルペンが、
l−メントール又はシトロネロールであり、ヒドロキシ
基を有するセスキテルペンが、ファルネソール、グアイ
オール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロー
ル、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール、又
はセドレノールであり、そられのアシル化物が、セドリ
ルアセテートである請求項8記載のアトピー性皮膚炎予
防・改善剤。 - 【請求項10】 セダーウッドオイル、ユーカリオイ
ル、パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバー
オイル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、クロ
ーブオイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、クミ
ンオイル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノ
キオイル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及び
ミルラレジノイドからなる群より選ばれる1種以上の精
油を含有するアトピー性皮膚炎予防・改善剤。
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