JP2000302763A

JP2000302763A - ピリミジルアルキルアルコールの製造方法

Info

Publication number: JP2000302763A
Application number: JP11119554A
Authority: JP
Inventors: 憲三 ▲そ▼合; Kenzo Soai; Yasunori Kobata; 康則木幡
Original assignee: Nippon Surfactant Industries Co Ltd
Current assignee: Nippon Surfactant Industries Co Ltd
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2000-10-31

Abstract

(57)【要約】【課題】水晶を用いた光学活性化合物の製造方法を提
供する。【解決手段】右水晶又は左水晶の存在下、特定のピリ
ミジン誘導体とジアルキル亜鉛とを反応させて特定の光
学活性ピリミジルアルキルアルコールを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性化合物の
製造方法に関し、特に、光学活性な無機結晶である右水
晶又は左水晶を用いる光学活性化合物の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来から光学活性な有機化合物は、活性
型ビタミンをはじめとする、農薬、医薬等として使用さ
れ、また、それらを合成するための触媒として使用され
てきた。これら光学活性な有機化合物を製造する方法と
しては、不斉源として光学活性な有機物質もしくは有機
金属物質を不斉触媒ないし不斉配位子として用いるエナ
ンチオ選択的不斉合成法や、光学活性な物質を反応気質
に結合させて用いるジアステレオ選択的不斉合成法が広
く知られている。また、円偏光等の物理的不斉源を用い
た不斉合成法（H. B. Kagan ら、Tetrahedron Letters,
27 巻, 2479ページ, 1971年）が知られている。更に、
自発的な不斉合成法（そ合ら、特願平8-121140号）が知
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ジアステレオ選択的不
斉合成法においては、光学活性化合物を反応基質に着脱
させる操作が煩雑である。また、自発的な不斉合成法
は、生成物として(+)-鏡像異性体と(-)-鏡像異性体のう
ち、一度の反応においていずれの鏡像異性体が生成する
かの制御ができない。エナンチオ選択的不斉合成法にお
いては、他の光学活性化合物の合成手段と比べて、少量
の不斉源から多量の光学活性化合物を合成できるので有
用であるが、従来、不斉反応における不斉触媒ないし不
斉配位子として用いられているのは、もっぱら光学活性
な有機物質又は有機金属物質或いはこれらの混合物であ
る。これらは有機溶剤に可溶で回収操作が煩雑であった
り、不均一系の不斉触媒ないし不斉配位子であっても強
度が弱く、反応中に膨潤したり純度が低下するなどの問
題がある。なお、光学活性な無機結晶である右水晶（d-
水晶）或いは左水晶（l-水晶）存在下で例えば、ラセミ
体２−ブタノールの不斉脱水素化を行いきわめて低光学
純度の光学活性化合物を得たとの報告（E. I. Klabunov
skiiら、Sbornik Statei Obshchei Khim., ２巻，1598
ページ，1953年，Chemical Abstract, 49 巻，5262ｇペ
ージ，1955年）があるが、追試により有意の不斉収率で
は光学活性化合物が得られなかったという結果（A. Ama
riglioら，Helv. Chim. Acta, 51巻，2110ページ，1968
年）が報告され、現在に至っている。

【０００４】即ち、従来の光学活性化合物の合成方法に
おいて用いられている不斉源としての不斉触媒ないし不
斉配位子は、光学活性な有機物質又は有機金属物質或い
はこれらの混合物である。強度において優れ、有機溶剤
に不溶な光学活性な無機結晶である右水晶（d-水晶）或
いは左水晶（l-水晶）を用いた不斉合成で、明確かつ高
い不斉収率で光学活性化合物を不斉合成する方法は知ら
れていないのが現状である。

【０００５】そこで、上述の事情を鑑み、本発明は、右
水晶（d-水晶）或いは左水晶（l-水晶）を用いた高エナ
ンチオ選択的な不斉合成法を開発することを基本的な目
的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上述の目的
に従い鋭意研究を進めた結果、右水晶（d-水晶）存在下
で特定のピリミジン誘導体とジアルキル亜鉛とを反応さ
せて、絶対配置におけるS 体の過剰な、ないし光学活性
を有するピリミジルアルキルアルコールを製造する方法
を開発し、更に左水晶（l-水晶）存在下で特定のピリミ
ジン誘導体にジアルキル亜鉛を反応させて、絶対配置に
おけるR 体の過剰な、ないし光学活性を有するピリミジ
ルアルキルアルコールを製造する方法を開発し、本発明
を完成させた。

【０００７】すなわち、本発明は、右水晶又は左水晶の
存在下で、一般式(3) で表される化合物（以下化合物
(3) という場合もある）と一般式(2) で表される化合物
（以下化合物(2) という場合もある）とを反応させるこ
とにより、光学活性を有する一般式(1) のピリミジルア
ルキルアルコールを製造する方法を提供する。

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、R¹は、水素原子又は炭素数１〜22
の直鎖若しくは分岐したアルキル基若しくはアルケニル
基若しくはアルキニル基を示し、アルキニル基にはケイ
素原子を含んでもよい。R²は、直鎖若しくは分岐したア
ルキル基若しくはアルケニル基を示す。〕本発明によれば、強度において優れ、有機溶剤に不溶な
光学活性な無機結晶である右水晶（d-水晶）或いは左水
晶（l-水晶）を用いて、右水晶（d-水晶）存在下では絶
対配置におけるS 体の過剰な、ないし光学活性を有する
ピリミジルアルキルアルコールを生成でき、また、左水
晶（l-水晶）存在下では絶対配置におけるR 体の過剰
な、ないし光学活性を有するピリミジルアルキルアルコ
ールを生成することができる。この場合の反応条件とし
ては、反応温度は、−100 ℃〜＋120 ℃であるが、０℃
〜25℃が操作の簡便性から望ましい。反応圧力は、0.5
気圧〜15,000気圧であるが、１気圧が操作の簡便性から
望ましい。反応時間は10分間以上であるが、化合物(3)
及び(2) を分割添加する場合は、合計で20時間以上が好
ましい。反応溶媒はペンタン、ヘキサン、オクタン、ノ
ナン、デカン等の脂肪族系炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、クメン、オルトキシレン、メタキシレン、パラキシ
レン、メシチレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン
等の芳香族系炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用い
られるが、特にトルエン、クメンが望ましい。化合物
(3) 、水晶及び化合物(2) の仕込量のモル比について
は、化合物(3) を１とすると、水晶はSiO₂量に換算して
0.000001〜10000 、化合物(2) は0.6 〜10であり、化合
物(3)と(2) を分割添加する場合は合計のモル比がこの
範囲になるようにすればよい。

【００１０】本発明に用いられる化合物(3) としては、
5-ピリミジンカルバルデヒド、2-メチル-5-ピリミジン
カルバルデヒド、2-[2-(第３ブチルエチニル)]-5-ピリ
ミジンカルバルデヒド、2-(2-トリメチルシリル) エチ
ニル-5-ピリミジンカルバルデヒド、2-(1- ヘキシニル)
-5-ピリミジンカルバルデヒド等が挙げられる。また、
本発明に用いられる化合物(2) としては、ジイソプロピ
ル亜鉛等が挙げられる。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施例について更
に詳説する。但し、本発明はこれらの実施例に決して限
定されない。なお、「e.e.」とは、「鏡像異性体過剰率
（％）」を表すこととする。この値は、試料に含まれる
２つの鏡像異性体の量を百分率に換算し、多い方から少
ない方を引くことにより算出されたものである（例え
ば、S 体を90％、R 体を10％含む場合は、S 体として80
％e.e.と表記する）。また、水晶は、日本工業規格の人
工水晶である右水晶（d-水晶）及び左水晶（l-水晶）
（いずれも東洋通信機株式会社製）をそれぞれ用いた。
水晶は粉砕後、W. A. Bonnerらの方法（Origins of Lif
e, 6巻, 367 ページ, 1975年）に従って処理したものを
反応に用いた。用いた右水晶（d-水晶）の粒径及びその
分布は、正規分布50％の値が2.877 μｍ、正規分布シグ
マジーの値が1.682 であり、用いた左水晶（l-水晶）の
粒径及びその分布は、正規分布50％の値が3.462 μｍ、
正規分布シグマジーの値が1.741 である。ただし、本発
明で用いる水晶の粒径及びその分布は、これらの値に決
して限定されないし、また粉砕後の水晶の処理方法にも
本発明は決して限定されない。なお、反応に用いるアル
デヒド類は文献記載の方法で調製した(K. Soaiら, Ange
wandte Chemie, International Edition, 38巻, 659 ペ
ージ, 1999年又はK. Soai ら, Journal of the America
n Chemical Society, 120巻, 12157 ページ, 1998年)
。

【００１２】また、実施例では5-ピリミジンカルバルデ
ヒド（化合物(3) ）とジイソプロピル亜鉛（化合物(2)
）とを３回ずつもしくは２回ずつに分割して添加して
いるが、本発明はこれらの実施例（分割して添加するこ
と）に決して限定されない。すなわち、化合物(3) と化
合物(2) とを１回で添加しても良いし、２回以上の多数
回に分割して添加しても良い。

【００１３】実施例１全ての反応器具（フラスコ、シリンジ、シリンジ針、マ
グネティック・スターラー・バー）は弱塩基性洗剤に12
時間つけ込んだ後、水洗及びアセトンで洗浄した。反応
は反応容器を減圧加熱乾燥後、Arガス充填下行われた。
右水晶（d-水晶）120.2mg(2.0mmol(SiO₂として), 1.2g/
g)に5-ピリミジンカルバルデヒド（式(3) 中のR¹が2-第
３ブチルエチニル基のもの）を9.4mg(0.05mmol) 固体で
投入したのち、トルエン(0.1mL) を加えた。室温で15分
間撹拌後、５分間氷浴下撹拌した。ジイソプロピル亜鉛
(1M トルエン溶液,0.15mmol)を0.15mL滴下（シリンジ針
から30秒に１滴ずつ）したのち、15時間撹拌した。シリ
カゲル薄層クロマトグラフ(展開溶媒ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１(v/v))にて反応が進行したのを確認した
後、トルエン(4.75mL)を加え10分間撹拌し、氷浴下、ジ
イソプロピル亜鉛0.40mL(1M トルエン溶液、0.40mmol)
を滴下し、15分間撹拌した。5-ピリミジンカルバルデヒ
ド37.6mg(0.2mmol) のトルエン溶液(1.5mL) を加え、４
時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフ (展開溶
媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１(v/v))にて反応が進行
したのを確認した後、トルエン(14.4mL)を加え10分間撹
拌し、氷浴下、ジイソプロピル亜鉛1.60mL(1M トルエン
溶液、1.60mmol) を滴下し、15分間撹拌した。5-ピリミ
ジンカルバルデヒド150.6mg(0.8mmol)のトルエン溶液
(4.0mL) を加え、４時間撹拌した。1M塩酸(4.0mL) で反
応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12mL)で塩
基性にした。反応混合物をセライトで濾過後、酢酸エチ
ルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物をエバポレ
ーターで減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲル薄
層クロマトグラフ（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１(v/v) 、20cm×20cm、６枚）で精製し、純粋な5-
ピリミジルアルカノール(231.3mg,94.8 ％) を得た。該
化合物は、式(1) 中のR¹が2-第３ブチルエチニル基、R²
がイソプロピル基である。(S)-5-ピリミジルアルカノー
ル(94.4 ％e.e.) の光学純度は、光学活性カラムを用い
て、高速液体クロマトグラフ（光学活性カラム：ダイセ
ル社製キラルパックOD: 直径４mm×長さ250 mm，波長25
4nmUV検出器、室温、溶出液：２−プロパノールのヘキ
サン溶液（３％），保持時間：S-体19分, R-体31分) で
決定した。表１に収率とe.e.を示した。

【００１４】実施例２実施例１において、水晶として左水晶（l-水晶）を用い
た以外は同様にして、純粋な5-ピリミジルアルカノール
（231.1mg,94.8％）を得た。該化合物は、式(1) 中のR¹
が2-第３ブチルエチニル基、R²がイソプロピル基であ
る。(R)-5-ピリミジルアルカノール(93.3 ％e.e.) の光
学純度は、光学活性カラムを用いて実施例１と同様に決
定した。ただし、保持時間はS-体は20分、R-体は29分と
した。表１に収率とe.e.を示した。

【００１５】

【表１】

【００１６】実施例３全ての反応器具（フラスコ、シリンジ、シリンジ針、マ
グネティック・スターラー・バー) は弱塩基性洗剤に12
時間つけ込んだ後、水洗及びアセトンで洗浄した。反応
は反応容器を減圧加熱乾燥後、アルゴン雰囲気下行なっ
た。右水晶（d-水晶）240.3 mgに5-ピリミジンカルバル
デヒド（式(3) 中のR¹が2-第３ブチルエチニル基のも
の）を18.8mg(0.1mmol) を固体で投入したのち、トルエ
ン（0.15mL）を加えた。室温で15分間撹拌後、５分間氷
浴下撹拌した。ジイソプロピル亜鉛(1M トルエン溶液,
0.30mmol) を0.30mL（シリンジ針から30秒に１滴ずつ）
滴下した後、15時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマト
グラフ (展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１(v/v))
にて反応が進行したのを確認した後、トルエン(11.9mL)
を加え10分間撹拌し、氷浴下、ジイソプロピル亜鉛0.9
6mmol(1 Mトルエン溶液、0.96mL) を滴下し、15分間撹
拌した。5-ピリミジンカルバルデヒド75.3mg(0.4mmol)
のトルエン溶液(1mL) を加え、４時間撹拌した。シリカ
ゲル薄層クロマトグラフ (展開溶媒ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１(v/v))にて反応が進行したのを確認した後、
1M塩酸(5mL) で反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(15 mL) で塩基性にした。反応混合物をセライト
で濾過後、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥
後、抽出物をエバポレーターで減圧濃縮した。得られた
混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフ（展開溶媒ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１(v/v) 、20cm×20cm、３枚）
で精製し、純粋な5-ピリミジルアルカノール（104.7mg,
90.1％）を得た。該化合物は、式(1) 中のR¹が2-第３
ブチルエチニル基、R²がイソプロピル基である。(S)-5-
ピリミジルアルカノール(88.6% e.e.)の光学純度は、光
学活性カラムを用いて高速液体クロマトグラフ（光学活
性カラム：ダイセル社製キラルパックOD: 直径４mm×長
さ250 mm，波長254 ナノメートル UV 検出器、室温、溶
出液：２−プロパノールのヘキサン溶液（３％），保持
時間：S-体18分, R-体29分) で決定した。

【００１７】実施例４実施例３において、水晶として左水晶（l-水晶）を用い
た以外は同様にして、純粋な5-ピリミジルアルカノール
(111.0mg,95.6％) を得た。該化合物は、式(1) 中のR¹
が2-第３ブチルエチニル基、R²がイソプロピル基であ
る。(R)-5-ピリミジルアルカノール(88.7 ％e.e)の光学
純度は、光学活性カラムを用いて高速液体クロマトグラ
フ（光学活性カラム：ダイセル社製キラルパックOD: 直
径４mm×長さ250 mm，波長254nm UV検出器、室温、溶出
液：２−プロパノールのヘキサン溶液（３％），保持時
間：S-体21分, R-体31分) で決定した。表２に収率とe.
e.を示した。

【００１８】

【表２】

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、右水晶（d-水晶）或い
は左水晶（l-水晶）を用いて、光学活性なピリミジルア
ルキルアルコールを製造することができる。本発明のよ
うに、右水晶又は左水晶の存在下でピリミジン誘導体と
ジアルキル亜鉛とを反応させることにより、光学活性な
ピリミジルアルキルアルコールが得られることは、従来
にない新規な知見である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】右水晶又は左水晶の存在下で、一般式
(3) で表される化合物と一般式(2) で表される化合物と
を反応させることにより、光学活性を有する一般式(1)
のピリミジルアルキルアルコールを製造する方法。【化１】〔式中、R¹は、水素原子又は炭素数１〜22の直鎖若しく
は分岐したアルキル基若しくはアルケニル基若しくはア
ルキニル基を示し、アルキニル基にはケイ素原子を含ん
でもよい。R²は、直鎖若しくは分岐したアルキル基若し
くはアルケニル基を示す。〕
【請求項２】水晶が右水晶であり、ピリミジルアルキ
ルアルコールがS 体の光学活性ピリミジルアルコールで
ある請求項１記載の方法。
【請求項３】水晶が左水晶であり、ピリミジルアルキ
ルアルコールがR 体の光学活性ピリミジルアルコールで
ある請求項１記載の方法。