JP2000302676A - ヒドロキシム酸誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents
ヒドロキシム酸誘導体を含む薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ミトコンドリアゲノム及び／又はミトコ
ンドリアを損傷から保護し、又はそのような損傷と関連
する疾患の処置に適した薬剤組成物に関し、この組成物
は、下記式Ｉで示されるヒドロキシム酸（ｈｙｄｒｏｘ
ｉｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体又はその薬学的に許容され
る酸付加塩を含む。 【化１】 【効果】 本発明によれば、ミトコンドリアゲノム又は
ミトコンドリアを損傷から保護することができ、また、
既に発生してしまったこの種の損傷を伴う疾患を治療す
ることができる。
ンドリアを損傷から保護し、又はそのような損傷と関連
する疾患の処置に適した薬剤組成物に関し、この組成物
は、下記式Ｉで示されるヒドロキシム酸（ｈｙｄｒｏｘ
ｉｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体又はその薬学的に許容され
る酸付加塩を含む。 【化１】 【効果】 本発明によれば、ミトコンドリアゲノム又は
ミトコンドリアを損傷から保護することができ、また、
既に発生してしまったこの種の損傷を伴う疾患を治療す
ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ミトコンドリアゲ
ノム及び／又はミトコンドリアを損傷から保護し、又は
そのような損傷と関連する疾患の処置に適した薬剤組成
物に関し、この組成物は、下記式のヒドロキシム酸（ｈ
ｙｄｒｏｘｉｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体又はその薬学的
に許容される酸付加塩を活性成分として含む。
ノム及び／又はミトコンドリアを損傷から保護し、又は
そのような損傷と関連する疾患の処置に適した薬剤組成
物に関し、この組成物は、下記式のヒドロキシム酸（ｈ
ｙｄｒｏｘｉｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体又はその薬学的
に許容される酸付加塩を活性成分として含む。
【０００２】
【化８】 ［但し、Ｒ1は水素又はＣ1-5アルキル基を示す。Ｒ2は
水素、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフ
ェニル基であり、必要により水酸基もしくはフェニル基
で置換されていてもよい。或いは、Ｒ1とＲ2はそれらが
結合する窒素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは
更に１個又はそれ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含ん
でいてもよく、上記環は他の脂環式又は複素環式の環、
好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イソキ
ノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合していてもよ
く、更に必要により化学的に可能であれば、上記窒素及
び／又は硫黄ヘテロ原子はオキシド又はジオキシドの形
で存在していてもよい。Ｒ3は水素、フェニル基、ナフ
チル基又はピリジル基で、これらの基は１個又はそれ以
上のハロゲン原子又はＣ1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよい。Ｙは水素、水酸基、必要によりアミノ基で
置換されていてもよいＣ1-24アルコキシ基、１〜６個の
二重結合を含むＣ2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ1-25
アルカノイル基、Ｃ3-9アルケノイル基又は式Ｒ7−ＣＯ
Ｏ−の基で、Ｒ7は１〜６個の二重結合を含むＣ2-30ポ
リアルケニル基を示す。Ｘはハロゲン、アミノ基、Ｃ
1-4アルコキシ基、又はＸはＢと共に酸素原子を形成
し、或いは、ＸとＹはそれらが結合する炭素原子及びこ
れらの炭素原子間にある−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ2基と一緒に
下記式
水素、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフ
ェニル基であり、必要により水酸基もしくはフェニル基
で置換されていてもよい。或いは、Ｒ1とＲ2はそれらが
結合する窒素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは
更に１個又はそれ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含ん
でいてもよく、上記環は他の脂環式又は複素環式の環、
好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イソキ
ノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合していてもよ
く、更に必要により化学的に可能であれば、上記窒素及
び／又は硫黄ヘテロ原子はオキシド又はジオキシドの形
で存在していてもよい。Ｒ3は水素、フェニル基、ナフ
チル基又はピリジル基で、これらの基は１個又はそれ以
上のハロゲン原子又はＣ1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよい。Ｙは水素、水酸基、必要によりアミノ基で
置換されていてもよいＣ1-24アルコキシ基、１〜６個の
二重結合を含むＣ2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ1-25
アルカノイル基、Ｃ3-9アルケノイル基又は式Ｒ7−ＣＯ
Ｏ−の基で、Ｒ7は１〜６個の二重結合を含むＣ2-30ポ
リアルケニル基を示す。Ｘはハロゲン、アミノ基、Ｃ
1-4アルコキシ基、又はＸはＢと共に酸素原子を形成
し、或いは、ＸとＹはそれらが結合する炭素原子及びこ
れらの炭素原子間にある−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ2基と一緒に
下記式
【化９】 （但し、Ｚは酸素又は窒素を示す。）の環を形成する。
Ｒは水素又はＲはＢと一緒に化学結合を形成する。Ａは
Ｃ1-4アルキレン基又は化学結合又は下記式
Ｒは水素又はＲはＢと一緒に化学結合を形成する。Ａは
Ｃ1-4アルキレン基又は化学結合又は下記式
【化１０】 （但し、Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロア
ルキル基又はフェニル基で、必要によりハロゲン、Ｃ
1-4アルコキシ基又はＣ1-5アルキル基で置換されていて
もよい。Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル基を
示す。ｍは０，１又は２の値である。ｎは０，１又は２
の値である。） 但し、Ｘがアミノ基であるときにはＹは水酸基以外であ
る。］の基を示す。
ルキル基又はフェニル基で、必要によりハロゲン、Ｃ
1-4アルコキシ基又はＣ1-5アルキル基で置換されていて
もよい。Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル基を
示す。ｍは０，１又は２の値である。ｎは０，１又は２
の値である。） 但し、Ｘがアミノ基であるときにはＹは水酸基以外であ
る。］の基を示す。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ハンガ
リー特許第１７７５７８号及びその対応米国特許第４，
３０８，３９９号には、糖尿病性血管障害の治療に適し
たヒドロキシム酸誘導体が記載されている。
リー特許第１７７５７８号及びその対応米国特許第４，
３０８，３９９号には、糖尿病性血管障害の治療に適し
たヒドロキシム酸誘導体が記載されている。
【０００４】ハンガリー特許第２０７９８８号及びその
対応ＥＰ特許第４１７２１０号にも、選択的なベータ遮
断効果を有し、従って糖尿病性血管障害の治療に適して
いる、式Ｉの範囲内にあるヒドロキシム酸ハロゲン化物
が記載されている。
対応ＥＰ特許第４１７２１０号にも、選択的なベータ遮
断効果を有し、従って糖尿病性血管障害の治療に適して
いる、式Ｉの範囲内にあるヒドロキシム酸ハロゲン化物
が記載されている。
【０００５】また、第Ｔ／６６３５０号として刊行され
たハンガリー特許出願第２３８５／９２号にも、式Ｉの
範囲内にあるヒドロキシム酸誘導体が記載されている。
これらの公知の化合物は、血管の変形の治療、主に糖尿
病の治療に使用することができる。
たハンガリー特許出願第２３８５／９２号にも、式Ｉの
範囲内にあるヒドロキシム酸誘導体が記載されている。
これらの公知の化合物は、血管の変形の治療、主に糖尿
病の治療に使用することができる。
【０００６】ヒトの細胞の核ゲノムが約１００，０００
の遺伝子をコードしている一方で、細胞質にも少数の独
立したミトコンドリアゲノムが存在していることは周知
である［Ｗｅｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２５６，６２８−６３２（１９９２）］。
の遺伝子をコードしている一方で、細胞質にも少数の独
立したミトコンドリアゲノムが存在していることは周知
である［Ｗｅｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２５６，６２８−６３２（１９９２）］。
【０００７】ミトコンドリアゲノムは、１３の遺伝子の
みをコードしている［Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｃｅ
ｌｌ，２８，６９３−７０５（１９８２）］。しかし、
細胞は、そうした遺伝子なしに酸素を消費することはで
きず、従って、ミトコンドリアゲノムに損傷が生じた場
合には、細胞は嫌気性となる。核ゲノムの場合と異な
り、ミトコンドリアゲノムはＤＮＡ修復能力を有してお
らず、またミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）はヒス
トンに囲まれてはいないので、ミトコンドリア遺伝子
は、核でコードされている遺伝子よりはるかに傷付きや
すい［Ｔｚａｇｏｌｏｆｆ，Ａ．，Ｍｙｅｒ，Ａ．
Ｍ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５５，２
４９−２８５（１９８６）］。細胞での酸素の消費の９
０％以上は、ミトコンドリア内膜内で生じ、ここでは、
通常の酸化のみならず、酸素フリーラジカルも形成され
る［Ｓｔｒｙｅｒ，Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
第４版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９５）］。こうしたフリーラジカ
ルは、形成されたばかりのミトコンドリアＤＮＡをたや
すく修飾してしまう。こうした反応性酸素フリーラジカ
ルの形成は、例えば、虚血後の再酸素負荷の間には有意
に増大し、フリーラジカル濃度が増大した結果、ミトコ
ンドリアＤＮＡに相当程度の不可逆的な損傷が生じ得る
［Ｍａｒｋｌｕｎｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０，（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
ＩＩ），２３−３０（１９８８）］。フリーラジカル
は、正常な条件下でも、ｍｔＤＮＡに微小ではあるもの
の蓄積した損傷を引き起こす。従って、個々人によって
差こそあるものの、ｍｔＤＮＡの損傷が加齢と共に増大
すること［Ｗｅｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１，１１７５−１２１２（１
９９２）］、そして、こうしたｍｔＤＮＡの損傷によっ
て、高齢者の心筋症や神経変性性疾患が十分生じ得るも
のであること［Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，Ａｒ
ｎｈｅｉｍ，Ｎ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．，１８，６０２７−６０３３（１９９０）］は理解
されよう。
みをコードしている［Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｃｅ
ｌｌ，２８，６９３−７０５（１９８２）］。しかし、
細胞は、そうした遺伝子なしに酸素を消費することはで
きず、従って、ミトコンドリアゲノムに損傷が生じた場
合には、細胞は嫌気性となる。核ゲノムの場合と異な
り、ミトコンドリアゲノムはＤＮＡ修復能力を有してお
らず、またミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）はヒス
トンに囲まれてはいないので、ミトコンドリア遺伝子
は、核でコードされている遺伝子よりはるかに傷付きや
すい［Ｔｚａｇｏｌｏｆｆ，Ａ．，Ｍｙｅｒ，Ａ．
Ｍ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５５，２
４９−２８５（１９８６）］。細胞での酸素の消費の９
０％以上は、ミトコンドリア内膜内で生じ、ここでは、
通常の酸化のみならず、酸素フリーラジカルも形成され
る［Ｓｔｒｙｅｒ，Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
第４版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９５）］。こうしたフリーラジカ
ルは、形成されたばかりのミトコンドリアＤＮＡをたや
すく修飾してしまう。こうした反応性酸素フリーラジカ
ルの形成は、例えば、虚血後の再酸素負荷の間には有意
に増大し、フリーラジカル濃度が増大した結果、ミトコ
ンドリアＤＮＡに相当程度の不可逆的な損傷が生じ得る
［Ｍａｒｋｌｕｎｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０，（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
ＩＩ），２３−３０（１９８８）］。フリーラジカル
は、正常な条件下でも、ｍｔＤＮＡに微小ではあるもの
の蓄積した損傷を引き起こす。従って、個々人によって
差こそあるものの、ｍｔＤＮＡの損傷が加齢と共に増大
すること［Ｗｅｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１，１１７５−１２１２（１
９９２）］、そして、こうしたｍｔＤＮＡの損傷によっ
て、高齢者の心筋症や神経変性性疾患が十分生じ得るも
のであること［Ｃｏｒｔｏｐａｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，Ａｒ
ｎｈｅｉｍ，Ｎ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．，１８，６０２７−６０３３（１９９０）］は理解
されよう。
【０００８】ミトコンドリアゲノムの損傷は、細胞のエ
ネルギー代謝に障害を及ぼすことによって、筋障害［Ｌ
ｕｆｔ，Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，９１，８７３１−８７３８（１９９４）］
や拡張性心筋症或いは肥厚性心筋症［Ｏｚａｗａ，Ｔ．
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０，８３０−８３６（１９９
０）］などの重篤な疾病状態を引き起こすことがあり、
また、数多くの神経変性性疾患（例えば、パーキンソン
病、ハンチントン病、アルツハイマー病）や糖尿病の重
篤な症状が加齢と共に悪化する際に何らかの役割を果た
している可能性がある［Ｌｕｆｔ，Ｒ．，上掲の文
献］。
ネルギー代謝に障害を及ぼすことによって、筋障害［Ｌ
ｕｆｔ，Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，９１，８７３１−８７３８（１９９４）］
や拡張性心筋症或いは肥厚性心筋症［Ｏｚａｗａ，Ｔ．
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０，８３０−８３６（１９９
０）］などの重篤な疾病状態を引き起こすことがあり、
また、数多くの神経変性性疾患（例えば、パーキンソン
病、ハンチントン病、アルツハイマー病）や糖尿病の重
篤な症状が加齢と共に悪化する際に何らかの役割を果た
している可能性がある［Ｌｕｆｔ，Ｒ．，上掲の文
献］。
【０００９】上記疾患（例えば筋障害）のいくつかで
は、抗酸化剤による治療が行われてきた（コエンザイム
Ｑ並びにビタミンＣを用いた治療）［Ｓｈｏｆｆｎｅ
ｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ａｄｖ．Ｈ
ｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，１９，２６７−３３０（１９９
０）］。こうした治療では結果が得られることは少な
い。また、リポアミドを使用して抗酸化・代謝療法を行
うことによって、虚血後の再酸素負荷による障害を防止
する試験的治療も行われてきた。リポアミドは、一方で
は抗酸化作用によって、他方ではミトコンドリア代謝に
正の影響を及ぼすことによって、虚血によって心臓に生
じた障害を回復させる［Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａｌａｚｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２９７，１０
９−１１３（１９９４）］。しかし、障害が進行する過
程がよくわかっていないので、画期的な治療法はいまだ
に開発されていない。
は、抗酸化剤による治療が行われてきた（コエンザイム
Ｑ並びにビタミンＣを用いた治療）［Ｓｈｏｆｆｎｅ
ｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ａｄｖ．Ｈ
ｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，１９，２６７−３３０（１９９
０）］。こうした治療では結果が得られることは少な
い。また、リポアミドを使用して抗酸化・代謝療法を行
うことによって、虚血後の再酸素負荷による障害を防止
する試験的治療も行われてきた。リポアミドは、一方で
は抗酸化作用によって、他方ではミトコンドリア代謝に
正の影響を及ぼすことによって、虚血によって心臓に生
じた障害を回復させる［Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａｌａｚｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２９７，１０
９−１１３（１９９４）］。しかし、障害が進行する過
程がよくわかっていないので、画期的な治療法はいまだ
に開発されていない。
【００１０】上述した点から、ミトコンドリアゲノムを
損傷から保護し、またそうした損傷を防止することので
きる製剤製品の開発が必要とされている。
損傷から保護し、またそうした損傷を防止することので
きる製剤製品の開発が必要とされている。
【００１１】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】式
Ｉの化合物は、ミトコンドリアゲノムを損傷から保護す
ることができ、従って、式Ｉの化合物がミトコンドリア
ゲノム及び／又はミトコンドリアを損傷から保護した
り、そうした損傷に関連した疾患を治療したりする上で
適していることが見出された。ミトコンドリアを原因と
する疾患の例としては、以下のものがある。
Ｉの化合物は、ミトコンドリアゲノムを損傷から保護す
ることができ、従って、式Ｉの化合物がミトコンドリア
ゲノム及び／又はミトコンドリアを損傷から保護した
り、そうした損傷に関連した疾患を治療したりする上で
適していることが見出された。ミトコンドリアを原因と
する疾患の例としては、以下のものがある。
【００１２】ＫＳＳ［カーンズ・セイアー症候群（Ｋｅ
ａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］ ＭＥＲＲＦ［ミオクローヌスエピレプシイー及びラギッ
ド赤色線維症候群（ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｅｐｉｌｅｐ
ｓｙ ａｎｄ ｒａｇｇｅｄ ｒｅｄ ｆｉｂｅｒｓ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］ ＬＨＯＮ［レーバー遺伝性視神経萎縮症（Ｌｅｂｅｒ’
ｓ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐ
ａｔｈｙ）］ ＭＥＬＡＳ［ミトコンドリア筋障害、脳障害、乳酸アシ
ドーシス及び発作様エピソード（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒ
ｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ，ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔ
ｈｙ，ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔ
ｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）］ リー病（Ｌｅｉｇｈ ｄｉｓｅａｓｅ） ＣＰＥＯ［慢性進行性外眼筋麻痺（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｅｘｔｅｒｎａｌ ｐｈｔｈａｌ
ｍｏｐｌｅｇｉａ）］ アルパース症候群（Ａｌｐｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ） ミトコンドリアゲノムの損傷を伴う年齢依存性変性性疾
患の諸例： 神経変性性疾患（Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）： アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｅ） パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａ
ｓｅ） ＡＬＳ［筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）］ ＨＤ［ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄ
ｉｓｅａｓｅ）］ 心筋症及び他の筋障害（Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉ
ｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）
ａｒｎｓ−Ｓａｙｒｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］ ＭＥＲＲＦ［ミオクローヌスエピレプシイー及びラギッ
ド赤色線維症候群（ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｅｐｉｌｅｐ
ｓｙ ａｎｄ ｒａｇｇｅｄ ｒｅｄ ｆｉｂｅｒｓ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］ ＬＨＯＮ［レーバー遺伝性視神経萎縮症（Ｌｅｂｅｒ’
ｓ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐ
ａｔｈｙ）］ ＭＥＬＡＳ［ミトコンドリア筋障害、脳障害、乳酸アシ
ドーシス及び発作様エピソード（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒ
ｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ，ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔ
ｈｙ，ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔ
ｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）］ リー病（Ｌｅｉｇｈ ｄｉｓｅａｓｅ） ＣＰＥＯ［慢性進行性外眼筋麻痺（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｅｘｔｅｒｎａｌ ｐｈｔｈａｌ
ｍｏｐｌｅｇｉａ）］ アルパース症候群（Ａｌｐｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ） ミトコンドリアゲノムの損傷を伴う年齢依存性変性性疾
患の諸例： 神経変性性疾患（Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）： アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｅ） パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａ
ｓｅ） ＡＬＳ［筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）］ ＨＤ［ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄ
ｉｓｅａｓｅ）］ 心筋症及び他の筋障害（Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉ
ｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）
【００１３】従って、本発明は、式Ｉのヒドロキシム酸
誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を活性成分
として０．１〜９５重量％（％ ｂｙ ｍａｓｓ）含有
し、１又はそれ以上の通常の担体が混合された薬剤組成
物に関する。
誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を活性成分
として０．１〜９５重量％（％ ｂｙ ｍａｓｓ）含有
し、１又はそれ以上の通常の担体が混合された薬剤組成
物に関する。
【００１４】明細書及び請求の範囲において、Ｃ1-5ア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチル基であり、
好ましくはメチル又はエチル基である。
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチル基であり、
好ましくはメチル又はエチル基である。
【００１５】Ｃ3-8シクロアルキル基は、例えば、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル又はシクロオクチル基であり、好ましくはシク
ロペンチル又はシクロヘキシル基である。
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル又はシクロオクチル基であり、好ましくはシク
ロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１６】１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜
８員環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、インドー
ル、キノリン等の環とすることができる。
８員環は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、インドー
ル、キノリン等の環とすることができる。
【００１７】Ｃ1-24アルコキシ基は、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｎ−ペントキシ、デシロキシ、ドデシロキシ、オクタデ
シロキシ等の基である。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｎ−ペントキシ、デシロキシ、ドデシロキシ、オクタデ
シロキシ等の基である。
【００１８】Ｃ1-25アルカノイル基は、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、カプロイル、
パルミチル、ステアリル等の基である。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、カプロイル、
パルミチル、ステアリル等の基である。
【００１９】Ｃ3-9アルケノイル基は、例えば、アクリ
ロイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル、
オクテノイル等の基である。
ロイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル、
オクテノイル等の基である。
【００２０】Ｃ1-4アルキレン基は、例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン又はブチレン基である。
ン、エチレン、プロピレン又はブチレン基である。
【００２１】ハロゲン原子は、例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はイオド原子であり、好ましくはクロロ又
はブロモ原子である。
ロ、ブロモ又はイオド原子であり、好ましくはクロロ又
はブロモ原子である。
【００２２】Ｙが、式Ｒ7−ＣＯＯ−の基を表す場合に
は、この基は、例えば、リノレノイル、リノロイル、ド
コサヘキサノイル、エイコサペンタノイル、アラキドノ
イルなどの基とすることができる。
は、この基は、例えば、リノレノイル、リノロイル、ド
コサヘキサノイル、エイコサペンタノイル、アラキドノ
イルなどの基とすることができる。
【００２３】式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、塩酸、硫酸等の薬学的に許容される無機酸又は酢
酸、フマル酸、乳酸等の薬学的に許容される有機酸と形
成される酸付加塩である。
塩は、塩酸、硫酸等の薬学的に許容される無機酸又は酢
酸、フマル酸、乳酸等の薬学的に許容される有機酸と形
成される酸付加塩である。
【００２４】式Ｉの化合物の好適な小群は、下記式のヒ
ドロキシム酸誘導体からなる。
ドロキシム酸誘導体からなる。
【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは式Ｉに
関して記載した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｙは水酸基を意味する。）
関して記載した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示し、
Ｙは水酸基を意味する。）
【００２５】式ＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ1及び
Ｒ2がそれらが結合している窒素原子と共にピペリジノ
基を形成し、Ｒ3がピリジル基を表し、ｍ及びｎが０の
値であり、Ｘが上記定義通りである化合物である。これ
らの化合物のうちで、好ましい種は下記の通りである。
０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）ピリド−３−イルヒドロキシム酸クロライド（化合
物“Ａ”）。
Ｒ2がそれらが結合している窒素原子と共にピペリジノ
基を形成し、Ｒ3がピリジル基を表し、ｍ及びｎが０の
値であり、Ｘが上記定義通りである化合物である。これ
らの化合物のうちで、好ましい種は下記の通りである。
０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）ピリド−３−イルヒドロキシム酸クロライド（化合
物“Ａ”）。
【００２６】式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の別の好適な
小群は、下記式の化合物からなる。
小群は、下記式の化合物からなる。
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは式Ｉに関して記載した
通りである。）
通りである。）
【００２７】式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の他の好適な
小群は、下記式の化合物からなる。
小群は、下記式の化合物からなる。
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは式Ｉに関して記載した
通りであり、Ｚは酸素又は窒素原子を表す。）
通りであり、Ｚは酸素又は窒素原子を表す。）
【００２８】式Ｉのヒドロキシム酸誘導体の更に別の好
適な小群は、下記式の化合物からなる。
適な小群は、下記式の化合物からなる。
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは式Ｉに関して記載した
通りであり、Ｒ6はＣ1-4アルキル基を表す。）
通りであり、Ｒ6はＣ1-4アルキル基を表す。）
【００２９】式Ｉの化合物は、ハンガリー特許第２０７
９８８号、並びに第Ｔ／６６３５０号として公開されて
いるハンガリー特許出願で公知な方法によって製造する
ことができる。
９８８号、並びに第Ｔ／６６３５０号として公開されて
いるハンガリー特許出願で公知な方法によって製造する
ことができる。
【００３０】本発明の薬剤組成物は、式Ｉのヒドロキシ
ム酸誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を活性
成分として０．１〜９５重量％、好ましくは１〜５０重
量％、特に５〜３０重量％と、１又はそれ以上の通常の
担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む。
ム酸誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を活性
成分として０．１〜９５重量％、好ましくは１〜５０重
量％、特に５〜３０重量％と、１又はそれ以上の通常の
担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む。
【００３１】本発明の薬剤組成物は、経口、非経口又は
直腸投与、又は局所処置に適しており、固体であっても
液体であってもよい。
直腸投与、又は局所処置に適しており、固体であっても
液体であってもよい。
【００３２】経口投与に使用する固形薬剤組成物は、散
剤、カプセル、錠剤、フィルムコーティング錠剤、マイ
クロカプセルなどとすることができ、ゼラチン、ソルビ
トール、ポリ（ビニルピロリドン）などの結合剤；ラク
トース、グルコース、デンプン、リン酸カルシウムなど
の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
（エチレングリコール）、シリカなどの錠剤成形用助
剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を担体として
含有することができる。
剤、カプセル、錠剤、フィルムコーティング錠剤、マイ
クロカプセルなどとすることができ、ゼラチン、ソルビ
トール、ポリ（ビニルピロリドン）などの結合剤；ラク
トース、グルコース、デンプン、リン酸カルシウムなど
の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
（エチレングリコール）、シリカなどの錠剤成形用助
剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を担体として
含有することができる。
【００３３】経口投与に使用する液状薬剤組成物は、溶
液、懸濁液又は乳液とすることができ、例えば、ゼラチ
ン、カルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤；ソルビ
タンモノオレエートなどの乳化剤；水、オイル、プロピ
レングリコール、エタノールなどの溶剤；ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルなどの防腐剤を担体として含有するこ
とができる。
液、懸濁液又は乳液とすることができ、例えば、ゼラチ
ン、カルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤；ソルビ
タンモノオレエートなどの乳化剤；水、オイル、プロピ
レングリコール、エタノールなどの溶剤；ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルなどの防腐剤を担体として含有するこ
とができる。
【００３４】非経口投与に使用する薬剤組成物は、一般
に、活性成分の滅菌溶液から構成される。
に、活性成分の滅菌溶液から構成される。
【００３５】上記した投薬形態及び他の投薬形態はそれ
自体公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［レミ
ントン製剤科学，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＵＳＡ，（１９９
０）］を参照されたい。
自体公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［レミ
ントン製剤科学，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＵＳＡ，（１９９
０）］を参照されたい。
【００３６】本発明の薬剤組成物は、一般に、単位用量
を含む。成人患者の典型的な一日当りの用量は、式Ｉの
化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩０．１〜１
０００ｍｇである。この用量は、１回で投与すること
も、何回かに分けて投与することもできる。実際の用量
は多くの要因によって左右されるので、医師が決定を行
うことになる。
を含む。成人患者の典型的な一日当りの用量は、式Ｉの
化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩０．１〜１
０００ｍｇである。この用量は、１回で投与すること
も、何回かに分けて投与することもできる。実際の用量
は多くの要因によって左右されるので、医師が決定を行
うことになる。
【００３７】本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物又は
その薬学的に許容される酸付加塩を１又はそれ以上の担
体に混合し、得られた混合物をそれ自体公知の方法で薬
剤組成物にすることによって調製される。有効な方法は
文献、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで公知である。
その薬学的に許容される酸付加塩を１又はそれ以上の担
体に混合し、得られた混合物をそれ自体公知の方法で薬
剤組成物にすることによって調製される。有効な方法は
文献、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで公知である。
【００３８】本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（但
し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは式Ｉに関
して記載した通りである）又はその薬学的に許容される
酸付加塩を、必要により薬剤組成物に通常用いられる１
又はそれ以上の担体と混合して、ミトコンドリアゲノム
及び／又はミトコンドリアが損傷することから保護する
のに有効な薬剤組成物の調製に使用することからなる。
し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは式Ｉに関
して記載した通りである）又はその薬学的に許容される
酸付加塩を、必要により薬剤組成物に通常用いられる１
又はそれ以上の担体と混合して、ミトコンドリアゲノム
及び／又はミトコンドリアが損傷することから保護する
のに有効な薬剤組成物の調製に使用することからなる。
【００３９】本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物
（但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは式Ｉ
に関して記載した通りである）又はその薬学的に許容さ
れる酸付加塩を、必要により薬剤組成物に通常用いられ
る１又はそれ以上の担体と混合して、ミトコンドリアゲ
ノム及び／又はミトコンドリアの損傷に関連した疾患の
処置に有効な薬剤組成物の調製に使用することからな
る。そのような疾患は、特に筋症（ｍｙｏｐａｔｈ
ｙ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、及び
アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病
のような神経変性性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａ
ｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を含む。
（但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは式Ｉ
に関して記載した通りである）又はその薬学的に許容さ
れる酸付加塩を、必要により薬剤組成物に通常用いられ
る１又はそれ以上の担体と混合して、ミトコンドリアゲ
ノム及び／又はミトコンドリアの損傷に関連した疾患の
処置に有効な薬剤組成物の調製に使用することからな
る。そのような疾患は、特に筋症（ｍｙｏｐａｔｈ
ｙ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、及び
アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病
のような神経変性性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａ
ｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を含む。
【００４０】本発明の好適な使用では、式ＩＩで表さ
れ、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、ｍ及び
ｎが式ＩＩに関して記載した通りであるヒドロキシム酸
誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が用いられ
る。
れ、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、ｍ及び
ｎが式ＩＩに関して記載した通りであるヒドロキシム酸
誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が用いられ
る。
【００４１】本発明の更に好適な使用では、式ＩＩで表
され、式中のＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原
子と共にピペリジノ基を形成し、ｍ及びｎの値が０であ
り、Ｘ及びＹが式ＩＩに関して記載した通りであるヒド
ロキシム酸誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩
が用いられる。
され、式中のＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原
子と共にピペリジノ基を形成し、ｍ及びｎの値が０であ
り、Ｘ及びＹが式ＩＩに関して記載した通りであるヒド
ロキシム酸誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩
が用いられる。
【００４２】本発明の特に好適な使用では、０−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−
３−イルヒドロキシム酸クロライド〔０−（３−ｐｉｐ
ｅｒｉｄｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｒｏｐｙ
ｌ）ｐｙｒｉｄ−３−ｙｌ−ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｃ ａ
ｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ〕、又はそれらの薬学的に許
容される酸付加塩が用いられる。
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−
３−イルヒドロキシム酸クロライド〔０−（３−ｐｉｐ
ｅｒｉｄｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｒｏｐｙ
ｌ）ｐｙｒｉｄ−３−ｙｌ−ｈｙｄｒｏｘｉｍｉｃ ａ
ｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ〕、又はそれらの薬学的に許
容される酸付加塩が用いられる。
【００４３】
【実施例】インビトロでの試験 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体のミトコンドリアゲノムの
保護効果を、それらの酸化的リン酸化を保護する能力に
よりインビトロで調べた。この試験の理論的背景は、細
胞にとって必要なエネルギーがミトコンドリア中で合成
されるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって生産され
るという点にある。基質の輸送やクエン酸回路の異常、
呼吸複合体の欠陥、酸化的リン酸化での連絡切断が生じ
れば、細胞のエネルギー供給に支障がでる。この試験で
は、サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）酵母細胞及びＫ５６２
ヒト赤血白血病細胞（ｈｕｍａｎ ｅｒｉｔｒｏｌｅｕ
ｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ）に熱ショックを加えることに
よって酸化的リン酸化を損傷し、試験化合物の保護効果
を調べた。
保護効果を、それらの酸化的リン酸化を保護する能力に
よりインビトロで調べた。この試験の理論的背景は、細
胞にとって必要なエネルギーがミトコンドリア中で合成
されるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって生産され
るという点にある。基質の輸送やクエン酸回路の異常、
呼吸複合体の欠陥、酸化的リン酸化での連絡切断が生じ
れば、細胞のエネルギー供給に支障がでる。この試験で
は、サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）酵母細胞及びＫ５６２
ヒト赤血白血病細胞（ｈｕｍａｎ ｅｒｉｔｒｏｌｅｕ
ｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ）に熱ショックを加えることに
よって酸化的リン酸化を損傷し、試験化合物の保護効果
を調べた。
【００４４】熱ショックの直後、即ち２、３分以内に発
現する障害作用の一つにより呼吸鎖が酸化的リン酸化か
ら切断されることによって、ミトコンドリアに影響が及
ぶことが知られている。化学的脱共役剤を使用した試験
では、電子伝達の間に呼吸鎖の酵素複合体によってミト
コンドリアの内膜と外膜の間の空間に汲み出されたプロ
トンが、脱共役剤の作用によって内腔ヘと戻ってしま
い、その結果、ＡＴＰが合成されなくなることが示され
た。熱ショックの場合にも、同様の過程が進行し、その
結果、細胞へのエネルギー供給が急激に低減する。
現する障害作用の一つにより呼吸鎖が酸化的リン酸化か
ら切断されることによって、ミトコンドリアに影響が及
ぶことが知られている。化学的脱共役剤を使用した試験
では、電子伝達の間に呼吸鎖の酵素複合体によってミト
コンドリアの内膜と外膜の間の空間に汲み出されたプロ
トンが、脱共役剤の作用によって内腔ヘと戻ってしま
い、その結果、ＡＴＰが合成されなくなることが示され
た。熱ショックの場合にも、同様の過程が進行し、その
結果、細胞へのエネルギー供給が急激に低減する。
【００４５】試験での使用材料： サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅ
ｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞培養 Ｓ２８８Ｃ単相体野生型細胞系統（ｈａｐｌｏｉｄ ｗ
ｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を、１％酵母
エキス、２％ペプトン、３％グリセロールを含むＹＰＧ
培地で培養した。培養は、液体培地で、水浴中、２５
℃、好気的条件下にて振盪した。
ｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞培養 Ｓ２８８Ｃ単相体野生型細胞系統（ｈａｐｌｏｉｄ ｗ
ｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を、１％酵母
エキス、２％ペプトン、３％グリセロールを含むＹＰＧ
培地で培養した。培養は、液体培地で、水浴中、２５
℃、好気的条件下にて振盪した。
【００４６】Ｋ５６２培養 ヒト慢性骨髄性白血病（ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ）に由来するＫ５６
２赤血白血病（ｅｒｉｔｒｏｌｅｕｋｅｍｉｃ）型細胞
系統を、ＲＰＭＩ １６４０液体培地で、１０％子ウシ
血清の存在下、温度を３７℃とし、９５％の空気と５％
の二酸化炭素を含む湿潤ガス混合物中で培養した。
ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ）に由来するＫ５６
２赤血白血病（ｅｒｉｔｒｏｌｅｕｋｅｍｉｃ）型細胞
系統を、ＲＰＭＩ １６４０液体培地で、１０％子ウシ
血清の存在下、温度を３７℃とし、９５％の空気と５％
の二酸化炭素を含む湿潤ガス混合物中で培養した。
【００４７】オリゴマイシン カルボニルシアニドｍ−クロロフェニルヒドラゾン（Ｃ
Ｉ−ＣＣＰ）（シグマ・ケミカルス（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）
製）
Ｉ−ＣＣＰ）（シグマ・ケミカルス（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）
製）
【００４８】酸素消費は、以下の方法により測定した。
指数成長期の細胞を遠心し、サッカロミケス・セレビシ
エの場合には、２％のグリセロールの代わりに１％のマ
ンノースを含む１０倍量のＹＰＧ培養液に加えた。Ｋ５
６２の場合には、分離の後に、細胞を４×１０6個／ｍ
ｌの濃度で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ １
６４０培地に加えた。酸素消費は、クラーレ電極により
２ｍｌのサーモスタット付きキュベット中で測定した。
方法の詳細は、以下の記事に記載されている。Ｐａｔｒ
ｉａｒｃａ，Ｅ．Ｊ．及びＭａｒｅｓｃａ，Ｂ．Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１
９０，５７−６４（１９９０）呼吸速度に対する刺激
は、％として下記式によって与えられる。 ［（ＶCI-CCP／ＶOlig）−１］×１００ 分離を行った後、熱ショックの１時間前に、１０-5、
２．５×１０-5、５×１０-5Ｍの試験化合物と溶媒（Ｐ
ＢＳ、即ちリン酸緩衝液を含む生理食塩水）とを、培地
にそれぞれ加えた。熱ショックは、培養を、もとの２５
℃ではなく４２℃に５分間保つことによって加えた。Ｋ
５６２細胞の場合には、培養を、もとの３７℃ではな
く、４８℃に１０分間保った。
指数成長期の細胞を遠心し、サッカロミケス・セレビシ
エの場合には、２％のグリセロールの代わりに１％のマ
ンノースを含む１０倍量のＹＰＧ培養液に加えた。Ｋ５
６２の場合には、分離の後に、細胞を４×１０6個／ｍ
ｌの濃度で、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ １
６４０培地に加えた。酸素消費は、クラーレ電極により
２ｍｌのサーモスタット付きキュベット中で測定した。
方法の詳細は、以下の記事に記載されている。Ｐａｔｒ
ｉａｒｃａ，Ｅ．Ｊ．及びＭａｒｅｓｃａ，Ｂ．Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１
９０，５７−６４（１９９０）呼吸速度に対する刺激
は、％として下記式によって与えられる。 ［（ＶCI-CCP／ＶOlig）−１］×１００ 分離を行った後、熱ショックの１時間前に、１０-5、
２．５×１０-5、５×１０-5Ｍの試験化合物と溶媒（Ｐ
ＢＳ、即ちリン酸緩衝液を含む生理食塩水）とを、培地
にそれぞれ加えた。熱ショックは、培養を、もとの２５
℃ではなく４２℃に５分間保つことによって加えた。Ｋ
５６２細胞の場合には、培養を、もとの３７℃ではな
く、４８℃に１０分間保った。
【００４９】実験では、サッカロミケス・セレビシエ細
胞及びＫ５６２細胞の双方について、熱ショックによっ
て、電子伝達鎖がＡＴＰ合成から有意に脱共役されるこ
とが認められた。
胞及びＫ５６２細胞の双方について、熱ショックによっ
て、電子伝達鎖がＡＴＰ合成から有意に脱共役されるこ
とが認められた。
【００５０】試験化合物を用いると、ミトコンドリアの
呼吸複合体の脱共役が防止されることによって、細胞の
保護が明らかに上昇した結果が得られた。
呼吸複合体の脱共役が防止されることによって、細胞の
保護が明らかに上昇した結果が得られた。
【００５１】試験化合物は、適正な細胞機能を維持する
ばかりでなく、酸素フリーラジカルの形成も間接的に防
止している可能性が高い。こうしたことから、我々は試
験化合物を使用することによって、ミトコンドリアゲノ
ムを損傷から保護し得ると結論づけることができる。
ばかりでなく、酸素フリーラジカルの形成も間接的に防
止している可能性が高い。こうしたことから、我々は試
験化合物を使用することによって、ミトコンドリアゲノ
ムを損傷から保護し得ると結論づけることができる。
【００５２】熱によって誘導した脱共役からのミトコン
ドリアの保護 正常な条件下では、ＮＡＤＨの酸化の間に、呼吸複合体
がプロトンを汲み出し、ミトコンドリア内膜の両側にプ
ロトン勾配が作り出される。このプロトン勾配は、ＡＤ
Ｐと無機リン酸塩からのＡＴＰ合成に対してエネルギー
を供給する。プロトンが内膜腔（ｔｈｅ ｉｎｎｅｒ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐａｃｅ）に再度入ることができ
るのは、Ｆ1Ｆ0ＡＴＰ分解酵素（Ｆ1Ｆ0ＡＴＰａｓｅ）
を介する場合のみであり、その際には、ＡＤＰと無機リ
ン酸塩（Ｐｉ）からのＡＴＰ合成に用いられるプロトン
勾配のエネルギーが利用される。ＡＤＰ又はＰｉが存在
しない場合は、プロトン勾配が増大し、呼吸複合体並び
にミトコンドリアの酸素消費が阻害される。しかし、内
膜に何らかの損傷が生じている場合には、この損傷領域
からプロトンが再度内膜腔に入ることができ、プロトン
勾配のエネルギーはＦ1Ｆ0ＡＴＰ分解酵素によって利用
されることがなく、従って、ミトコンドリアでの酸化
は、ＡＤＰ非依存性となる（ミトコンドリアが脱共役状
態となる）。
ドリアの保護 正常な条件下では、ＮＡＤＨの酸化の間に、呼吸複合体
がプロトンを汲み出し、ミトコンドリア内膜の両側にプ
ロトン勾配が作り出される。このプロトン勾配は、ＡＤ
Ｐと無機リン酸塩からのＡＴＰ合成に対してエネルギー
を供給する。プロトンが内膜腔（ｔｈｅ ｉｎｎｅｒ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐａｃｅ）に再度入ることができ
るのは、Ｆ1Ｆ0ＡＴＰ分解酵素（Ｆ1Ｆ0ＡＴＰａｓｅ）
を介する場合のみであり、その際には、ＡＤＰと無機リ
ン酸塩（Ｐｉ）からのＡＴＰ合成に用いられるプロトン
勾配のエネルギーが利用される。ＡＤＰ又はＰｉが存在
しない場合は、プロトン勾配が増大し、呼吸複合体並び
にミトコンドリアの酸素消費が阻害される。しかし、内
膜に何らかの損傷が生じている場合には、この損傷領域
からプロトンが再度内膜腔に入ることができ、プロトン
勾配のエネルギーはＦ1Ｆ0ＡＴＰ分解酵素によって利用
されることがなく、従って、ミトコンドリアでの酸化
は、ＡＤＰ非依存性となる（ミトコンドリアが脱共役状
態となる）。
【００５３】熱ストレスが、ミトコンドリアでのエネル
ギー（ＡＴＰ）生成からミトコンドリアでの酸化の脱共
役を誘導し得ることは周知であり、これは、ミトコンド
リア内膜に熱ストレスによって損傷が生じた結果であ
る。膜の損傷領域では、膜間腔から内膜内腔ヘとプロト
ンが漏れて戻り、その結果、ミトコンドリアでの酸化
は、ＡＤＰ非依存性（ＡＤＰ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎ
ｔ）となる。
ギー（ＡＴＰ）生成からミトコンドリアでの酸化の脱共
役を誘導し得ることは周知であり、これは、ミトコンド
リア内膜に熱ストレスによって損傷が生じた結果であ
る。膜の損傷領域では、膜間腔から内膜内腔ヘとプロト
ンが漏れて戻り、その結果、ミトコンドリアでの酸化
は、ＡＤＰ非依存性（ＡＤＰ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎ
ｔ）となる。
【００５４】試験にあたっては、対照ラット、あるいは
調製を行う６時間前に４０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投
与しておいたラットからミトコンドリアを単離し、Ｓｕ
ｅｍｅｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５９，８７４８（１９８４）に記載されている
ように調製を行った。酸素消費は、チャンバー内で３７
℃でクラーク電極を用いて測定した。５ｍＭのＡＤＰの
存在下、並びにＡＤＰの不在下での酸素消費速度を測定
した。未処理のミトコンドリアと、４２℃で８分間予備
インキュベートしたミトコンドリアの双方について測定
した。
調製を行う６時間前に４０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投
与しておいたラットからミトコンドリアを単離し、Ｓｕ
ｅｍｅｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５９，８７４８（１９８４）に記載されている
ように調製を行った。酸素消費は、チャンバー内で３７
℃でクラーク電極を用いて測定した。５ｍＭのＡＤＰの
存在下、並びにＡＤＰの不在下での酸素消費速度を測定
した。未処理のミトコンドリアと、４２℃で８分間予備
インキュベートしたミトコンドリアの双方について測定
した。
【００５５】正常条件下では、ミトコンドリアでの酸化
はＡＤＰが存在している場合の方が、ＡＤＰ非含有培地
中の場合より約６倍速く、ミトコンドリアでの酸化とＡ
ＴＰ合成との間に良好な共役関係が存在していることが
わかる。しかし、ミトコンドリアでの共役関係は、熱ス
トレスが加わると著しく弱まり、対照例ではこの値が下
がっている。しかし、試験化合物で予め処理しておいた
動物由来のミトコンドリアでは、相対的に高い共役比が
保持された。これらのデータから、式Ｉの化合物によっ
て、ミトコンドリアでのエネルギー生成（ＡＴＰ合成）
が、熱ストレスによる損傷から保護されたことがわか
る。
はＡＤＰが存在している場合の方が、ＡＤＰ非含有培地
中の場合より約６倍速く、ミトコンドリアでの酸化とＡ
ＴＰ合成との間に良好な共役関係が存在していることが
わかる。しかし、ミトコンドリアでの共役関係は、熱ス
トレスが加わると著しく弱まり、対照例ではこの値が下
がっている。しかし、試験化合物で予め処理しておいた
動物由来のミトコンドリアでは、相対的に高い共役比が
保持された。これらのデータから、式Ｉの化合物によっ
て、ミトコンドリアでのエネルギー生成（ＡＴＰ合成）
が、熱ストレスによる損傷から保護されたことがわか
る。
【００５６】過酸化水素によって誘導した細胞変形から
のコリン作動性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）ニューロン
の保護 過酸化水素が、細胞中で酸素関連フリーラジカルを発生
させることによって細胞に酸化性の障害を引き起こすこ
とは周知の通りである。従って、過酸化水素によって誘
導した細胞障害は、ニューロンの変形についての一般的
なモデルとして使用が可能である。ＳＮ６．１０．２．
２ハイブリッド、Ｎ１８ＴＧ２＋ＥＤ１５中隔ニューロ
ン（ｓｅｐｔａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ）細胞系統［Ｈａｍ
ｍｏｎｄｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３４，１２
３７（１９８６）］を使用して、神経変性性疾患の主た
る経路となっている、酸素関連フリーラジカルによって
生じる細胞障害に対する式Ｉの化合物の保護作用を調べ
た。
のコリン作動性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）ニューロン
の保護 過酸化水素が、細胞中で酸素関連フリーラジカルを発生
させることによって細胞に酸化性の障害を引き起こすこ
とは周知の通りである。従って、過酸化水素によって誘
導した細胞障害は、ニューロンの変形についての一般的
なモデルとして使用が可能である。ＳＮ６．１０．２．
２ハイブリッド、Ｎ１８ＴＧ２＋ＥＤ１５中隔ニューロ
ン（ｓｅｐｔａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ）細胞系統［Ｈａｍ
ｍｏｎｄｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３４，１２
３７（１９８６）］を使用して、神経変性性疾患の主た
る経路となっている、酸素関連フリーラジカルによって
生じる細胞障害に対する式Ｉの化合物の保護作用を調べ
た。
【００５７】試験に際しては、細胞を９６ウェルプレー
ト上で２つの群に分けた。一方の群は、試験化合物（４
０ｍｇ／ｌ）を含む培地に保持し、もう一方の群は、基
本の培地に保持した。処理は、２群への分割の２４時間
後に開始した。双方の群を異なった濃度の過酸化水素を
含む培地で処理した。４８時間の処理期間の後に、生存
試験を実施した。
ト上で２つの群に分けた。一方の群は、試験化合物（４
０ｍｇ／ｌ）を含む培地に保持し、もう一方の群は、基
本の培地に保持した。処理は、２群への分割の２４時間
後に開始した。双方の群を異なった濃度の過酸化水素を
含む培地で処理した。４８時間の処理期間の後に、生存
試験を実施した。
【００５８】生存試験：ウェルから培地を取り除き、細
胞を滅菌ＰＢＳで洗浄した後に、１５０μｇのアルカリ
フォスファターゼの基質を１５０μｇの新しいジエタノ
ールアミンバッファー（ｐＨ９．８）に溶解したものを
各ウェルに加えた。プレートを３０℃でインキュベート
し、各ウェルに５０μｌの水酸化ナトリウムを加えるこ
とによって反応を停止させた。ダイナテック（Ｄｙｎａ
ｔｅｃｈ）のＥＬＩＳＡリーダーを使用して４０５ｎｍ
で吸光度を測定し、培地のみを含む各プレートの周辺部
のウェルをブランクバックグラウンド測定に使用した。
胞を滅菌ＰＢＳで洗浄した後に、１５０μｇのアルカリ
フォスファターゼの基質を１５０μｇの新しいジエタノ
ールアミンバッファー（ｐＨ９．８）に溶解したものを
各ウェルに加えた。プレートを３０℃でインキュベート
し、各ウェルに５０μｌの水酸化ナトリウムを加えるこ
とによって反応を停止させた。ダイナテック（Ｄｙｎａ
ｔｅｃｈ）のＥＬＩＳＡリーダーを使用して４０５ｎｍ
で吸光度を測定し、培地のみを含む各プレートの周辺部
のウェルをブランクバックグラウンド測定に使用した。
【００５９】式Ｉの試験化合物を使用すると、コリン作
動性ニューロンが、過酸化水素で誘導した細胞溶解から
効果的に保護された。過酸化水素は、大量の酸素関連フ
リーラジカルを発生させることによって細胞を殺すの
で、試験化合物は、酸素関連フリーラジカルに伴ってニ
ューロンの損傷が生じているようなあらゆる疾患で、ニ
ューロンを保護し得るものである。従って、式Ｉの化合
物は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病、各種原因によるいくつかの痴呆
［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５６，１１５１−１１
７１（１９９５）］に有利に使用され得るものである。
動性ニューロンが、過酸化水素で誘導した細胞溶解から
効果的に保護された。過酸化水素は、大量の酸素関連フ
リーラジカルを発生させることによって細胞を殺すの
で、試験化合物は、酸素関連フリーラジカルに伴ってニ
ューロンの損傷が生じているようなあらゆる疾患で、ニ
ューロンを保護し得るものである。従って、式Ｉの化合
物は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病、各種原因によるいくつかの痴呆
［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５６，１１５１−１１
７１（１９９５）］に有利に使用され得るものである。
【００６０】インビボでの試験 式Ｉのヒドロキシム酸誘導体のミトコンドリアゲノムに
対する保護作用を、インビボでも、ラットへの投与を行
うことによって調べた。ＡＺＴ（３’−アジドチミジ
ン、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ Ｉｎｃ．）製）を５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ウイス
ターラットに１４日間毎日投与した。ある試験群には、
ＡＺＴを化合物“Ａ”（一日量、２０ｍｇ／ｋｇ）と組
み合わせて投与した。投与期間中並びに投与後に、各種
の測定を行った。
対する保護作用を、インビボでも、ラットへの投与を行
うことによって調べた。ＡＺＴ（３’−アジドチミジ
ン、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ Ｉｎｃ．）製）を５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ウイス
ターラットに１４日間毎日投与した。ある試験群には、
ＡＺＴを化合物“Ａ”（一日量、２０ｍｇ／ｋｇ）と組
み合わせて投与した。投与期間中並びに投与後に、各種
の測定を行った。
【００６１】１）Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ＡＴ−６心電計
（ＥＣＧ）を使用して、動物の心機能を四肢でモニター
した。技術文献［Ｋａｗａｉ，Ｃ．，Ｔａｋａｔｓｕ，
Ｔ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９３，５９
２（１９７５）；Ａｎｇｅｌａｋｏｓ，Ｅ．Ｔ．，Ｂｅ
ｒｎａｒｄｉｎｉ，Ｐ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，１８，２６１−２６３（１９６３）］に記載され
ている標準的な方法を使用して、心電図の各種パラメー
タを調べた。我々が測定したのは、ＲＲ、ＰＲ、ＴＱ間
隔と、Ｊ点の低減である。ＡＺＴを投与した結果、動物
の心拍数は対照群と比較して有意に長くなり（ＲＲ）、
ＰＱ間隔も上昇した。更に、ＱＴ値も有意に上昇し、左
心室の主筋肉塊を表す誘導Ｉ及びＶＬでは、Ｊ点の有意
な低減（０．１ｍＶ超）がみられた。こうしたパラメー
タは、心筋の虚血状態が生じていたり、酸素消費に欠陥
があったりする場合に特徴的なものである。しかし、Ａ
ＺＴに加えて試験化合物を一日当り４０ｍｇ／ｋｇ投与
したケースでは、心臓のパラメータは正常範囲に戻って
おり、即ち、この化合物は、ＡＺＴによって誘導された
異常状態から心臓を保護していた。
（ＥＣＧ）を使用して、動物の心機能を四肢でモニター
した。技術文献［Ｋａｗａｉ，Ｃ．，Ｔａｋａｔｓｕ，
Ｔ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９３，５９
２（１９７５）；Ａｎｇｅｌａｋｏｓ，Ｅ．Ｔ．，Ｂｅ
ｒｎａｒｄｉｎｉ，Ｐ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，１８，２６１−２６３（１９６３）］に記載され
ている標準的な方法を使用して、心電図の各種パラメー
タを調べた。我々が測定したのは、ＲＲ、ＰＲ、ＴＱ間
隔と、Ｊ点の低減である。ＡＺＴを投与した結果、動物
の心拍数は対照群と比較して有意に長くなり（ＲＲ）、
ＰＱ間隔も上昇した。更に、ＱＴ値も有意に上昇し、左
心室の主筋肉塊を表す誘導Ｉ及びＶＬでは、Ｊ点の有意
な低減（０．１ｍＶ超）がみられた。こうしたパラメー
タは、心筋の虚血状態が生じていたり、酸素消費に欠陥
があったりする場合に特徴的なものである。しかし、Ａ
ＺＴに加えて試験化合物を一日当り４０ｍｇ／ｋｇ投与
したケースでは、心臓のパラメータは正常範囲に戻って
おり、即ち、この化合物は、ＡＺＴによって誘導された
異常状態から心臓を保護していた。
【００６２】２）動物の呼吸活性を測定した。測定に際
しては、ＮＡＤＨ：シトクロムＣ酸化還元酵素、シトク
ロムオキシダーゼ、並びにクエン酸シンターゼの活性
を、技術文献［Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａｌａｚｓ ｅｔ
ａｌ．；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９２，９
−１８（１９９０）］に記載された方法に従って測定し
た（ＮＡＤＨ：ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、還
元形態）。得られた結果を表１に示す。
しては、ＮＡＤＨ：シトクロムＣ酸化還元酵素、シトク
ロムオキシダーゼ、並びにクエン酸シンターゼの活性
を、技術文献［Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａｌａｚｓ ｅｔ
ａｌ．；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９２，９
−１８（１９９０）］に記載された方法に従って測定し
た（ＮＡＤＨ：ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、還
元形態）。得られた結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】表１にはっきりと示されているように、Ａ
ＺＴを投与すると、心臓のミトコンドリアの呼吸複合体
の活性が有意に低下する。このように、ＡＺＴは、心臓
での酸化的エネルギー生成を著しく低下させ、その結
果、心臓の基本的な働きが適正に実行されない状態を引
き起こし得る。また、ミトコンドリアでの呼吸能力が低
下すると、ミトコンドリアでの代謝に異常が生じて心臓
に更に損傷が及ぶことともなりかねない。
ＺＴを投与すると、心臓のミトコンドリアの呼吸複合体
の活性が有意に低下する。このように、ＡＺＴは、心臓
での酸化的エネルギー生成を著しく低下させ、その結
果、心臓の基本的な働きが適正に実行されない状態を引
き起こし得る。また、ミトコンドリアでの呼吸能力が低
下すると、ミトコンドリアでの代謝に異常が生じて心臓
に更に損傷が及ぶことともなりかねない。
【００６５】ＡＺＴを化合物“Ａ”と組み合わせて動物
に投与すると、ＡＺＴの呼吸活性低下作用はほぼ消失
し、呼吸活性の値は正常な場合と近い値のままとなっ
た。即ち、式Ｉの試験化合物は、呼吸複合体を保護する
ことにより、ＡＺＴによって誘導されたミトコンドリア
膜の損傷を有意に低減させた。
に投与すると、ＡＺＴの呼吸活性低下作用はほぼ消失
し、呼吸活性の値は正常な場合と近い値のままとなっ
た。即ち、式Ｉの試験化合物は、呼吸複合体を保護する
ことにより、ＡＺＴによって誘導されたミトコンドリア
膜の損傷を有意に低減させた。
【００６６】３）ミトコンドリアゲノムに対する損傷を
調べた。ミトコンドリアゲノムに対する損傷は、ＰＣＲ
法を用いることによって測定した（ＰＣＲ：ポリメラー
ゼ連鎖反応）。プライマーは、欠失を調べるために、シ
トクロムオキシダーゼ成分ＩからシトクロムＢまでの範
囲を増幅することによって選択した（プライマーは、Ｒ
ａｎｓｏｎｈｉｌｌ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．か
ら購入した）。使用した方法は、Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａ
ｌａｚｓらの刊行物［Ｂ．Ｂ．Ａ．（１９９６）、現在
編集中］に記載されている。ミトコンドリアゲノムの４
９２９〜１６２９８までの領域の増幅にＰＣＲプライマ
ーを使用したところ、ＡＺＴ投与ラットでは、０．５〜
１．５ｋｂの範囲が有意に増幅された。なお、対照群の
動物では、こうした短い範囲の増幅はみられない。非損
傷ゲノムを用いた試験でプライマーが互いに１１．３ｋ
ｂ以上離れていたことから、非損傷ゲノムでは、短いＤ
ＮＡ範囲の増幅が生じることはないと理解される。ＡＺ
Ｔ投与ラットでこうした短いＤＮＡ範囲が増幅されたと
いう事実からは、ＡＺＴ投与によって１０ｋｂの範囲が
ミトコンドリアゲノムから欠失したことがわかるし、プ
ライマーが互いに０．５〜１．５ｋｂまで近づいたの
も、こうした損傷の生じたゲノムでのことである。従っ
て、ＤＮＡ範囲の増幅が可能となる。こうしたＤＮＡ範
囲が増幅されたことからは、ミトコンドリアゲノムへの
損傷が生じていること、即ち、シトクロムオキシダーゼ
のサブグループＩ、ＩＩ、並びにＩＩＩをコードしてい
る遺伝子、ＡＴＰ６及び８をコードしている遺伝子、複
合体Ｉ又はＮＡＤＨ：ユビキノン酸化還元酵素２、４、
４Ｌ、５及び６をコードしている遺伝子、シトクロムＢ
をコードしている遺伝子の部分的欠失あるいは完全な欠
失が生じていることがわかる。
調べた。ミトコンドリアゲノムに対する損傷は、ＰＣＲ
法を用いることによって測定した（ＰＣＲ：ポリメラー
ゼ連鎖反応）。プライマーは、欠失を調べるために、シ
トクロムオキシダーゼ成分ＩからシトクロムＢまでの範
囲を増幅することによって選択した（プライマーは、Ｒ
ａｎｓｏｎｈｉｌｌ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．か
ら購入した）。使用した方法は、Ｓｕｅｍｅｇｉ，Ｂａ
ｌａｚｓらの刊行物［Ｂ．Ｂ．Ａ．（１９９６）、現在
編集中］に記載されている。ミトコンドリアゲノムの４
９２９〜１６２９８までの領域の増幅にＰＣＲプライマ
ーを使用したところ、ＡＺＴ投与ラットでは、０．５〜
１．５ｋｂの範囲が有意に増幅された。なお、対照群の
動物では、こうした短い範囲の増幅はみられない。非損
傷ゲノムを用いた試験でプライマーが互いに１１．３ｋ
ｂ以上離れていたことから、非損傷ゲノムでは、短いＤ
ＮＡ範囲の増幅が生じることはないと理解される。ＡＺ
Ｔ投与ラットでこうした短いＤＮＡ範囲が増幅されたと
いう事実からは、ＡＺＴ投与によって１０ｋｂの範囲が
ミトコンドリアゲノムから欠失したことがわかるし、プ
ライマーが互いに０．５〜１．５ｋｂまで近づいたの
も、こうした損傷の生じたゲノムでのことである。従っ
て、ＤＮＡ範囲の増幅が可能となる。こうしたＤＮＡ範
囲が増幅されたことからは、ミトコンドリアゲノムへの
損傷が生じていること、即ち、シトクロムオキシダーゼ
のサブグループＩ、ＩＩ、並びにＩＩＩをコードしてい
る遺伝子、ＡＴＰ６及び８をコードしている遺伝子、複
合体Ｉ又はＮＡＤＨ：ユビキノン酸化還元酵素２、４、
４Ｌ、５及び６をコードしている遺伝子、シトクロムＢ
をコードしている遺伝子の部分的欠失あるいは完全な欠
失が生じていることがわかる。
【００６７】ＡＺＴを試験化合物と組み合わせて動物に
投与すると、上述のような短いＤＮＡ範囲の増幅は有意
に低減し、いくつかのＤＮＡ断片は検出不能となった。
投与すると、上述のような短いＤＮＡ範囲の増幅は有意
に低減し、いくつかのＤＮＡ断片は検出不能となった。
【００６８】このことは、試験化合物を使用することに
よって、ＡＺＴによって誘導された損傷から上記のよう
な遺伝子が保護され、あるいは少なくとも、そうした損
傷が有意に低減したことを意味している。なお、ＡＺＴ
によって誘導された上記遺伝子に対する人工的な損傷
は、虚血性心筋症あるいは高齢者の心筋症の結果として
も生じるものである。
よって、ＡＺＴによって誘導された損傷から上記のよう
な遺伝子が保護され、あるいは少なくとも、そうした損
傷が有意に低減したことを意味している。なお、ＡＺＴ
によって誘導された上記遺伝子に対する人工的な損傷
は、虚血性心筋症あるいは高齢者の心筋症の結果として
も生じるものである。
【００６９】遺伝性ミトコンドリア心筋症（ｉｎｈｅｒ
ｉｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏ
ｍｙｏｐａｔｈｉｃ）に対して式Ｉの化合物が及ぼす効
果試験は、試験化合物を一日量４０ｍｇ／ｋｇで１４日
間にわたって処理した遺伝性ミトコンドリア心筋症ラッ
トを使用することによって実施した。ラットの心機能
は、心電計（ＥＣＧ）で監視した。
ｉｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏ
ｍｙｏｐａｔｈｉｃ）に対して式Ｉの化合物が及ぼす効
果試験は、試験化合物を一日量４０ｍｇ／ｋｇで１４日
間にわたって処理した遺伝性ミトコンドリア心筋症ラッ
トを使用することによって実施した。ラットの心機能
は、心電計（ＥＣＧ）で監視した。
【００７０】心機能に異常をきたした遺伝性ミトコンド
リア心筋症のラットを用いて試験を行った。これらの心
筋症ラットは、虚血性心筋症や高齢者の心筋症の完全な
モデルとなる。試験化合物を用いて１４日間処理を行っ
た結果、動物の心機能は有意に改善され、心電図の各種
パラメータは正常範囲に戻った。
リア心筋症のラットを用いて試験を行った。これらの心
筋症ラットは、虚血性心筋症や高齢者の心筋症の完全な
モデルとなる。試験化合物を用いて１４日間処理を行っ
た結果、動物の心機能は有意に改善され、心電図の各種
パラメータは正常範囲に戻った。
【００７１】上記試験からわかるように、式Ｉのヒドロ
キシム酸誘導体を使用すると、ミトコンドリアゲノムを
各種の損傷から保護することが可能となる。使用した動
物モデルの場合には、ヒドロキシム酸誘導体によってＡ
ＺＴで誘導した心臓障害が実質的に解消されており、こ
のことは、現在１０万人を越える人々が世界中でＡＺＴ
による治療を受けていることを考えると、ヒト医科学に
おいて多大な意味を有するものである。
キシム酸誘導体を使用すると、ミトコンドリアゲノムを
各種の損傷から保護することが可能となる。使用した動
物モデルの場合には、ヒドロキシム酸誘導体によってＡ
ＺＴで誘導した心臓障害が実質的に解消されており、こ
のことは、現在１０万人を越える人々が世界中でＡＺＴ
による治療を受けていることを考えると、ヒト医科学に
おいて多大な意味を有するものである。
【００７２】この化合物の使用に伴う更なる重要な特徴
は、すでに発症してしまっている心筋症（ミトコンドリ
アの損傷は、虚血性心筋症や高齢者の心筋症の場合と類
似している）の場合でも、こうした化合物によって心機
能の異常が解消され、正常な心電図パラメータが回復さ
れることである。
は、すでに発症してしまっている心筋症（ミトコンドリ
アの損傷は、虚血性心筋症や高齢者の心筋症の場合と類
似している）の場合でも、こうした化合物によって心機
能の異常が解消され、正常な心電図パラメータが回復さ
れることである。
【００７３】以上の試験からわかるように、式Ｉの化合
物を活性成分として含む本発明の薬剤組成物は、ミトコ
ンドリアゲノム又はミトコンドリアを損傷から保護する
ことができ、更に、既に発生してしまったこの種の損傷
を伴う疾患を治療することができる。
物を活性成分として含む本発明の薬剤組成物は、ミトコ
ンドリアゲノム又はミトコンドリアを損傷から保護する
ことができ、更に、既に発生してしまったこの種の損傷
を伴う疾患を治療することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビーグ，ラースロー ハンガリー共和国，セゲドュ 6726 キキ ンダイ ウートュ ９／エー (72)発明者 マレスカ，ブルーノ イタリア国，ビーコ 80069 ヴィア ヴ ェスコバド 11 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC17 BC21 GA08 GA12 MA01 MA04 ZA02 ZA16 ZA36 ZA94 4C206 AA01 AA02 HA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA94
Claims (23)
- 【請求項１】 活性成分として、式Ｉ 【化１】 ［但し、Ｒ1は水素又はＣ1-5アルキル基を示す。Ｒ2は
水素、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフ
ェニル基であり、必要により水酸基もしくはフェニル基
で置換されていてもよい。或いは、Ｒ1とＲ2はそれらが
結合する窒素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは
更に１個又はそれ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含ん
でいてもよく、上記環は他の脂環式又は複素環式の環、
好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、キノリン、イソキ
ノリン、ピリジン又はピラゾリン環と縮合していてもよ
く、更に必要により化学的に可能であれば、上記窒素及
び／又は硫黄ヘテロ原子はオキシド又はジオキシドの形
で存在していてもよい。Ｒ3は水素、フェニル基、ナフ
チル基又はピリジル基で、これらの基は１個又はそれ以
上のハロゲン原子又はＣ1-4アルコキシ基で置換されて
いてもよい。Ｙは水素、水酸基、必要によりアミノ基で
置換されていてもよいＣ1-24アルコキシ基、１〜６個の
二重結合を含むＣ2-24ポリアルケニルオキシ基、Ｃ1-25
アルカノイル基、Ｃ3-9アルケノイル基又は式Ｒ7−ＣＯ
Ｏ−の基で、Ｒ7は１〜６個の二重結合を含むＣ2-30ポ
リアルケニル基を示す。Ｘはハロゲン、アミノ基、Ｃ
1-4アルコキシ基、又はＸはＢと共に酸素原子を形成
し、或いは、ＸとＹはそれらが結合する炭素原子及びこ
れらの炭素原子間にある−ＮＲ−Ｏ−ＣＨ2基と一緒に
下記式 【化２】 （但し、Ｚは酸素又は窒素を示す。）の環を形成する。
Ｒは水素又はＲはＢと一緒に化学結合を形成する。Ａは
Ｃ1-4アルキレン基又は化学結合又は下記式 【化３】 （但し、Ｒ4は水素、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ3-8シクロア
ルキル基又はフェニル基で、必要によりハロゲン、Ｃ
1-4アルコキシ基又はＣ1-5アルキル基で置換されていて
もよい。Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル基を
示す。ｍは０，１又は２の値である。ｎは０，１又は２
の値である。） 但し、Ｘがアミノ基であるときにはＹは水酸基以外であ
る。の基を示す。］のヒドロキシム酸誘導体又はその薬
学的に許容される酸付加塩０．１〜９５重量％を１又は
それ以上の通常の担体と混合して含有してなる、ミトコ
ンドリアゲノム及び／又はミトコンドリアを損傷から保
護し、又はこの損傷と関連する疾患を処置するための薬
剤組成物。 - 【請求項２】 活性成分が、式ＩＩ 【化４】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ及びｎは請求項
１に記載した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙ
は水酸基を示す。］の化合物又はその薬学的に許容され
る酸付加塩である請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 活性成分が、式ＩＩＩ 【化５】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは請求項１に記載した通
りである。］の化合物又はその薬学的に許容される酸付
加塩である請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 活性成分が、式ＩＶ 【化６】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは請求項１に記載した通
りであり、Ｚは酸素又は窒素原子を示す。］の化合物又
はその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１記載
の薬剤組成物。 - 【請求項５】 活性成分が、式Ｖ 【化７】 ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡは請求項１に記載した通
りであり、Ｒ6はＣ1-4アルキル基を示す。］の化合物又
はその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１記載
の薬剤組成物。 - 【請求項６】 活性成分が、一般式ＩＩ［但し、Ｒ1及
びＲ2がそれらが結合する窒素原子と一緒にピペリジノ
基を形成し、ｍ及びｎは０であり、Ｘ及びＹは請求項２
に記載した通りである］の化合物又はその薬学的に許容
される酸付加塩である請求項１又は２記載の薬剤組成
物。 - 【請求項７】 活性成分が、０−（３−ピペリジノ−２
−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−３−イルヒドロ
キシム酸クロライド又はその薬学的に許容される酸付加
塩である請求項１，２又は６記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 式Ｉ［但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、
Ｙ、Ａ及びＢは請求項１に記載した通りである］の化合
物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、必要により
薬剤組成物に通常使用される１又はそれ以上の担体と混
合しての、ミトコンドリアゲノム及び／又はミトコンド
リアを損傷から保護する活性を持つ薬剤を調製するため
の使用。 - 【請求項９】 式ＩＩ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは請求項２に記載した通りであ
る］の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩が使
用される請求項８記載の使用。 - 【請求項１０】 式ＩＩＩ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Ａは請求項３に記載した通りである］の化合物又はその
薬学的に許容される酸付加塩が使用される請求項８記載
の使用。 - 【請求項１１】 式ＩＶ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及
びＺは請求項４に記載した通りである］の化合物又はそ
の薬学的に許容される酸付加塩が使用される請求項８記
載の使用。 - 【請求項１２】 式Ｖ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及び
Ａは請求項５に記載した通りである］の化合物又はその
薬学的に許容される酸付加塩が使用される請求項８記載
の使用。 - 【請求項１３】 式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容
される酸付加塩の置換基において、Ｒ1及びＲ2がそれら
が結合する窒素原子と一緒にピペリジノ基を形成し、ｍ
及びｎは０であり、Ｘ及びＹは請求項２に記載した通り
である請求項８又は９記載の使用。 - 【請求項１４】 式Ｉ又はＩＩの化合物が、０−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−
３−イルヒドロキシム酸クロライド又はその薬学的に許
容される酸付加塩である請求項８，９又は１３記載の使
用。 - 【請求項１５】 式Ｉ［但し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは請求項１に記載した通りである］の
化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、必要に
より薬剤組成物に通常使用される１又はそれ以上の担体
と混合しての、ミトコンドリアゲノム及び／又はミトコ
ンドリアの損傷に関連する疾患を処置する薬剤を調製す
るための使用。 - 【請求項１６】 薬剤が筋症及び／又は心筋症の処置に
使用される請求項１５記載の使用。 - 【請求項１７】 薬剤が神経変性性疾患、特にアルツハ
イマー病、パーキンソン病又はハンチントン病の処置に
使用される請求項１５記載の使用。 - 【請求項１８】 式ＩＩ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは請求項２に記載した通りであ
る］の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩が使
用される請求項１５乃至１７のいずれか１項記載の使
用。 - 【請求項１９】 式ＩＩＩ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Ａは請求項３に記載した通りである］の化合物又はその
薬学的に許容される酸付加塩が使用される請求項１５乃
至１７のいずれか１項記載の使用。 - 【請求項２０】 式ＩＶ［但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及
びＺは請求項４に記載した通りである］の化合物又はそ
の薬学的に許容される酸付加塩が使用される請求項１５
乃至１７のいずれか１項記載の使用。 - 【請求項２１】 式Ｖの化合物又はその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＡが、請
求項５に記載した置換基と同じである請求項１５乃至１
７のいずれか１項記載の使用。 - 【請求項２２】 式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容
される酸付加塩の置換基において、Ｒ1及びＲ2がそれら
が結合する窒素原子と一緒にピペリジノ基を形成し、ｍ
及びｎは０であり、Ｘ及びＹは請求項２に記載した通り
である請求項１５乃至１８のいずれか１項記載の使用。 - 【請求項２３】 式Ｉ又はＩＩの化合物が、０−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）ピリド−
３−イルヒドロキシム酸クロライド又はその薬学的に許
容される酸付加塩である請求項１５乃至１８及び２２の
いずれか１項記載の使用。
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