DE2931741A1 - Arzneimittel zur vermeidung von tumormetastierung - Google Patents

Arzneimittel zur vermeidung von tumormetastierung

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DE2931741A1 DE19792931741 DE2931741A DE2931741A1 DE 2931741 A1 DE2931741 A1 DE 2931741A1 DE 19792931741 DE19792931741 DE 19792931741 DE 2931741 A DE2931741 A DE 2931741A DE 2931741 A1 DE2931741 A1 DE 2931741A1
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Erich Dipl Chem Dr Mueller
Berthold Dipl Chem Dr Narr
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Josef Dipl Chem Dr Rich
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Description

  • Arzneimittel zur Vermeidung von Tumormetastierung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Arzneimittel zur Vermeidung von Tumormetastasierung bzw. ein Mittel zur Metastasenprophylaxe, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe, die Methylen- oder Äthylengruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2, D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 # Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aikylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert un zusätzlich die oben erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können # (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschienen sein können), die 1,2,4-Triazolyl-, Triphenylmethyl-, 4,5-Bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexyl-# aminocarbonylmethyl- oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m die Zahl 1 oder D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe darstellt, R3und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeuten.
  • Unter dem bei der Definition der Reste R2, R3 und R4 erwähnten Ausdruck "ein Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen; für die bei der Definition der Reste D, R1, R2, R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für D die Bedeutung der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1-Methyl-äthylen-, 2-Methyl-äthylen, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 2-Methyl-n-butylen-, 3-Methyl-n-butylen-4-Methyl-n-butylen-, 1-Methyl-n-pentylen-, 2-Methyl-n-pentylen -, 3-Methyl-n-pentylen-, 4-Methyl-n-pentylen-, 5-Methyl-npentylen-, 1, 1-Dimethyläthylen-, 1 , 2-Dimethyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-, 1,1-Dimethyl-n-propyle-, 2,2-Dimethyl-n-propylen, 3,3-Dimethyl-n-propylen-, 1,2-Dimethyl-n-propylen-, 1, 3-Dimethyl-n-propylen-, 1, 1-Dimethyl-n-butylen-, 2, 2-Dimethyl-n-butylen-, 3,3-Dimethyl-n-butylen-, 4,4-Dimethyl-nbutylen-, 1,2-Dimethyl-n-butylen-, 1,2-Dimethyl-n-butylen-, 1,4-Dimethyl-n-butylen-, 2,3-Dimethyl-n-butylen-, 1-Äthyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 1-Äthyl-n-propylen-, 2-Äthyl-npropylen-, 3-Äthyl-n-propylen-, 1-Äthyl-n-butylen-, 2-Äthyln-butylen-, 3-Äthyl-n-butylen-, 4-Äthyl-n-butylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 1-Methyl-2-äthyl-n-propylen-,- 1 -Methyl--3-äthyl-n-propylen-, 1-Methyl-2-propyl-äthylen, 1-Propyl-äthylen-, 1 -Butyl-äthylen-, 1-Propyl-n-propylen-, 2-Hydroxy-npropylen-, 2-Hydroxy-n-butylen-, 3-Hydroxy-n-butylen-, 2-Hydroxy-n-pentylen-, 3-Hydroxy-n-pentylen-, 4-Hydroxy-n-pentylen-, 2-Hydroxy-n-hexylen-, 3-Hydroxy-n-hexylen-, 1-Methyl-2-hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-2-methyl-n-propylen-, p-Xylylen-, o-Xylylen- oder m-Xylylengruppe, für die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, für die der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-, Cyclohexylphenyl-, Biphenyl-, Triphenylmethyl-, N-Methylcyclohexylaminocarbonylmethyl-, Amino-iminomethyl-, Pyridyl-Pyridylmethyl-, Furfuryl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Pyrimidyl-, Chinolyl-, Chinazolin-4-on-yl-, 4,5-Bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl, Pyridyl-oxid-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, tert. Butylphenyl-, Methyl-tert.Butylphenyl-, Methyl-pyridyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methoxypyridyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Fluorphenyl-, Difluorphenyl-, Trifluorphenyl-, 12,4-Triazolyl- Fluor-pyridyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyl-, Chlorpyridy -, Bromphenyl-, Dibromphenyl-, Aminophenyl-, Acetylaminophenyl-, Aminopyridyl-, Acetylaminopyridyl-, Nitrophenyl-, Carboxyphenyl-, Hydroxy-dichlorphenyl-, Hydroxy-dibromphenyl-, Amino-dichlorphenyl-, Amino-dibromphenyl-, Hydroxydi -tert.butylphenyl-, Methoxy-fluorphenyl-, Methoxy-chlorphenyl-, Methoxy-bromphenyl-, Fluor-methylphenyl-, Chlor-methylphenyl- oder Brom-methylphenylgruppe für R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Nitro-, Amino- oder Acetylaminogruppe in Betracht.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit insbesondere diejenigen Mittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W, D und m wie eingangs definiert sind, R2 eine Cyclohexyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Pyridyl-oxid-, Furfuryl-, Triphenylmethyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Chinazolin-4-onyl-, 4,5-Bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylamino-carbonylmethyl- oder Aminoiminomethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch Halogenatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxyphenyl-, Halogenphenyl- oder Aminophenylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, die die Methyl-, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppe und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, enthalten.
  • Bevorzugte Mittel stellen jedoch diejenigen dar, welche eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylengruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2, ID eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Cyclohexylphenyl-, Pyridyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyl-, -Bromphenyl-, Dibromphenyl-, Brom-methylphenyl-, Amino-dibromphenyl- oder Hydroxy-di-tert.butylphenylgruppe, und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten, enthalten.
  • Ganz bevorzugte Mittel stellen jedoch diejenigen dar, welche eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, in der die Äthylen-, Vinylen- oder 2-Methylvinylengruppe, 1m die Zahl 0, 1 oder 2 R11 , R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, 'R2 die Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-(2)-, 2-Methoxyo phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyli phenyl- oder Pyridyl-(2)-gruppe und jD die Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder 2-Hydroxy-n-propylengruppe bedeuten, enthalten.
  • wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf. Diese beruht auf der Herabsetzung der Klebrigkeit ,von Krebszellen, wodurch ihre Festhaftung im Körper und somit das Auftreten von Metastasen verhindert bzw. vermieden wird.
  • Die Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung wurde daher als eine klebrigkeitsvermindernde Wirkung auf Grund der PDE-Hemmung für die nachfolgenden Verbindungen wie folgt geprüft: A = 6- (4-Phenylmercapto-butoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril, B = 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, C = 6-(4-Phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, D = 6-[4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, E = 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, F = 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, G = 5-(2-Phenylsulfinyl-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, H = 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 1 = 6-z!-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril, K = 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, L = 6-[4-(2-Naphthysulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, H = 6-[4-(2-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, N " 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, O = 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di.-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, P - 6-r4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy7-carbostyril, Q " 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, R - 6-e4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butox/-3,4-dihydrocarbostyril, = 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, T = 6-[4-(2-Pyridyl-sulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, U 6-/4- (2-Naphthyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, - V = 6-[4-(4-Biphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, W = 6-[4-(2-Chinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, X = 6-(4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy-carbostyril, Y = 5-Brom-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Z = 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethyl-sulfinyl)-äthoxy]-carbostyril, AA = 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, BB = 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, CC = 6- 9 -(4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxs -3,4-dihydrocarbostyril, DD = 6-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-carobstyril, EE = 6-[4-(4-tert.-Butylphenylsulfinyl)-butoxy]-carobstyril und FF = 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-diohydrocarbostyril.
  • 1.) PDE-Hemmung: Prinzip: cÅMP wird von Phosphodiesterase (PDE) aus verschiedenen Quellen, so auch aus Blutplättchen, zu AMP hydrolisiert.
  • Diese hydrolyse wird konzentrationsabhängig von PDE-Hemmern inhibiert.
  • Methode: Als Phosphodiesterase wird der 10.000 x g-Uberstand von Humanplättchen verwendet, welche mit Wasser eingefroren und wieder aufgetaut wurden.
  • 0,3 ml einer Mischung, die 0,1 Mol/l Trishydroxy-aminomethan (pH 7.4), 3 mMol/l Magnesiumchlorid, 1 mMol/l AMP, 1 IaMol/l 3H-cAMP (spez. Aktivität ca 10 MBg/ ol), PDE sowie die zu untersuchende Substanz bzw. Wasser bei der Kontrolle enthält werden 15 Minuten bei 370C inkubiert.
  • Die Inkubation wird durch Zugabe von 0,5 ml Zinksulfat (0,266 Mol/l und 0,5 ml Bariumhydroxid (0,266 Mol/l) gestoppt, der Niederschlag abzentrifugiert und die im Uberstand verbleibende Aktivität des nicht umgesetzten 311-cAMP bestimmt. Aus dem Vergleich der Substanz-Ansätze gegenüber Kontroll-Ansätze wurde die Konzentration für eine 50%ige Hemmwirkung (IC50) der jeweiligen Substanz berechnet:
    Substanz IC50 (µMol/l)
    A 0,78
    B 1,9
    C 1,5
    D 1,6
    3,9
    F 3,8
    G 3,4
    H 1,6
    I 0,8
    K 2,5
    L 0,14
    M 0,15
    N 0,47
    O 0,079
    P 0,22
    Q 0,64
    R 1,8
    S - 2,1
    0 T - 1,0
    U 0,14
    V 0,12
    W 0,14
    X 0,7
    Y 0,1
    Z 0,5
    AA 0,25
    BB 0,05
    CC 1,6
    DD 0,04
    EE 0,03
    FF 0,27
    Die Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung läßt sich auch nach Gastpar et. al. (siehe Thrombosis Research 5, 277-289 (1974)), als eine die Tumorzellenembolie verhindernde Wirkung belegen.
  • Hierbei wird die zu untersuchende Substanz vor der Tumorzellentransplantation appliziert und die Überlebensrate der Versuchstiere, beispielsweise von Ratten, gegen Kontrollen bestimmt.
  • 2. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Dosis von 1 000 mg/kg bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tagen):
    Substanz Akute Toxizität per os
    A >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    B >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    C >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    D >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    E >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    F >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    G >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    H >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    1 >1 1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    K >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    L - 1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    M 51 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    0 >1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    P >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    R >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    S >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    T > 1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    U > 1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    FF 7 >1 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich, gegebenenfalls in Xombination mit anderen Wirksubstanzen, in die ueblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 2 bis 3 mg/kg, vorzugsweise jedoch 2,5 mg/kg 2-3 x täglich, die Einzeldosis am Menschen also ca. 100 bis 300 mg.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man nach an sich bekannten Verfahren, ihre Herstellung wird in der eurozwischen Anmeldung 79 100 348.6 vom 7. Februar 1979 beschrieben.
  • Beispielsweise erhält man diese durch Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R1 R3, R4 und W wie eingangs definiert sind, oder deren'Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z z - D - SO 2 R2 , ,(III) in der D, R2 und m wie eingangs definiert sind und tZ eine nuekleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z. B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, darstellt (siehe Beispiel A) Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen O°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B.
  • bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man ein 6-, 7- oder S-Hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril der allgemeinen Formel II durch Acylierung eines entsprechenden Ånilinderivates mit einem entsprechenden ß-Halogen-carbonsäurederivat und anschließende Cyclisierung nach Friedel-Crafts (siehe J. chem. Soc. 1955, 743 - 744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 und Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)) bzw. ein 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel II durch Cyclisierung eines entsprechenden 2- (ß-Cyanoäthyl) -cyclohexandion-1,3-Derivates und anschließende Aromatisierung beispielsweise mit N-Brom-succinimid (siehe Chem. and Ind. 1970, 1435).
  • Die Herstellung der entsprechenden Hydroxy-carbostyrile der allgemeinen Formel II ist literaturbekannt (siehe beispielsweise J. Amer. chem. Soc, 72, 346 (1950) und ibid 76, 2402 (1954) bzw. J. Org. Chem. 33, 1089 (1968)-und ibid 36, 3493 (1971)).
  • Ferner wird die Herstellung von 5-Hydroxyindol in J. chem. Soc.
  • 1961, 2723 beschrieben.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 32,6 g (0,2 Mol) 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril /siehe F. Mayer et al. in Ber. dtsch. chem. Ges. 60, 858 (1927) und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat werden in 600 ml über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid 5 Minuten gerührt und dann mit 52,2 g 4-Phenylsulfinylbutylbromid (0,2 Mol) (hergestellt aus Thiophenyl und 1,4-Dibrombutan und nachfolgender Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig analog Beispiel 2; ölige Substanz, erstarrt beim Stehen im Kühlschrank) versetzt.
  • Man läßt 15 Stunden- bei 250C rühren und gießt dann das Reaktionsgemisch in 6 1 Wasser. Anschließend-rührt man noch 30 Minuten, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht gut mit wasser. Nach dem Trocknen kristallisiert man unter Kohlebehandlung aus ca. 600 ml Xylol um. Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 144,5 - 145,5°C.
  • Ausbeute: 49 g (71,3 % der Theorie) Beispiel B 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Eine Mischung aus 32, g 5-Hydroxycarbostyril, 30 g Kaliumcar- -bonat und 650 ml über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid wird mit 49 g 4-Phenylmercaptobutylbromid versetzt. Man rührt 20 Stunden bei 250C, verdünnt mit 3 Liter Wasser und saugt das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab.
  • Schmelzpunkt: 185 - 1870C (aus Toluol), Ausbeute: 45,0 g (70 % der Theorie).
  • Beispiel C 6-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Hergestellt analog Beispiel A aus 6-Hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril und 4-Phenyl-sulfonyl-butylbromid (hergestellt aus 4-(Phenylmercapto)-butylbromid durch Oxidation analog Beispiel 3).
  • Schmelzpunkt: 157,5 - 1580C, Ausbeute: 65,1 % der Theorie.
  • Analog den Beispielen A, B und C wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-[4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123 - 124,5°C 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydro-carbostyril Schmelzpunkt: 121,5 - 1230C 6-[4-(4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 139 - 1400C 6-[4-(4-Methylphenyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 120 - 121 0C 6-[4-(3-Methylphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 95 - 960C 6-[4-(4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144 - 1460C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 116,5 - 118°C 6-[4-(2-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarboatyril Schmelzpunkt: 130,5 - 1330C 6-[4-(3-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 93,5 - 970C 6-[4-(4-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril tSchmelzpunkt: 130,5 - 133°C 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 117 - 11 6-[4-(4-Biphenylylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 179,5 - 1810C El6-(6-Phenylmercapto-hexoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 112,5 - 113°C 6-(2-Hydroxy-3-phenylmercapto-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 148 - 1490C 7-(4-Phenylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 121 Y 1230C |8-(4-Phenylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 101 - 1020C 6-[4-(2-Chinolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ASchmelzpunkt: 1150C 6-[4-(2-Chinazolin-4-on-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 184,5 - 188°C 6-(4-Triphenylmethylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt 169 - 1700C 6- r-(2-Naphthylmercapto)-äthoxy/-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 147,5 - 147,80C 6-b2-(4-Biphenylylmercapto)-äthoxLJ-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 192 - 1940C 6-[3-(2-Pyridylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 108 - 108,50C 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 185 - 1870C 6-[4-Naphthylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 108,5 - 109,5°C 6-(4-Cyclohexylmercaptobutoxy)-3,4-dShydrocarbostyril Schmelzpunkts 114 - 1150C 6-(4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 77,5 - 78,5oC -[4-(2-Furylmethylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 79 - 800C -[4-(N-Oxido-2-pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ril Schmelzpunkt: 179,5 - 1810C 6-[4-(2-Pyrimidyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 154 - 1560C 6-/4-(4-Pyridylmercapto)-butoxy/-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 128 - 1290C 6-[4-(2-Benzimidazolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt,: 100 - 1030C 6-[4-(2-Benzthiazolyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 157 - 158°C 6-(2-Phenylmercapto-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 132 - 133,5°C 6-(3-Phenylmercapto-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 111 - 112°C 1-Methyl-6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 79,5 - 80,5°C 6-(2-Phenylmercapto-äthoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 162 - 164°C 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 185 - 1870C (aus Toluol) (4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 161 - 1630C 8-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 119 - 1200C 6-(4-Amino.-iminomethylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 1Schmelzpunkt: 140 - 141,80C 6-(4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: -76 - 780C 16-(5-Phenylmercaptopentoxy)-3,4-dShydrocarbostyril 0 Schmelzpunkt: 117 - 119 C 6-[5-(2-Pyridyl-mercapto)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 13 - 114,80C 5-(2-Hydroxy-3-phenylmercapto-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 135 - 1370C 6-[4-(4-Hydroxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 191,5 - 193,00C 6-[4-(4-Acetaminophenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ril Schmelzpunkt: 162,5 - 163,00C 6-[4-(4,5-Di-p-chlorphenyl-oxazol-2-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 110 - 1150C 7-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 157,5 - 158,50C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 133 - 1340C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Sohmelzpunkts 146 - 1470C 6-E4. (2-Carboxyphenylmercapto) -butox-3 , 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 176 - 1790C 6-(3-Benzylmercapto-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 97,5 - 99,0°C 5-(3-tert.Butylmercapto-2-hydroxy-propxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 105 - 1090C -Methyl-6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkts 148 - 1500C 14-Methyl-6-/4-(2-pyrldylmercapto)-butoxy2-carbostyril Schmelzpunkt: 149 - 151 0C ,4-Methyl-6-/4-(2-chinolylmercapto)-butoxL7-carbostyril Schmelzpunkt: 162 - 163°C 6-[4-(4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 168 - 170°C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 149 - 1520C 6-84-(2,5-Dichlorphenylmercapto) -butoxy/-carbostyril Schmelzpunkt: 175 - 176QC 6-[4-(4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 149 - 1500C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert. butyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyrtl Schmelzpunkt: 172 - 1730C 6-[4-(4-Biphenylyl-mercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 191 - 1920 6-[4-(4-Nitro-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 184 - 185°C 6-[4-(2-Chinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 1320C 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-oxindol Schmelzpunkt: 131 - 132°C (phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 139 - 141 0C 6-(4-Cyclohexylmercapto-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 153 - 1590C 6-[4-(4-Bromphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 156 - 1580C 6-/4- (3-Methyl-4-brom-phenylmercapto) -butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 167 - 1690C 6-L4-(1,2,4-Triazol-3-yl-mercapto)-butox/-carbostyril Schmelzpunkt: 203 - 2060C 6-L4-(2,4,5-Trichlorphenylmercapto)-butoxy/-carbostyril Schmelzpunkt: 177 - 1780C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro carbostyril Schmelzpunkt: 90 - 920C 6- -t3,5-Dibrom-4-amino-phenylmercapto)-buto 7-carbostyril Schmelzpunkt: 153 - 1550C 6-[4-(4-Brom-3-methyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 104 - 109°C 6-[4-(2,5-Dibrom-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbarbostyril Schmelzpunkt: 127 - 1290C 6-[4-(2,5-Dibrom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 178 - 1850C 6-L3-(3,4-Dichlor-phenylmercapto)-propoxL7-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 106 - 1070C 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbolstyril Schmelzpunkt: 118 - 1200C 6-/4- (4-Cyclohexylphenylmercapto) -butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 165 - t67°C 6-/4-(4-tere.Butyl-phenylmercapto)-butoxy7-34-dihydrocarb styril Schmelzpunkt: 126 - 1270C |6-/4-(4-tert.Butyl-phenylmercapto)-butox/-carbostyrll Schmelzpunkt: 156 - 1580C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-äthoxy]-carbostyril Rf-Wert: 0,41 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 95:5).
  • 6-[5-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-penoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 101 - 104°C 6-[4-(2-Methyl-4-tert.butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 81 - 850 6-[4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril Schmelzpunkt: 110 - 114 C 5-Brom-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 209 - 2330C 5-Nitro-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 228 - 2300C 5-Acetamino-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 238 - 240°C 6-/4-(1,2,4-Triazol-3-yl-mercapto)-butoxy7-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 152 - 1540C 6-[4-(2,4,5-Trichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144 - 1450C 6-[3-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-2-hydroxy-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 175 - 1760C 6-[2-Phenylmercaptomethyl-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyrl Rf-Wert: 0,35 (Dünnschichtchromatogramm - Kieselgel - Laufmittel: Chloroform/Essigester = 1/1).
  • 6-[4-(3-Hydroxy-pyrid-2-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyrit Schmelzpunkt: 211 - 216°C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamindomethylmercapto)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Rf-Wert: 0,46 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol X 95/5) 6-/4-(2-Pyridylßulfinyl)-butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5 - 1460C 6-/4- (4-Fluorphenylsulfinyl) butoxy7-3 , 4-dihydrocarbostyrii Schmelzpunkts 184,5 - 186°C 6-[4-(4-Methylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 149,5 - 1500C 6-[4-(3-Methylphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Rf-Wert: 0,48 (Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel - Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75/25/1).
  • 6-t4- (4-Chlorphenylsulfinyl) -butox-3 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 148 - 149,50C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 106,5 - 108°C 6-[4-(2-Methoxyphenyslsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 162 - 1630C (3-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 147 - 1480C 6-[4-(4-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 132 - 1330C 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 145 - 1470C T6-L4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butox/-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 192 - 192,50C 6-[4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 147,5 - 148,5°C 6-[5-(2-Pyridylsulfinyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 116 - 118°C 6-(2-Methylsulfinyläthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 129 - 131,50C 6-(4-Methylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 128,5 - 130,50C 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 153 155,5°C 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 141,5 - 1420C 6» 2-Furylmethylsulfinyl)-butoxy2-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 135 - 1360C 6-J- (2-Pyrimidylsulfinyl ) -butox-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 154 - 1560C 6-[4-(2-Benzimidazolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 180 - 1820C 6-[4-(2-Benzthiazolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 183 - 1840C 6-(2-Phenylsulfinyl-ätoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 171 - 172°C b-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 131,5 - 133,50C 1-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 82 - 82,50C 6-(6-Phenylsulfinyl-hemoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: i9,5 - 121,50C 6- (2-Hydroxy-3-phenylsulfinylpropoxy) -3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt; 185 - 1870C 7-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 134 - 136°C 8-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Rf-Wert: 0,60 (Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel - Laufmittel: Benzol/Äthanol/konz. Ammoniak = 75/25/1), 6-[2-(2-Naphthylsulfinyl)-ätoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 186,5 - 187,50C 6-[2-(4-Biphenylyl-sulfinyl)-ätoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpnunkt: 195 - 196°C 5-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 136 - 1380C 5-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 155 - 157°C 6- (4-Phenylsulfinyl-butoxy) -carbostyril Schmelzpunkt: 181 - 182,5°C 7-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkts 193 - 1940C 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 125,5 - 126,5°C 6-(5-Phenylsulfinyl-pentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 104-- - 109,5°C 5-(2-Hydroxy-3-phenylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 186 - 1880C 6-[4-(4-Hydroxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 206 - 207,80C 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 152 - 1540C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 185 - 1860C 6-e4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylsulfinyl)-butoxt/-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 193 - 1940C 8-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 125,5 - 126,5°C 6-(5-Phenylsulfinyl-pentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 104 - 109,50C 5-(2-Hydroxy-3-phenylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 186 - 1880C 6-[4-(4-Hydroxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 206 - 207,80C 6-[4-(4-Acetaminophenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 202,0 - 203,80C 6-[4-(3,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 185 - 1860C 6-/4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylsulfinyl)-butoxy/-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 170 - 1710C (2-Carboxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 194 - 1960C 6-[4-(4-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 1540C 6-[3-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-2-hydroxy-propoxy]-3,4-dihydrotcarbostyril Schmelzpunkt: 108 - 1100C 6-(3-Benzylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5 - 147,00C 5-(3-tert.Butylsulfinyl-2-hydroxy-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 175 - 1770C 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkts 167 - 1680C (2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 167 - 169°C 4-Methyl-6-[4-(2-chinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 189 --1900C 4-Methyl-6-[4-(4-biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 161 - 162°C 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 157 - 158°C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 191 - 1960C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 200 - 2020C 6-[4-(4-Fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 164 - 1650C 6-/4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butylphenylsulfinyl)-butoxt/-carbostyril Schmelzpunkt: 192 - 1940C 6-[4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 196 - 1970C 6-[4-(4-Nitrobphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 183 - 1840C 6-[4-(2-Chinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 161 - 162°C 5-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-oxindol Schmelzpunkt: 114 - 116°C 6-[2-(Phenylsulfinylmethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydro-carbostyril Schmelzpunkt: 133 - 1350C 6-/W-(Phenylsulflnyl)-benzoyloxL7-3,4-dihydrocarbostyril.
  • 0 Schmelzpunkt: 179 - 181 C 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 169 - 1700C 6-[4-(4-Bromphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 168 - 1700C 6- o-(3-Methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 169 - 1720C 6-[4-(2,4,5-Trichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril tSchmelzpunkt:-206 - 2080C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144 - 146°C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril -Schmelzpunkt: 205 - 207°C 6-[4-(4-Brom-3-methyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 129 - 130°C 6-[4-(2,5-Dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 0 Schmelzpunkt: 182 - 184°C 6-[4-(2,5-Dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 187 - 189°C 6-[4-(3,4-Dichlor-pphenylsulfinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 170 - 172°C 6-/4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfinyl)-butoxL7-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 155 - 157°C 6-/4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfinyl)-butox/-carbostyril Schmelzpunkt: 188 - 190°C 6-[4-(4-tert.Butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 121 - 1230C 6-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 164 - 166°C 6-[4-(2-Chinolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 154 - 1570C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfinyl)-ätoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 143 - 1460C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfinyl)-ätoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 128 - 1300C 6-[5-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 165 - 1660C 6-/4-(2-Methyl-4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy7-3,4-diydrocarbostyril Rf-Wert: 0,54 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 95:5) 5-Nitro-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 192 - 194°C 5-Acetamido-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 213 - 217°C 5-Brom-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 190 - 191 0C 4-Methyl-6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 166 - 1680C -(4-tert.Butylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril chmelzpunkt: 126 - 128°C 6-j4-(1,2,4-Triazol-3-yl-sulfinyl)-butoxcabostsyri2 Rf-Wert: 0,12 (Kieselgelleuchtstoffplatte, Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 95:5) 86-/4-(1,2,4-Triazol-3-yl-sulfinyl)-butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril -Wert: 0,18 (Kies-elgelleuchtstoffplatte, Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 95:5) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123,8 - 1250C 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 158 - 160°C 6-[5-(2-Pyridylsulfonyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 113,5 - 115,0°C 7-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 199 - 201°C i6-(2-Phenylsulfonyl-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 185 - 186°C t ethyl-6-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-34-dihydrocarbostyr Schmelzpunkts 108 - 109°C 6-(2-Hydroxy-3-phenylsulfonyl-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 170 - 1720C 7-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 178,5 - 179,5°C 8-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 114,5 - 115 °C 6-[4-(2-Benzothiazolyl-sulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 146 - 1490C 5-(4-PhenylsulEonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 187 - 1890C 6-[4-(2-Naphthylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 173 - 1750C 6-[4-(4-Biphenylylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 182 - 1830C 6-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 212 - 213°C 5-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 182 - 1830C 5-(2-Hydroxy-3-phenylsulfonyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 168 - 1700C 6-[4-(4-Hydroxyphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkts 219 - 219,50C 6-[4-(4-Acetaminosulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 143,5 - 147,0°C 8-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 146 - 1470C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 174,5 - 175,50C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 172 - 173°C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-ihydrocarbostyri 1 Schmelzpunkt: 165 --1670C 6-[4-(4-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 179 - 183°C 5-(3-tert.Butylsulfonyl)-2-hydroxy-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 210 - 2120C 6-[4-(2-Pyridyl-sulfoyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 179 - 1800C 4-Methyl-6-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 21-7 - 2190C 14-Methyl-6-/4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy7-carbostyril tSchllLelzpunkt: 195 - 1970C r4-Methyl-6-t4-(2-chinolylsulfonyl)-butox/-carbostyril Schmelzpunkt: 199 - 203°C 6-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 197 - 1990C Schmelzpunkt: 188 - 190°C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 203 - 205°C 6-[4-(4-Fluorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril ,Schmelzpunkt: 209 - 211°C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butylphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 242 - 244°C 6-[4-(4-Biphenylyl-sulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 213 - 2150C 6-[4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 230 - 2320C 6-[4-(2-Chinolylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 197 - 198°C 6-/4-(3-Methyl-4-brom-phenylsulfonyl)-butox/-carbostyril Schmelzpunkt: 163 - 1670C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 157 - 1590C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 238 - 241 0C 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyri Schmelzpunkt: 172 - 1740C 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosytiril Schmelzpunkt: 198 - 200°C 6-/4-(4-tert.Butyl-phenylsulfonyl)-butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 203 - 2050C 6-[4-(2-Chinolylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Rf-Wert: 0,50 (Kieselgelleuchtstoffplattes Laufmittel: Benzol/ Xthanol/konz. Ammoniak - 75:25:2) 6-J- (N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsul-fonyl) -äthoxy/-3, 4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 110 - 1110C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfonyl)-äthoxy]-carbostyril , Rf-Wet; 0,39 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/ethanol æ 95:5) ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ 6-[3-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt 187 - 1880C 6-[5-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 176 - 1780C {6-/4-(1,2,4-Triazol-3 yl-sulfonyl)-butoxX7-3,4-dShydrocarbostyril |Schmelzpunkt: 217 - 2240C 6-(5-Phenylsulfonyl-penthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 136,5 - 137,80C Beispiel A Tabletten mit 100 mg 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihy-!dro-carhostyril !zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mq 220,0 mg Brstellungsverfahrent Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet.
  • Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1,5-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt.
  • Die presfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
  • Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel B Hartgelatine-.Kapseln mit 150 mg 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl) butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg M;agnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg I = Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmlschung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abge-. füllt.
  • Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel C Suppositorien mit 150 mg 6-(4-Phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2 000,0 mg Herstellung: 'Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegeossen.
  • Beispiel D Suspension mit 50 50 mg 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihytdro-carbostyril pro 5 ml 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1,0 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 7Q%ig 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100 ml Herstellen Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der orbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel E tabletten mit 150 mg 6-[2-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloidale Kieselsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 300,0 mg Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung w erden Tabletten gepreßt.
  • Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach {Beispiel F Dragées mit 75 mg 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 1 Dragéekern enrthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1,5 ing 230,0 mg Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinyl pyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ei Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
  • Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragékerne werden mit einem Film überzogen der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
  • Die fertigen FilmdragFes werden mit Bienenwachs geglänzt.
  • Dragéegewicht: 245 mg.
  • Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Arzneimittel zur Metastasenprophylaxe, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Weine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe, die Methylen- oder Äthylengruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2, D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstof£atomenw Reine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 -Kohlenstoffatomen oder Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgefUhrten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert und zusätzlich die oben erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1,2,4-Tri-: azolyl-, Triphenylmethyl-, 4,5-Bis- (p-chlorphenyl) -oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexyl-aminocarbonylmethyl- oder Amino-# iminomethylgruppe, oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m die Zahl 1 oder D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe darstellt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeuten, neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder VerdUnnungsmitteln.
  2. 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W, D und m wie im Anspruch 1 definiert sind, R2 eine Cyclohexyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Pyridyl-Öid-, Furfuryl-, Triphenylmethyl-, Chlnolyl-, Benzimidazolyl-, enzthiazolyl- Chinazolin-4-on-yl-, 4,5-Bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylamino-carbonylmethyl- oder Aminoiminomethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch Halogenatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxyphenyl-Halogenphenyl- oder Aminophenylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppe und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  3. 3, Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Athylengruppe, e m die Zahl 0, 1 oder 2, -D D eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, Reine Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-Cyclohexylphenyl-, Pyridyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyl-, Bromphenyl-, Dibromphenyl-, Brom-methylphenyl-, Amino-dibromphenyl- oder Hydroxy-di-tert.butylphenylgruppe R3 und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten, neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
  4. 4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Athylen-, Vinylen- oder 2-Methylvinylengruppe, m m die Zahl 0, 1 oder 2 R , R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, R2 R2 die Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-(2)-, Biphenylyl-(-4)-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2, 5-Dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, | 4-Hydroxy-3,5-di-tert.butylphenyl-, Pyridyl-(2)- oder Chinolyl-(2)-gruppe und D D die Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen- oder 2-Hydroxy-npropylengruppe bedeuten, neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Metastasenprophylaxe auf nichtchemischem Wege.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Metastasenprophylaxe, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 zusammen mit einem Träger in eine galenische Zubereitungsform eingearbeitet wird.
    1. Arzneimittel gemäß den AnsprUchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis beim Menschen 2 bis 3 mg/kg, vorzugsweise jedoch 2,5 mg/kg, 2-3 x täglich beträgt.
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