WO2024008788A1 - Utilisation de l'ebselen ou l'un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries - Google Patents

Utilisation de l'ebselen ou l'un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries Download PDF

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WO2024008788A1
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syndrome
composition
mitochondrial
ebselen
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PCT/EP2023/068532
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Inventor
Déborah TRIBOUILLARD-TANVIER
Stéphane AZOULAY
Vincent Procaccio
Carole SELLEM
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Association Francaise Contre Les Myopathies
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale
Universite D'angers
Universite de Bordeaux
Universite Paris-Saclay
Universite Cote D'azur
Centre Hospitalier Universitaire D'angers
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Abstract

L'invention concerne l'utilisation de l'ebselen ou un de ses dérivés pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries notamment associés à des déficiences du complexe I.

Description

UTILISATION DE L’EBSELEN OU L’UN DE SES DERIVES POUR TRAITER DES PATHOLOGIES OU DYSFONCTIONNEMENTS DES MITOCHONDRIES
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention vise à fournir de nouveaux outils pharmacologiques pour traiter les maladies ou les dysfonctionnements mitochondriaux, en particulier ceux associés aux déficiences du complexe I mitochondrial.
ETAT ANTERIEUR DE LA TECHNIQUE
Les maladies mitochondriales sont des pathologies fréquentes du métabolisme caractérisées par une forte hétérogénéité clinique et génétique, qui se traduisent par le fait que les mitochondries ne parviennent pas à produire suffisamment d’énergie pour permettre à l’organisme de fonctionner correctement. Les maladies mitochondriales peuvent être présentes à la naissance mais également apparaître à tout âge. Sur le plan génétique, la mitochondrie a la particularité de posséder son propre ADN (ou ADN mitochondrial) mais la majorité des protéines mitochondriales est sous la dépendance du génome nucléaire. Ainsi, aussi bien des anomalies génétiques portées par le génome mitochondrial que nucléaire sont responsables de maladies mitochondriales, reflétant la très grande hétérogénéité clinique et génétique. On estime qu'une personne sur 4300 est atteinte d’une maladie mitochondriale (Gorman ét al., 2015, Ann Neurol. 77(5):753-9).
Les maladies mitochondriales peuvent affecter presque toutes les parties du corps, notamment les cellules du cerveau, des nerfs, des muscles, des reins, du cœur, du foie, des yeux, des oreilles ou du pancréas. Les symptômes des maladies mitochondriales dépendent des organes touchés, affectant préférentiellement les tissus fortement consommateurs d’énergie comme les muscles, le cerveau et le cœur. Les symptômes des patients peuvent être modérés à sévères, concerner un ou plusieurs organes.
Les symptômes des maladies mitochondriales peuvent inclure :
- une mauvaise croissance
- une faiblesse musculaire, des douleurs musculaires, un faible tonus musculaire, une intolérance à l’effort
- des problèmes de vision et/ou d’audition - des difficultés d’apprentissage, des retards de développement, un retard mental
- l’autisme, ou des caractéristiques de l’autisme
- un dysfonctionnement cardiaque, une arythmie cardiaque ou des anomalies de la conduction cardiaque
- des maladies du foie ou des reins
- des troubles gastro-intestinaux, des difficultés à la déglutition, des diarrhées ou de la constipation, des vomissements inexpliqués, des crampes, un reflux gastro-intestinal
- des diabètes
- un risque accru d’infections
- des problèmes neurologiques, des crises d’épilepsie, des migraines, des accidents vasculaires cérébraux (AVC)
- des troubles de la mobilité
- un dysfonctionnement de la thyroïde et/ou des glandes surrénales
- des problèmes respiratoires
- une acidose lactique, c’est-à-dire une accumulation de lactate dans le sang ou les urines
- des démences.
Le dysfonctionnement mitochondrial peut également survenir lorsque les mitochondries ne fonctionnent pas correctement, possiblement en raison d’une autre maladie ou d’une autre affection. De nombreuses pathologies peuvent entraîner un dysfonctionnement mitochondrial secondaire, notamment les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson, les dystrophies musculaires, la maladie de Lou Gehrig, le diabète et le cancer. Les personnes atteintes d’un dysfonctionnement mitochondrial secondaire ne souffrent pas d’une maladie mitochondriale primaire d’origine génétique mais présentent des symptômes similaires. En outre, certains médicaments peuvent cibler et endommager les mitochondries.
La déficience du complexe I mitochondrial est le défaut le plus couramment observé dans plus de 30 % des maladies mitochondriales. Parmi celles-ci, les deux phénotypes cliniques les plus fréquents liés aux déficiences du complexe I sont le syndrome de Leigh, qui est souvent fatal, ou des phénotypes plus modérés comme la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL). Le syndrome de MELAS a également été considéré comme une maladie mitochondriale commune due à des mutations du génome mitochondrial et associé à une réduction sévère de l’activité du complexe I mitochondrial. Le complexe I est composé d’au moins 44 sous-unités, dont sept, à savoir ND1 à 6 et ND4L, sont codées par des gènes mitochondriaux, tandis que les autres sont codées par des gènes nucléaires. Par conséquent, les caractéristiques cliniques et moléculaires associées à une déficience héréditaire du complexe I sont très variables. Parmi ces sous- unités du complexe I, il a été démontré que les mutations ciblant le gène NDUFV1 sont responsables de phénotypes neurologiques sévères (Schuelke et al., 1999, Nat Genet. 21(3):260-61). Des mutations affectant la sous-unité NDUFS8 ont été associées au syndrome de Leigh (Procaccio étal., 2004, Neurology 62: 1899) et des mutations ciblant la sous-unité ND3 codée par l’ ADN mitochondrial ont été rapportées dans le syndrome de Leigh et dans la NOHL (Sarzi et al., 2007 American Journal of Medical Genetics 143: 33-41; Wang et al., 2009, Neurogenetics. 10: 337-345). En outre, des mutations affectant la sous-unité ND6 codée par l’ADN mitochondrial ont été rapportées dans la NHOL (Johns et al., 1992, Biochem Biophys Res Commun. 187(3): 1551 -7).
En outre, une déficience du complexe I a été identifiée dans le dysfonctionnement mitochondrial secondaire associé à des maladies neurodégénératives liées à l’âge, tels que la maladie de Parkinson.
Même si la plupart des maladies mitochondriales sont d’origine génétique, la thérapie génique semble difficile à mettre en œuvre en raison de la diversité génétique et clinique et de la complexité de ces maladies.
L’objectif des traitements actuels est d’améliorer les symptômes et de ralentir la progression de la maladie ou du dysfonctionnement avec, par exemple, les recommandations suivantes :
- utilisation de la vitaminothérapie
- conservation de l’énergie
- ralentissement des activités
- maintien de l’environnement à température ambiante
- protection à l’exposition de maladies intercurrentes (infections, stress)
- maintien d’une nutrition et d’une hydratation adaptées.
A noter que les documents WO2020/254632 et W02022/018297 ont récemment rapporté la prise en charge de ces pathologies ou déficiences à l’aide de disulfirame et d’alvérine, respectivement. Cependant, il reste nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques et pharmacologiques pour traiter ce type de dysfonctionnements ou de maladies, basées sur un traitement causal et non symptomatique.
Le document WO2014/150688 décrit le traitement du cancer à l’aide de molécules capables d’inhiber des enzymes de la voie mitochondriale (1-C) telles que l’ebselen, en particulier l'enzyme MTHFD2.
JIA ZHI-QIANG et al. (Neurosc. Letters, 2018, vol. 678, pp 110-17) rapportent l’effet bénéfique de l’ebselen dans la prise en charge d’une lésion aigue de la moelle épinière, avec un effet neuroprotecteur et une amélioration de la fonction mitochondriale.
Le document ARAKAWA MOTOKI et al. (Cerebellum, 2007, 6(4), pp 308-14) a trait aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson, décrites comme associées à des altérations mitochondriales. Ce document se focalise sur l’effet positif du NAC (N-acétylcystéine) contre la toxicité induite par le 4- hydroxynonenal (HNE) sur les neurones, et mentionne un effet neuroprotecteur de l’ebselen et sa possible utilisation en combinaison avec le NAC.
Le document AZAD GAJENDRA et al. (Molecular Biology Reports, 2014, 41(8), pp 4865-79) est une revue dédiée à l’ebselen, décrit comme un médicament antioxydant prometteur. Le tableau 2 liste l’ensemble des pathologies qui peuvent être améliorées par l'administration d’ebselen.
Le document CAPPER MICHAEL et al. (Nature Communications, 2018, 9(1)) s'intéresse à l'effet de l’ebselen sur l’enzyme superoxide dismutase 1 (SOD1), dont des mutations peuvent entraîner des pathologies telles que la sclérose latérale amyotrophique (ALS).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Les inventeurs ont montré que l’ebselen, un médicament actuellement utilisé notamment dans des essais cliniques pour le traitement des troubles auditifs tels que la maladie de Ménière, mais également ses dérivés, tels que l’ethasalen, étaient actifs dans le contexte du traitement des maladies associées à un dysfonctionnement mitochondrial, en particulier les maladies de la chaine respiratoire mitochondriale, avantageusement associées à une déficience du complexe I. Ainsi, ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation d’une nouvelle famille de composés dans ce contexte.
Définitions
Les définitions ci-dessous donnent le sens généralement utilisé dans le cadre de l’invention et doivent être prises en compte sauf si une autre définition est explicitement indiquée.
Les termes « environ », « à peu près », « de l’ordre de » ou « approximativement » utilisés dans le présent document pour désigner une valeur mesurable telle qu’une quantité, une durée et autres, doivent être compris comme englobant des variations de ± 20 % ou ± 10 %, de préférence ± 5 %, plus préférablement ± 1 %, et encore plus avantageusement ± 0,1 % par rapport à la valeur spécifiée.
Intervalles/plages : tout au long de cette divulgation, divers aspects de l’invention peuvent être présentés sous la forme d’un intervalle de valeurs (format de plage). Il faut comprendre que la description des valeurs sous la forme d’un intervalle n'est faite que par commodité et brièveté et ne doit pas être interprétée comme une limitation de la portée de l’invention. En conséquence, la description d’une gamme doit être considérée comme ayant spécifiquement divulgué toutes les sous-gammes possibles ainsi que les valeurs numériques individuelles dans cette gamme. Par exemple, la description d’une gamme telle que « de 1 à 6 » doit être considérée comme ayant spécifiquement divulgué des sous-gammes telles que de 1 à 3, de 1 à 4, de 1 à 5, de 2 à 4, de 2 à 6, de 3 à 6, etc. ainsi que les nombres individuels à l’intérieur de cette gamme, par exemple 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5.3 et 6. Ceci s'applique quelle que soit l’étendue de la plage.
« Isolé » signifie extrait ou retiré de son environnement ou état naturel. Par exemple, un acide nucléique ou un peptide isolé est un acide nucléique ou un peptide qui a été extrait de l’environnement naturel dans lequel il se trouve habituellement, que ce soit dans une plante ou un animal vivant par exemple. Un acide nucléique ou un peptide par exemple qui est naturellement présent dans un animal vivant n’est pas un acide nucléique ou un peptide isolé au sens de l’invention, alors que le même acide nucléique ou peptide partiellement ou complètement séparé des autres composants présents dans son environnement naturel est lui-même « isolé » au sens de l’invention. Un acide nucléique ou une protéine isolé peut exister sous une forme sensiblement purifiée, ou peut exister dans un environnement non natif tel que, par exemple, une cellule hôte. Le terme « anormal », lorsqu’il est utilisé dans le contexte d’organismes, de tissus, de cellules ou de composants de ceux-ci, désigne les organismes, tissus, cellules ou composants de ceux-ci qui diffèrent par au moins une caractéristique observable ou détectable (par exemple, l’âge, le traitement, l’heure de la journée, etc.) des organismes, tissus, cellules ou composants de ceux-ci qui présentent la caractéristique respective « normale » (attendue). Les caractéristiques, qui sont normales ou attendues pour un type de cellule ou de tissu, peuvent être anormales pour un autre type de cellule ou de tissu.
Les termes « patient », « sujet », « individu » et autres sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document et désignent tout animal ou cellule de celui- ci, in vitro ou in situ, pouvant être soumis aux méthodes décrites dans le présent document. Dans certains modes de réalisation non limitatifs, le patient, le sujet ou l’individu est un animal, de préférence un mammifère, plus avantageusement un humain, aussi bien de sexe féminin que masculin. Il peut également s'agir d’une souris, d’un rat, d’un porc, d’un chien ou d’un primate non humain (PNH), tel que le singe macaque.
Au sens de l’invention, une « maladie » ou « pathologie » est un état de santé d’un animal dans lequel son homéostasie est affectée négativement et qui, si la maladie n’est pas traitée, continue à se détériorer. A l’inverse, au sens de l’invention, un « trouble » ou « dysfonctionnement » est un état de santé dans lequel l’animal est capable de maintenir son homéostasie mais dans lequel l’état de santé de l’animal est moins favorable qu’il ne le serait en l’absence du trouble. En l’absence de traitement, un trouble n’entraîne pas nécessairement une détérioration de l’état de santé de l’animal dans le temps.
Une maladie ou un trouble est « atténué » (« réduit ») ou « amélioré » si la gravité d’un symptôme de la maladie ou du trouble, la fréquence à laquelle ce symptôme est ressenti par le sujet, ou les deux, sont réduits. Cela inclut également la disparition de la progression de la maladie, c'est-à-dire l’arrêt de la progression de la maladie ou du trouble. Une maladie ou un trouble est « guéri » (« rétabli ») si la gravité d’un symptôme de la maladie ou du trouble, la fréquence à laquelle un tel symptôme est ressenti par le patient, ou les deux, sont éliminés. Dans le contexte de l’invention, un traitement « thérapeutique » est un traitement administré à un sujet qui présente les symptômes (signes) d’une pathologie, dans le but de réduire ou de supprimer ces symptômes. Dans le cadre de l’invention, le « traitement d’une maladie ou d’un trouble » signifie la réduction de la fréquence ou de la gravité d’au moins un signe ou symptôme d’une maladie ou d’un trouble ressenti par le sujet. Un traitement est dit prophylactique lorsqu’il est administré pour prévenir le développement, la propagation ou l’aggravation d’une maladie, notamment si le sujet ne présente pas ou pas encore les symptômes de la maladie et/ou pour laquelle la maladie n’a pas été diagnostiquée.
Tel qu'utilisé ici, « traiter une maladie ou un trouble » signifie réduire la fréquence ou la gravité d’au moins un signe ou symptôme d’une maladie ou d’un trouble ressenti par un sujet. Maladie et trouble sont utilisés de manière interchangeable dans le contexte du traitement selon l’invention.
Au sens de l’invention, une « quantité efficace » ou une « quantité effective » d’un composé est la quantité de composé qui est suffisante pour fournir un effet bénéfique au sujet auquel le composé est administré. L’expression « quantité thérapeutiquement efficace » se réfère à une quantité qui est suffisante ou efficace pour prévenir ou traiter (en d’autres termes retarder ou empêcher le développement, empêcher la progression, inhiber, réduire, diminuer ou inverser) une maladie ou un trouble, y compris le soulagement des symptômes de cette maladie ou de ce trouble.
La présente invention concerne donc l’utilisation d’un composé ayant un groupement de formule :
Figure imgf000008_0001
ou un composé de formule :
Figure imgf000009_0001
, , , , SeO (Se=O) chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ou une composition pharmaceutique le contenant, pour le traitement d’une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial, ou pour la préparation d’un médicament destiné au traitement d’une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial. En d’autres termes, l’invention concerne un composé ayant un groupement de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle
E est O, S, SO (S=O), SO2 (O=S=O), Se ou SeO (Se=O) chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ou une composition pharmaceutique le contenant, pour utilisation dans le traitement d’une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial. Selon un autre aspect, l’invention concerne une méthode de traitement d’une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial comprenant l’administration d’un composé ayant un groupement de formule :
Figure imgf000011_0001
ou de formule
Figure imgf000011_0002
dans laquelle
E est O, S, SO (S=O), SO2 (O=S=O), Se ou SeO (Se=O) chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ou d’une composition pharmaceutique comprenant un tel composé, chez un sujet.
Un composé mis en œuvre dans le cadre de l’invention peut présenter une activité inhibitrice de l’inositol monophosphatase (IMPase), ladite activité pouvant être testée comme décrit par Singh et al. (Nat Commun. 2013;4: 1332. doi: 10.1038/ncomms2320). Selon un mode de réalisation particulier, un tel composé n’est pas l’acide valproïque ou la carbamazépine.
Un composé mis en œuvre dans le cadre de l’invention peut présenter une activité antioxydante, ladite activité pouvant être testée comme décrit par Noguchi et al. (Biochem Pharmacol 1992 ; 44 : 39-44) et Nakamura et al. (J Biol Chem., 2002; 277(4):2687-94).
Selon un mode de réalisation particulier, un tel composé n’est pas l’acide ascorbique.
Selon un premier mode de réalisation particulier, un composé mis en œuvre dans le cadre de l’invention ayant un groupe de formule :
Figure imgf000012_0001
est l’ethaselen ou un de ses dérivés ou analogues, comme définis ci-dessous.
L’ethaselen ou BBSKE (CAS No. : 217798-39-5) présente la formule suivante :
Figure imgf000012_0002
Un dérivé ou analogue de l’ethaselen est par exemple le dérivé chloré MAD423 de formule :
Figure imgf000013_0001
Ainsi, un composé d’intérêt dans le cadre de l’invention présente la formule suivante :
Figure imgf000013_0002
E est O, S, SO, SO2, Se ou SeO chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br.
Selon un autre mode de réalisation, un composé mis en œuvre dans le cadre de l’invention est tel que décrit dans le document WO2012/107735, à savoir un composé de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel la formule I est :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
E est O, S, SO, SO2, Se ou SeO chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br.
Selon un mode de réalisation privilégié, un tel composé est :
- le 2-phényl-l, 2-benzisosélenazol-3(2H)-one ou ebselen de formule :
Figure imgf000014_0002
- le 2-phényl-l, 2-benzisothiazol-3(2H)-one ou ebselen soufre (2-phényl-2,3-dihydro- l,2-benzothiazol-3-one) de formule :
Figure imgf000014_0003
- le l-oxyde-2-phényl-l, 2-benzisosélenazol-3(2H)-one ou ebselen oxyde (oxyde d’ ebselen) ou ebselen sélénoxyde de formule :
Figure imgf000015_0001
- l’ebselen -OH ortho de formule :
Figure imgf000015_0003
- le MAD309 (6-hydroxy-2-phenylbenzo[d][l,2]selenazol-3(2H)-one 1-oxide) de
Figure imgf000015_0002
- le MAD331 (6-chloro-2-phenylbenzo[d][l,2]selenazol-3(2H)-one) de formule :
Figure imgf000016_0002
- le MAD349 (2-(2,6-dichlorophenylbenzo[d][l,2]selenazol-3(2H)-one) de formule :
Figure imgf000016_0003
- le MAD383 (6-chloro-2-(3-trifluorométhyl)phényl)benzo[d][l,2]selenazol-3(2H)- one) de formule :
Figure imgf000016_0004
- le MAD385 (2-(3-difluoromethoxy)phényl)benzo[d][l,2]selenazol-3(2H)-one) de formule :
Figure imgf000016_0001
- le MAD413 (6-chloro-2-phenylbenzo[d][l,2]selenazol-3(2H)-one 1 -oxide) de formule :
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Des composés privilégiés selon l’invention sont l’ebselen et l’oxyde d’ebselen, avantageusement l’ebselen, et leurs dérivés ou analogues tels que définis ci-dessous.
L’ebselen (2-phényl-l,2-benzosélénazol-3(2H)-one ; numéro CAS : 60940-34-3), également appelé PZ 51, DR3305 et SPI-1005, est une molécule synthétique capable de mimer la glutathion peroxydase. Une activité thérapeutique de cette molécule a été décrite en lien avec les lésions ischémiques, les accidents cardio-vasculaires, les pertes d’audition et les troubles bipolaires. Elle pourrait également être efficace pour traiter les infections à Clostridioides difficile et présente une activité antifongique vis-à-vis de Aspergillus fumigatus.
En pratique, cette molécule fait l’objet d’essais cliniques de phase III pour le traitement de la maladie de Menière, un trouble auditif. L’ebselen est administrée par voie orale à différentes doses de 200 mg à 600 mg (sous forme de gélules de 200 mg) par jour pendant au moins 21 jours.
Sont également visés par la présente invention les dérivés ou analogues de ces composés, notamment de l’ebselen, ayant la même activité biologique, à savoir celle rapportée dans les exemples, notamment la restauration de la croissance respiratoire, de la respiration cellulaire ou du niveau d’ ATP mitochondrial, aussi bien dans des modèles de levure, en particulier Saccharomyces cerevisiae. de champignon filamenteux, en particulier Podospora anserina, que sur des cellules humaines, en particulier des fibroblastes ou des myoblastes de patients atteints de ces pathologies. Le terme « dérivés » (ou « analogues ») englobe les dérivés et les métabolites, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables. Un dérivé est un composé provenant d’un autre (le précurseur, avec une structure chimique typiquement similaire) après transformation de ce dernier. Le dérivé peut différer par un ou plusieurs atomes ou groupes fonctionnels. Un métabolite est un composé intermédiaire stable ou un composé résultant de la transformation biochimique d’une molécule initiale par métabolisme.
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend les sels d’addition du composé, qui peuvent être obtenus par réaction de ce composé avec un acide minéral ou organique selon une méthode connue en soi. Parmi les acides classiquement utilisés à cet effet, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, les acides N-acétyl-aspartique, N-acétyl-glutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique. Selon un mode de réalisation privilégié, le composé ne se présente pas sous forme d’un sel.
Lesdits composés, notamment l’ebselen, peuvent être modifiés pour augmenter leur stabilité, leur biodisponibilité et/ou leur capacité à atteindre les tissus cibles, notamment les mitochondries.
De manière connue par l’homme du métier, lesdits composés, notamment l’ebselen, peuvent être présents dans la composition sous une forme nue (libre) ou contenus dans des systèmes de délivrance qui augmentent la stabilité, le ciblage et/ou la biodisponibilité, tels que des liposomes, ou incorporés dans des supports tels que des hydrogels, des cyclodextrines, des nanocapsules biodégradables, des microsphères bioadhésives, des vecteurs ou en combinaison avec un peptide cationique.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif au moins un composé tel que défini ci-dessus, ainsi que l’utilisation de ce composé ou de cette composition en tant que médicament ou produit médicinal. Ainsi, la présente invention vise des compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l’invention pour l’utilisation visée. Avantageusement, ces compositions comprennent une quantité thérapeutiquement efficace dudit composé, et un support pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier, le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé par un organisme de réglementation du gouvernement fédéral ou d’un État ou inscrit dans la pharmacopée américaine ou européenne ou dans une autre pharmacopée généralement reconnue pour une utilisation chez les animaux et les humains. Le terme « support » désigne un diluant, un adjuvant, un excipient ou un véhicule avec lequel le produit thérapeutique est administré. Ces supports pharmaceutiques peuvent être des liquides stériles, comme l’eau et les huiles, y compris celles d’origine pétrolière, animale, végétale ou synthétique, comme l’huile d’arachide, l’huile de soja, l’huile minérale, l’huile de sésame et autres. Les solutions salines et les solutions aqueuses de dextrose et de glycérol peuvent également être employées comme supports liquides, notamment pour les solutions injectables. Les excipients pharmaceutiques appropriés comprennent l’amidon, le glucose, le lactose, le saccharose, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le talc, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le glycérol, le propylèneglycol, l’eau, l’éthanol et autres.
La composition, le cas échéant, peut également contenir des quantités mineures d’agents mouillants ou émulsifiants, ou d’agents tampons du pH. Ces compositions peuvent prendre la forme de solutions, de suspensions, d’émulsions, de formulations à libération prolongée et autres. Des exemples de supports pharmaceutiques appropriés sont décrits dans « Remington’s Pharmaceutical Sciences » de E. W. Martin. Ces compositions contiennent une quantité thérapeutiquement efficace de l’agent thérapeutique, de préférence sous forme purifiée, ainsi qu'une quantité appropriée de support de manière à fournir la forme permettant une administration adéquate au sujet.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition est formulée conformément aux procédures de routine comme une composition pharmaceutique adaptée, par exemple, à l’administration orale à des êtres humains. Typiquement, les compositions pour l’administration orale sont sous la forme de comprimés, éventuellement de comprimés sécables ou de comprimés effervescents, contenant en outre des excipients adaptés à la forme posologique solide et à l’administration chez l’homme. A titre d’exemple, l’ebselen peut se présenter sous forme de poudre conditionnée dans des comprimés pouvant contenir 200 mg du principe actif. Ces comprimés peuvent être écrasés et mélangés à des liquides. Alternativement, la composition peut être sous une forme liquide, avantageusement une composition aqueuse. Tout autre solvant approprié peut être utilisé.
La quantité de l’agent thérapeutique de l’invention, c’est-à-dire un composé tel que décrit ci-dessus, qui sera efficace dans le traitement d’une maladie peut être déterminée par des techniques cliniques standard. En outre, des essais in vivo et/ou in vitro, tels que ceux décrits dans les exemples ci-dessous, peuvent éventuellement être utilisés pour aider à prédire les plages de dosage optimales. La dose précise à employer dans la formulation dépendra également de la voie d’administration, du poids et de la gravité de la maladie, et doit être décidée selon le jugement du praticien et les conditions de chaque patient.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l’invention se présente sous une forme solide, avantageusement un comprimé, pouvant contenir 200 mg du composé actif, notamment de l’ebselen.
Selon un mode de réalisation, la composition de l’invention se présente sous une forme liquide et comprend avantageusement moins de 30 pM, 20 pM ou même 15 pM du composé actif, notamment de l’ebselen. Selon un autre mode de réalisation, la composition de l’invention se présente sous une forme liquide et comprend avantageusement 1 nM ou plus, voire 10 nM ou plus, 30 nM ou plus, voire 100 nM ou plus, avec par exemple une concentration optimale de 1 pM du composé actif, notamment de l’ebselen.
Une voie d’administration appropriée doit permettre la délivrance d’une quantité thérapeutiquement efficace du produit thérapeutique aux tissus cibles, en fonction de la maladie.
L’ebselen et ses dérivés peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par une des voies d’administration connues pour ce type de principe actif. Les voies d’administration disponibles sont les suivantes : topique (locale), entérale (action systémique, mais délivrée par le tractus gastro-intestinal (GI)), ou parentérale (action systémique, mais délivrée par des voies autres que le tractus GI). Dans le cas spécifique des maladies mitochondriales, la voie d’administration préférée des compositions divulguées ici est généralement entérale, ce qui inclut l’administration orale, sublinguale, buccale, préférentiellement une administration orale. Selon d’autres modes de réalisation, il peut s’agir d’une administration parentérale, notamment par voie intramusculaire (c'est-à-dire dans le muscle) ou systémique (c'est- à-dire dans le système circulant). Dans ce contexte, le terme « injection » (ou « perfusion » ou « infusion ») englobe l’administration intravasculaire, en particulier intraveineuse (IV), et intramusculaire (IM). Les injections sont généralement réalisées à l’aide de seringues ou de cathéters.
Selon un mode de réalisation, la composition est administrée par voie orale, intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée, topique, locale ou intravasculaire, avantageusement par voie orale. Selon un mode de réalisation préféré, la composition est destinée à une administration orale.
Une composition selon l’invention se présente de préférence sous une forme galénique solide adaptée à l’administration orale, avantageusement sous la forme d’une ou plusieurs gélules, capsules ou comprimés.
Alternativement, il peut s’agir de préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes pour la coloration, la saveur et la stabilisation.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition est destinée à une administration orale. Avantageusement, la composition est administrée per os, c'est-à-dire par la bouche.
De préférence, une composition selon l’invention est administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules, capsules ou comprimés.
Pour réaliser les formes galéniques orales selon l’invention, en particulier les gélules, la substance active peut être mélangée à diverses matières conventionnelles telles que l’amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le saccharose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d’encapsulation. Le stéarate de magnésium, en tant qu’ additif, assure une fonction lubrifiante utile si nécessaire.
Il peut, dans certains cas, être avantageux de prévoir des formes à libération contrôlée, notamment à libération prolongée à l’aide de formes galéniques connues. De même, une composition selon l’invention peut être destinée à la préparation d’une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être dissoute ou mise en suspension dans un liquide injectable stérile, pharmaceutiquement acceptable, tel que l’eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration intraveineuse.
D’autres voies d’administration peuvent inclure, sans s’y limiter, les implants sous- cutanés, ainsi que l’administration orale, sublinguale, transdermique, topique, intranasale ou rectale. Des systèmes d’administration biodégradables et non biodégradables peuvent également être utilisés.
Comme déjà mentionné, une composition selon l’invention se présente de préférence sous une forme galénique solide adaptée à l’administration orale, avantageusement sous la forme d’une ou plusieurs gélules, capsules ou comprimés.
Ceux-ci peuvent être pris avec un peu d’eau avant ou pendant le repas principal. Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est administrée quotidiennement, par exemple une fois par jour, voire deux ou plusieurs fois par jour. Le traitement peut durer plusieurs semaines, plusieurs mois, plusieurs années ou même toute la vie.
En général, le dosage de l’agent thérapeutique, c’est-à-dire l’ebselen ou l’un de ses dérivés, varie en fonction de facteurs tels que l’âge, le poids, la taille, le sexe, l’état de santé général et les antécédents médicaux du sujet. Typiquement, il est souhaitable de fournir au patient une dose individuelle de l’agent thérapeutique, qui est efficace sans être toxique.
Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la dose de la composition, avantageusement la dose quotidienne à prendre par voie orale par un humain, est inférieure ou égale à 10 mg/kg ou 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 mg/kg, voire inférieure ou égale à 2,5, 2, 1,5 ou 1 mg/kg, voire inférieure ou égale à 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 ou 0,1 mg/kg. Comme déjà indiqué, le patient est avantageusement un humain, notamment un nouveau-né, un jeune enfant, un enfant, un adolescent ou un adulte, quel que soit son sexe. L’outil thérapeutique selon l’invention peut toutefois être adapté et utile pour le traitement d’autres animaux, notamment le porc, la souris, le chien ou le singe macaque.
De manière générale, la présente invention concerne le traitement des maladies mitochondriales en général, c'est-à-dire les maladies liées ou causées par un dysfonctionnement mitochondrial. Dans le cadre de la présente demande, l’expression « maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial » est utilisée afin d’englober toutes ces situations.
En lien avec les exemples ci-dessous montrant un effet positif de l’ebselen ou de l’un de ses dérivés sur la chaîne respiratoire mitochondriale, les maladies présentant un intérêt particulier sont les maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale.
Plusieurs maladies mitochondriales ont été documentées dans l’art antérieur :
Le syndrome NARP (neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire) induit une combinaison variable de retard de développement, de rétinite pigmentaire, de démence, de crises d’épilepsie, d’ataxie, de faiblesse musculaire neurogène proximale et de neuropathie sensorielle. Ce syndrome NARP est causé par diverses mutations du gène mitochondrial ATP6, qui code la sous-unité a de l’ATPase (complexe V du système OXPHOS). Les mutations sont souvent hétéroplasmiques (coexistence d’ADN mitochondrial (ADNmt) muté et sauvage (WT) dans la même cellule). Selon le type de mutation et le pourcentage d’ ADNmt muté (degré d’hétéroplasmie), les conséquences cliniques sont plus ou moins sévères. Les mutations ATP6 m.8993T>C/G sont parmi les plus fréquentes chez les patients NARP et entraînent des formes sévères du syndrome NARP. FMC1 est un gène nucléaire qui code une protéine requise à haute température (35-37°C) pour l’assemblage du secteur Fl de l’ATP synthase, mimant ainsi l’hétéroplasmie observée chez les patients NARP. En effet, lorsqu'elles sont cultivées à une température restrictive (35-37°C), les mitochondries du mutant fmclA contiennent beaucoup moins de complexes ATP synthase assemblés qu’une souche sauvage (WT), mais ceux qui s’assemblent sont pleinement fonctionnels. Cette hétérogénéité se retrouve également chez les patients présentant des niveaux réduits d’ATP synthase dus à des mutations hétéroplasmiques du gène ATP6. Par conséquent, le mutant fmclA constitue un modèle approprié pour cette maladie, en particulier l’équivalent du mutant m.8993T<G (MR14, NARP) (Schon EA et al. (2001) Cell Dev Biol. 12(6):441-8).
Le gène TAZ code la tafazzine, une transacylase mitochondriale qui catalyse le remodelage de la cardiolipine immature en sa composition mature contenant une prédominance de fragments tétralinoléoyles. Les mutations de TAZ entraînent le syndrome de Barth, une maladie liée au chromosome X classiquement caractérisée par une cardiomyopathie dilatée (CMD) avec une fibroélastose endocardique (EFE), une myopathie squelettique à prédominance proximale, un retard de croissance, une neutropénie et une acidurie organique, notamment un excès d’acide 3- méthylglutaconique (Barth, P. G. et al. (1996) J Inherit Metab Dis, 19, 157-160).
Les gènes COX2 et SURF1 codent une sous-unité et un facteur d’assemblage du complexe IV mitochondrial, respectivement. Les mutations sont associées au syndrome de Leigh, une maladie neurodégénérative progressive et sévère qui se manifeste dans les premiers mois ou les premières années de la vie responsable de décès précoces. Les personnes affectées présentent généralement un retard global de développement ou une régression du développement, une hypotonie, une ataxie, une dystonie et des anomalies ophtalmologiques, comme un nystagmus ou une atrophie optique (Barrientos, A. et al. (2002) EMBO J, 21, 43-52).
MPV1 7 code une protéine de la membrane interne mitochondriale de fonction inconnue. Les mutations Q MPV17 entraînent :
- Le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial-6, une maladie autosomique récessive caractérisée par l’apparition infantile d’une insuffisance hépatique progressive, conduisant souvent au décès dans la première année de vie. Ceux qui survivent développent une atteinte neurologique progressive, notamment une ataxie, une hypotonie, une dystonie et une régression psychomotrice (Spinazzola, A. et al. (2006) Nat Genet, 38, 570-575).
- Neuropathie type Navajo : Les manifestations comprennent une anesthésie grave entraînant une ulcération de la cornée, des fractures indolores et une mutilation acrale, une faiblesse musculaire, des réflexes tendineux profonds absents ou nettement diminués, sans déficit intellectuel (Karadimas, C.L. et al. (2006) Am J Hum Genet, 79, 544-548). D’intérêt particulier est le traitement d’une maladie choisie dans le groupe constitué par: le syndrome MELAS, la myopathie et cardiomyopathie héritées de la mère, le syndrome NARP ou MILS, le syndrome de Leigh, la neuropathie optique héréditaire de Leber (NHOL), le syndrome de Barth, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial notamment 4A (type Alpers) et 4B (type MNGIE), le syndrome d’ataxie récessive mitochondriale, la neuropathie ataxique sensorielle, la dysarthrie et l’ophtalmoplégie, l’ataxie spinocérébelleuse avec épilepsie, l’ophtalmoplégie externe progressive, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial-6, la neuropathie de type Navajo, le syndrome de Behr, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial 14, la cardioencéphalomyopathie infantile due à un déficit en cytochrome c oxydase (mutations COA6), la déficience nucléaire du complexe III mitochondrial de type 1, le syndrome de GRACILE et le syndrome de Bjomstad.
Le traitement des maladies associées à la déficience ou aux déficiences du complexe I mitochondrial présente un intérêt particulier. Certaines maladies sont uniquement liées à un dysfonctionnement du complexe I, alors que d’autres maladies sont associées à des déficits multiples, par exemple affectant plusieurs complexes mitochondriaux.
De manière connue, la chaîne respiratoire dans les mitochondries est impliquée dans la phosphorylation oxydative, qui est un processus cellulaire important qui utilise l’oxygène et les sucres simples pour créer de l’adénosine triphosphate (ATP), la principale source d’énergie de la cellule. Cinq complexes protéiques, constituant le système OXPHOS, composés de plusieurs protéines chacun, sont impliqués dans ce processus. Ces complexes sont nommés complexe I, complexe II, complexe III, complexe IV et complexe V, respectivement. Le complexe I (CI ou NADH déshydrogénase ou NADH coenzyme Q réductase), la première enzyme de la chaîne respiratoire, est un très grand complexe protéique (environ 1000 kDa) composé d’au moins 44 sous-unités dont 7 codées par l’ADN mitochondrial (ND1 à ND6 et ND4L). Selon un mode de réalisation particulier, un composé selon l’invention, en particulier l’ebselen, peut être utilisé pour traiter une maladie mitochondriale dite « primaire », c'est-à-dire due à une anomalie génétique identifiée dans au moins une sous-unité des complexes OXPHOS (notamment le complexe I) liée à une ou des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire. Ces pathologies sont associées à des symptômes neurologiques, cardio-musculaires ou ophtalmologiques, en lien avec les tissus ou organes les plus touchés dans ces maladies mitochondriales, même si d’autres organes ou tissus sont éventuellement touchés. Selon un autre mode de réalisation particulier, un composé selon l’invention, en particulier l’ebselen, peut être utilisé pour traiter une maladie mitochondriale dite « secondaire ». Dans ce cas, l’anomalie génétique n’implique pas directement les complexes OXPHOS mais la pathologie va affecter les fonctions mitochondriales et en particulier peut conduire à une réduction de l’activité enzymatique de ce processus. Une telle maladie peut également être due à des causes non génétiques telles que l’exposition à des facteurs environnementaux ou le vieillissement. C’est le cas notamment de la maladie de Parkinson ou d’autres troubles neurodégénératifs liés à l’âge.
Selon un mode de réalisation, la déficience ou le dysfonctionnement mitochondrial résulte d’une maladie génétique.
Les maladies génétiques sont, par définition, des maladies résultant d’un ou de plusieurs défauts (anomalies) génétiques (ou mutations) dans un ou plusieurs gènes. Les défauts génétiques peuvent affecter l’ADN mitochondrial et/ou les gènes nucléaires. Les défauts génétiques responsables des maladies mitochondriales peuvent être des mutations ponctuelles, entraînant un changement de codon. Cependant, les maladies peuvent être liées à la délétion ou à l’insertion d’une ou plusieurs bases ou codons.
Selon un mode de réalisation spécifique, la maladie résulte d’une ou plusieurs déficiences (ou mutations) génétiques dans un ou plusieurs gènes impliqués dans la fonctionnalité des complexes OXPHOS, notamment du complexe I.
Une liste non limitative de tels gènes comprend :
- les gènes structuraux du complexe I, en particulier MTND1 (ou ND/), MTND2 (ou ND2 MTND3 (ou ND 3), MTND4 (ou ND4), MTND5 (ou ND5), MTND6 (ou ND6), MTND4L (ou ND4E), NDUFA1, NDUFA2, NDUFA3, NDUFA4, NDUFA5, NDUFA6, NDUFA7, NDUFA8, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFAB1, NDUFB1, NDUFB2, NDUFB3, NDUFB4, NDUFB5, NDUFB6, NDUFB7, NDUFB8, NDUFB9, NDUFB10, NDUFB11, NDUFC1, NDUFC2, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS5, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NDUFV3
- les gènes d’assemblage du complexe I, notamment NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFAF7, NDUFAF8, NUBPL, ACAD9, TMEM70, TMEM126B, FOXRED1, ECSIT, AIF, TIA4MDC1. Selon un mode de réalisation particulier, les maladies à traiter dans le cadre de l’invention sont liées ou dues à au moins un défaut génétique ou mutations dans au moins un des gènes suivants : MTTL1, ATP6, FMC1, TAZ, COX2, SURF1, POLG, MPV17, OPA1, COA6, ND6 et BCS1L, avantageusement ATP6, FMC1, TAZ, COX2, SURF1 ou MPV17.
Plusieurs maladies mitochondriales d’origine génétique, notamment en relation avec des déficiences du complexe I mitochondrial, ont été documentées dans l’art antérieur : Le syndrome NOHL ou neuropathie optique héréditaire de Leber apparait généralement chez les jeunes adultes. Le début est brutal avec une baisse rapide de la vision au centre de l’œil, correspondant à une diminution de l’acuité visuelle centrale. Le plus souvent, un champ visuel périphérique persiste, comme un halo de vision autour d’une zone aveugle. Cette maladie est due à des mutations communément homoplasmiques dans les gènes codant pour les sous-unités du complexe I de la chaîne respiratoire. En pratique, les mutations de l’ADN mitochondrial m.H778G> A, m.3460G> A et m, 14484T> C représentent environ 95 % des mutations NOHL.
Le syndrome de Leigh (ou LS) est une maladie neurodégénérative progressive et grave. Les personnes atteintes présentent généralement un retard global de développement ou une régression du développement, une hypotonie, une ataxie, une dystonie et des anomalies ophtalmologiques, telles qu’un nystagmus ou une atrophie optique. Le syndrome de Leigh peut également avoir des effets multi systémiques néfastes sur les organes cardiaques, hépatiques, gastro-intestinaux et rénaux. Les études biochimiques chez les patients atteints du syndrome de Leigh ont tendance à montrer une augmentation du lactate et des anomalies de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Le syndrome de Leigh peut être associé à des mutations dans les gènes codant pour les sous-unités du complexe I, comme les mutations NDUFV1 ou la mutation MTND5 m.13513 G>A.
Le syndrome MELAS, comprenant la myopathie mitochondriale, l’encéphalopathie, l’acidose lactique et des épisodes de type AVC (« Stroke »), est une maladie mitochondriale génétiquement hétérogène dont le phénotype clinique est variable. Ce trouble s’accompagne de caractéristiques d’atteintes du système nerveux central, notamment des crises d’épilepsie, une hémiparésie, une hémianopsie, une cécité corticale et des vomissements épisodiques. Ce syndrome a d’abord été associé à la mutation m.3243A>G de l’ADN mitochondrial, c'est-à-dire du gène tRNALeu (UUR) (MTTLl), qui induit une altération de la traduction de l’ARNm du complexe I en protéines et donc, une réduction de la quantité de protéines structurelles du complexe I telles que la sous-unité mitochondriale ND6. Le syndrome MELAS peut également être associé à d’autres mutations de l’ADN mitochondrial telles que la mutation m.3260A>G, qui affecte également le tRNALeu (UUR)' Cette mutation m.3260A>G peut également entraîner d’autres phénotypes cliniques, notamment une myopathie et une cardiomyopathie d’origine maternelle.
Ainsi, le traitement des maladies génétiques dont il est démontré qu’elles sont associées à une déficience du complexe I, par exemple le syndrome MELAS, le syndrome de Leigh et la neuropathie optique héréditaire de Leber (NHOL), présente un intérêt particulier. Il est à noter que ces maladies peuvent être associées à d’autres symptômes tels que des phénotypes cliniques cardiaques, myopathiques ou neurologiques.
Plus généralement, un composé selon l’invention, notamment l’ebselen, peut être utilisé pour traiter le dysfonctionnement mitochondrial, en particulier le dysfonctionnement mitochondrial associé aux déficiences du complexe I. Le dysfonctionnement mitochondrial, caractérisé par une perte d’efficacité de la chaîne de transport des électrons et des réductions de la synthèse de molécules à haute énergie comme l’adénosine-5’ -triphosphate (ATP), est une caractéristique du vieillissement et généralement de toutes les maladies chroniques.
Ces maladies incluent :
- les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Lou Gehrig) et l’ataxie de Friedreich ;
- les maladies cardiovasculaires, telles que l’athérosclérose et d’autres affections cardiaques et vasculaires ;
- le diabète et le syndrome métabolique ;
- les maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique et le diabète de type 1 ;
- les maladies neurocomportementales et psychiatriques, telles que les troubles du spectre autistique, la schizophrénie, les troubles bipolaires et de l’humeur ;
- les troubles gastro-intestinaux ;
- les maladies de la fatigue, telles que le syndrome de fatigue chronique et les maladies de la guerre du Golfe ; les maladies musculo-squelettiques, telles que la fibromyalgie et l’hypertrophie/atrophie des muscles squelettiques ; - les dystrophies musculaires,
- le cancer ; et
- les infections chroniques.
Le traitement préconisé par la présente invention, à base d’ebselen ou un de ses dérivés, peut également être associé à d’autres traitements, destinés à traiter la même pathologie ou le même état, ou une autre maladie.
Selon un mode de réalisation particulier, cet autre traitement est basé sur l’administration d’un autre composé d’intérêt.
Ainsi et selon cet aspect, la composition selon l’invention est associée à au moins un autre composé pour le traitement de la même maladie. La composition selon l’invention et ledit composé peuvent être administrés simultanément ou séparément dans le temps pour tenir compte de leurs particularités et notamment de leur biodisponibilité.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une composition, avantageusement une composition pharmaceutique ou un médicament contenant un composé tel que décrit ci-dessus et potentiellement d’autres molécules actives (autres molécules de thérapie génique, groupements chimiques, peptides ou protéines, etc.) pour le traitement de la même maladie ou d’une maladie différente, avantageusement de la même maladie.
De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention et au moins un composé pour le traitement de la même maladie ou d’une maladie différente sont administrés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps pour traiter la même maladie ou une maladie différente.
Plus généralement, en ce qui concerne les maladies mitochondriales, un autre composé capable d’améliorer la fonction mitochondriale peut être administré simultanément ou à des moments différents. En cas d’administration simultanée, les deux composés peuvent être associés dans la même composition.
Des exemples de tels composés supplémentaires sont des suppléments naturels, tels que la L-carnitine, l’acide alpha-lipoïque (acide a-lipoïque [acide l,2-dithiolane-3- pentanoïque]), le coenzyme Q10 (CoQlO ou ubiquinone), la riboflavine (vitamine B2) réduite en nicotinamide adénine dinucléotide (NADH), la L-arginine, éventuellement en combinaison.
Des exemples de composés utilisés par exemple dans le cas du syndrome de MELAS sont les précurseurs de l’oxyde nitrique (NO) tels que la L-arginine et la citrulline.
Selon un mode de réalisation particulier et au vu des exemples démontrant un potentiel effet de synergie, un composé selon l’invention, en particulier l’ebselen, est combiné à un des composés décrits dans les documents WO2020/254632 et W02022/018297, avantageusement choisi dans le groupe constitué de : le disulfirame, le diéthyldithocarbamate de sodium, l’alvérine et le citrate d’alvérine.
Les sujets qui peuvent bénéficier des compositions selon l’invention comprennent tous les patients ayant une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial, en particulier un dysfonctionnement mitochondrial associé à des déficiences du complexe I, diagnostiqués comme porteurs d’une telle maladie ou risquant de développer une telle maladie.
Un sujet à traiter avec une composition selon l’invention peut être sélectionné sur la base de différents critères. En ce qui concerne le dysfonctionnement mitochondrial, en particulier les déficiences du complexe I, plusieurs tests peuvent être effectués, par exemple :
- Au niveau biochimique : à partir d’une biopsie, notamment musculaire ou cutanée du sujet, on peut mesurer la consommation d’CL et/ou l’activité du complexe I mitochondrial. L’activité des autres complexes de la chaîne respiratoire peut également être évaluée pour déterminer si le dysfonctionnement mitochondrial est uniquement dû à des déficiences du complexe I ;
- Au niveau génétique : le séquençage de l’ADN, mitochondrial ou nucléaire, extrait du sang, des cellules ou d’un échantillon de biopsie, par exemple de la peau, permet d’identifier une ou plusieurs anomalies moléculaires, notamment des mutations ou des délétions/insertions dans les gènes notamment énumérés ci-dessus. Alternativement, l’expression ou l’activité des protéines correspondantes peut être évaluée par toute méthode connue de l’homme du métier (par exemple par western blot).
Un objectif de l’invention est de fournir un traitement sûr (non toxique). Un autre objectif est de fournir un traitement efficace qui permet de retarder, de ralentir ou de prévenir le développement de la maladie, et éventuellement d’améliorer le phénotype du patient qui peut être surveillé au niveau clinique comme indiqué ci-dessous.
Chez un sujet, la composition selon l’invention peut être utilisée :
- pour améliorer la fonction mitochondriale, notamment la respiration mitochondriale ;
- pour améliorer la croissance ;
- pour améliorer la fonction musculaire ;
- pour améliorer la vision et/ou l’audition ;
- pour améliorer la fonction respiratoire ;
- pour améliorer les fonctions cardiaque, hépatique ou rénale ;
- pour améliorer les fonctions cérébrales ;
- pour améliorer la fonction digestive ; et/ou
- pour prolonger la survie, plus généralement pour améliorer la qualité et l’espérance de vie.
Selon un aspect, l’invention concerne une méthode pour améliorer la fonction mitochondriale, en particulier l’activité du complexe I, avantageusement sans effets indésirables, comprenant l’administration à un sujet qui en a besoin d’une quantité thérapeutique d’une composition telle que décrite ci-dessus.
Avantageusement, lesdites améliorations sont observées jusqu'à 1 mois après le début du traitement, ou 3 mois ou 6 mois ou 9 mois, plus avantageusement jusqu'à 1 an après le début du traitement, 2 ans, 5 ans, 10 ans, ou même pendant toute la vie du sujet.
Dans un mode de réalisation, lesdites améliorations se traduisent par une réduction de la sévérité et/ou de la fréquence des symptômes et/ou une apparition retardée.
Une amélioration peut être évaluée sur la base de méthodes connues dans l’art, par exemple dans le cas de MELAS :
- évaluation du taux de lactate, en particulier du lactate ventriculaire cérébral, mesuré par exemple par spectroscopie par résonance magnétique (SRM) ;
- évaluation de la qualité et/ou de l’espérance de vie par des échelles cliniques, par exemple le score NMDAS (Newcastle Mitochondrial Disease Scale for Adults) ou le score SF-36 (Short Form Health Survey) ;
- évaluation des modifications du cerveau, par exemple à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ;
- évaluation des modifications de l’activité musculaire à l’aide de tests physiques tels que le test de marche de six minutes ; - évaluation des changements dans le lactate veineux et la concentration de GDF 15 ;
- évaluation des modifications de l’hétéroplasmie de l’ADNmt dans l’urine et le sang.
Les paramètres adéquats pour un cas donné peuvent être adaptés en fonction de la maladie.
Ainsi, le traitement revendiqué permet d’améliorer l’état clinique et les différents paramètres divulgués ci-dessus par rapport à un sujet non traité.
La mise en œuvre de la présente invention emploie, sauf indication contraire, des techniques conventionnelles de biologie moléculaire (y compris les techniques de recombinaison), de microbiologie, de biologie cellulaire, de biochimie et d’immunologie, connues de l’homme du métier. Ces techniques sont expliquées en détail dans la littérature, notamment dans « Molecular Cloning : A Laboratory Manual », quatrième édition (Sambrook, 2012); « Oligonucleotide Synthesis » (Gait, 1984); « Culture of Animal Cells » (Freshney, 2010); « Methods in Enzymology » « Handbook of Experimental Immunology » (Weir, 1997) ; « Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells » (Miller and Calos, 1987); « Short Protocols in Molecular Biology » (Ausubel, 2002); « Polymerase Chain Reaction : Principles, Applications and Troubleshooting » (Babar, 2011); « Current Protocols in Immunology » (Coligan, 2002). Des techniques particulièrement utiles pour des modes de réalisation particuliers seront discutées dans les sections qui suivent.
Les divulgations de chaque brevet, demande de brevet et publication cités dans la présente demande sont incorporées par référence dans leur intégralité.
Sans autre description, il est considéré que l’homme du métier peut, en utilisant la description et les exemples illustratifs suivants, produire et utiliser les composés de la présente invention et mettre en œuvre les méthodes revendiquées.
EXEMPLES DE REALISATION
L’invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants, à l’appui des figures annexées. Ceux-ci n’ont toutefois aucune portée limitative. LEGENDES DES FIGURES
Figure 1 :
A/ Effet de l’ebselen (EBS) sur la croissance respiratoire de plusieurs modèles de levure de maladies mitochondriales sur milieu solide non fermentescible, détecté par le test des halos
C/ Effet (détecté par le test des halos) de l’ebselen oxyde sur la croissance respiratoire de la souche de levure mutante tazl sur milieu solide non fermentescible, en comparaison avec l’ebselen (B) et le DMSO (D)
E/ Effet de différents analogues de l’ebselen (EBS) et de l’ethaselen sur la croissance respiratoire des souches de levure tazl, find, cox2 et A29G.
Figure 2: Effet de l’ebselen (EBS) sur la souche de levure mutante tazl
A/ Croissance respiratoire sur milieu liquide
B/ Accumulation de la protéine Cox2
Figure 3 : Effet de l’ebselen (EBS) sur la souche de levure mutante syml
A/ Croissance respiratoire sur milieu liquide
B/ Respiration cellulaire
C/ Accumulation de la protéine Cox2
Figure 4 : Effet de l’EBS sur la croissance thermosensible d’un modèle de Podospora anserina portant une mutation du complexe I mitochondrial (Pa nuo-51A357V) A/ Effet sur le halo de croissance
B/ Effet dose-dépendant sur la croissance
Figure 5 : Effet de l’EBS sur la prolifération et la viabilité des cellules d’un patient TAZ A/ croissance des fibroblastes de patients TAZ en présence ou en absence d’EBS (12,15 nM)
B/ croissance respiratoire à 96 heures des fibroblastes de patients TAZ en fonction de la concentration en EBS (de 150 pM à 234,9 pM), par rapport au contrôle négatif DMSO. C/ croissance respiratoire à 96 heures des fibroblastes de patients TAZ en fonction de la concentration en ethaselen (de 150 pM à 26,1 pM), par rapport au contrôle négatif DMSO.
D/ niveau d’ATP mitochondrial dans les fibroblastes de patients TAZ, incubées en présence d’ Antimycine A (100 pM), de Roténone (0,5 pM) ou d’oligomycine A (3 pM), et d’EBS, à la concentration de 12,15 nM.
E/ croissance respiratoire à 120 heures des myoblastes d’un patient TAZ en fonction de la concentration en EBS (de 50 pM à 234,9 pM).
Figure 6 : Effet de l’EBS sur la prolifération et la viabilité d’une lignée cellulaire HeLa, dans laquelle le gène FMC1 a été délété, en milieu glucose Ig/L (A) ou galactose (B) D.O. (U A) : densité optique en unités arbitraires Figure 7 : Effet de l’EBS sur la respiration mitochondriale de cellules de patients déficients pour le complexe I (CI) de la chaine respiratoire mitochondriale, porteuses de mutations touchant le gène nucléaire NDUFV1 du complexe
A/ taux de consommation d’oxygène (OCR)
B/ respiration basale (routine)
C/ respiration liée F ATP synthase (R-O)
D/ respiration maximale
Figure 8 : Effets de synergie entre l’ebselen (EBS), le disulfirame (DSF) et l’alvérine (ALV)
A/ dans un modèle de levure mutante taz
B/ dans un mutant Pa nuo-51A357V : vitesse de croissance en présence d’EBS et ALV seuls ou en combinaison, par rapport au contrôle négatif DMSO (VEH)
Figure 9 : Effet de la prise d’EBS sur le poids de souris KO dépourvues du gène TAZ (modèle murin du syndrome de Barth)
EXEMPLES 1 A 3 : MODELE SACCHAROMYCES CEREVISIAE
Chacune des souches de la levure Saccharomyces cerevisiae utilisées dans ces exemples contient différentes mutations spécifiques, modélisant des mutations humaines entraînant des maladies mitochondriales. A des degrés divers, toutes ces souches mutantes de levure présentent un défaut de croissance lorsqu'elles sont cultivées sur un milieu respiratoire tel que l’éthanol ou le glycérol à 28° C ou 36° C (selon la souche).
Souches de levure mutées :
- fmcl: MC6 MATa ade2- 1 his3 11,15 trpl 1 leu2- -3,112 ura3 1 fmcl::HIS3
[Ai ER OR] (Schwimmer, C. et al. (2005) J Biol Chem, 280, 30751-30759) pour le premier criblage
- !MBA MATa ade2-l his3-ll,15 trpl-1 leu2-3,112 ura3-l CAN1 arg8::HIS3 p+ atp6- L173R or RKY20 MATa ade2-l his3-ll,15 trpl-1 leu2-3,112 ura3-l CAN1 arg8::HIS3 p+ atp6-L173P (Rak, M. et al. (2007) J Biol Chem, 282, 34039-34047) pour le second criblage
- tazlA : cette souche a été construite en remplaçant le cadre de lecture ouvert de TAZ1 par celui de TRP1 dans la souche W303-1A (MATa ade2-l ura3-l hisSll, 15 trpl-1 leu2-3,112 canl-100) (de Taffin de Tilques, M. et al. (2017) Dis Model Mech, 10, 439- 450)
- shyl-G137R-, ce mutant a été construit dans la souche CW252 contenant le fond nucléaire de W303 et un génome mitochondrial sans intron. Ce gène est un homologue du gène humain SURF1
- symlA : cette souche de levure a été construite en remplaçant le cadre de lecture ouvert de SYM1 par celui de kanMXô dans la souche W303-1 A MATa ade2-l ura3-l his311, 15 trpl-1 leu2-3,112 canl-100). Ce gène est un homologue du gène humain MPV17
- cox2: MATa Iys2 leu-2-3,112 ura.3-52 his3AHindIII arg8::hisG cox2-22 (Bonnefoy, N. et al. (2001) Mol Cell Biol, 21, 2359-2372.
- A29G : La souche de levure utilisée dans ces expériences inclut le tRNA-Leu A29G avec un fond génétique MA Ta, his3 11, ade2 1, leu2 3, 112, ura3 1, trpl-D2, canl- 100, syn .
Maladies mitochondriales associées :
Le syndrome NARP
Le syndrome NARP (neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire) induit une combinaison variable de retard de développement, de rétinite pigmentaire, de démence, de crises d’épilepsie, d’ataxie, de faiblesse musculaire neurogène proximale et de neuropathie sensorielle. NARP est causé par diverses mutations du gène mitochondrial ATP6, qui code la sous-unité a de l’ATPase (complexe V du système OXPHOS). Les mutations sont souvent hétéroplasmiques (coexistence d’ADN mitochondrial (ADNmt) muté et sauvage (WT) dans les mêmes cellules). Selon le type de mutation et le pourcentage d’ADNmt muté (degré d’hétéroplasmie), les conséquences cliniques sont plus ou moins graves. Les mutations ATP6 m.8993T>C/G sont parmi les plus fréquentes chez les patients NARP et entraînent des formes sévères du syndrome NARP. FMC1 est un gène nucléaire qui code une protéine requise à haute température (35-37°C) pour l’assemblage du secteur Fl de l’ATP synthase, mimant ainsi l’hétéroplasmie observée chez les patients NARP. En effet, lorsqu'elles sont cultivées à une température restrictive (35-37°C), les mitochondries du mutant fmclA contiennent beaucoup moins de complexes ATP synthase assemblés qu’une souche sauvage (WT), mais ceux qui s’assemblent sont pleinement fonctionnels. Cette hétérogénéité se retrouve également chez les patients présentant des niveaux réduits d’ ATP synthase dus à des mutations hétéroplasmiques ATP6. Par conséquent, le mutant fmclA constitue un modèle approprié de ces troubles (Lefebvre-Legendre, L. et al. (2001) J Biol Chem, 276, 6789-6796). Diverses souches NARP de levure, portant des mutations homoplasmiques équivalentes aux mutations T8993G et T8993C (Rak, M. et al., J Biol Chem. 2007 282(47):34039-47), ont également été testées.
TAZ
Le gène TAZ code la tafazzine, une transacylase mitochondriale qui catalyse le remodelage de la cardiolipine immature en sa composition mature contenant une prédominance de fragments tétralinoléoyles. Les mutations de TAZ entraînent le syndrome de Barth, une maladie liée au chromosome X classiquement caractérisée par une cardiomyopathie dilatée (CMD) avec une fibroélastose endocardique (EFE), une myopathie squelettique à prédominance proximale, un retard de croissance, une neutropénie et une acidurie organique, notamment un excès d’acide 3- méthylglutaconique (Barth, P. G. et al. (1996) J Inherit Metab Dis, 19, 157-160).
COX2 ET SURF1
Les gènes COX2 et SURF1 (gène SHY1 chez la levure) codent respectivement une sous- unité et un facteur d’assemblage du complexe IV mitochondrial. Les mutations sont associées au syndrome de Leigh, un trouble neurodégénératif progressif et sévère qui se manifeste dans les premiers mois ou les premières années de la vie et peut entraîner un décès précoce. Les personnes affectées présentent généralement un retard global de développement ou une régression du développement, une hypotonie, une ataxie, une dystonie et des anomalies ophtalmologiques, comme un nystagmus ou une atrophie optique (Barrientos, A. et al. (2002) EMBO J, 21, 43-52).
MPV17
MPV17 (gène SYM1 chez la levure) code une protéine de la membrane interne mitochondriale de fonction inconnue. Les mutations QMPV17 entraînent :
- Le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial-6, une maladie autosomique récessive caractérisée par l’apparition infantile d’une insuffisance hépatique progressive, conduisant souvent au décès dans la première année de vie. Ceux qui survivent développent une atteinte neurologique progressive, notamment une ataxie, une hypotonie, une dystonie et une régression psychomotrice (Spinazzola, A. et al. (2006) Nat Genet, 38, 570-575).
- Neuropathie de type Navajo : Les manifestations comprennent principalement une neuropathie périphérique sensitivo-motrice sévère avec des atteintes hépatique et cérébrale a type de leucoencéphalopathie et des ulcérations coméennes. (Karadimas, C.L. et al. (2006) Am J Hum Genet, 79, 544-548).
- le syndrome MELAS : La mutation A30(29)G chez la levure A29G mime la mutation humaine m.3260A>G du gène tRNALeu (UUR) responsable du syndrome MELAS.
EXEMPLE 1 : Effet de l’ebselen (EBS) et de ses dérivés sur des souches de levures mutantes cultivées sur un milieu non fermentescible (respiratoire)
MATERIEL ET METHODES
Comme décrit précédemment (WO2020/254632), les différentes souches mutantes de levure ont été étalées sur des milieux respiratoires solides à base de gélose (contenant du glycérol ou de l’éthanol comme unique source carbonée) et exposées à des filtres sur lesquels a été déposé le composé testé, notamment l’ebselen (EBS). Les boîtes ont ensuite été incubées à la température indiquée (qui peut être de 28 °C ou 36 °C selon la souche utilisée).
Plus précisément, 0,125 OD de cellules mutantes en croissance exponentielle ont été étalées de manière homogène avec des billes de verre stériles sur une boîte de Petri carrée (12 cm x 12cm) contenant un milieu respiratoire solide (YPA Ethanol, 1% extrait de levure, 0.5% Bacto Peptone, 40 mg/L Adénine, 2% Ethanol pour syml et tazl ou YPA Glycérol 2% pour cox2, find, atp6, shyl et A29G). De petits filtres stériles ont ensuite été placés sur la surface de la gélose et des concentrations croissantes des composés à tester ont été ajoutées aux filtres aux quantités indiquées (30 et 90 nmoles). Sur chaque boîte, le DMSO (tampon) est utilisé comme contrôle négatif (filtre supérieur gauche). Les boîtes ont ensuite été incubées à 28°C (pour shyl ou 36°C (pour cox2, syml, find, atp6 tazl etA29G) pendant 4 à 5 jours, puis photographiées. L’amélioration de la croissance a été évaluée après plusieurs jours d’incubation par l’apparition d’un halo de croissance améliorée autour du filtre où l’actif a été déposé.
RESULTATS
Comme il ressort de la Figure IA, l’EBS est actif sur toutes les souches mutantes de levure testées, de manière dose-dépendante.
Pour le mutant tazl, la figure IC montre que l’ebselen oxyde (100 nmoles) aune activité comparable à l’ebselen (100 nmoles) (Figure IB), alors qu’aucun halo n’est observé en présence de DMSO (Figure 1D).
Plus généralement, différents analogues de l'EBS et de l’ethaselen ont été évalués sur différents mutants (tazl, find, cox2 et A29G1). Comme le révèle la figure 1E, tous les analogues testés sont actifs sur les souches testées.
EXEMPLE 2 : Effet de l’ebselen (EBS) sur la souche de levure mutante tazl
MATERIEL ET METHODES
Croissance respiratoire en culture liquide :
Afin de déterminer la concentration optimale d’EBS conduisant à la suppression du défaut de croissance respiratoire de la souche de levure mutante, des cellules en croissance exponentielle ont été inoculées dans des milieux frais non fermentescibles YPA Ethanol supplémentés, ou non, avec des concentrations croissantes d’EBS. La croissance des cellules dans le milieu respiratoire liquide a été suivie avec le système bioscreen sur une période de 80 h pendant laquelle les densités cellulaires (ODôOOnm) ont été prises toutes les 20 minutes. Respiration cellulaire :
L’intensité respiratoire correspond à la quantité d’oxygène consommée par rapport au temps et au nombre de cellules. Elle reflète le métabolisme oxydatif mitochondrial des cellules. La consommation d’oxygène est mesurée à l’aide d’un système oxygraphique OROBOROS. Les cellules sont cultivées pendant 7-8 générations à 28°C pendant 24 ou 48 h dans un milieu YPA Ethanol complémenté par du DMSO ou de l’EBS (IpM). 107 cellules sont introduites dans l’oxygraphe. La consommation d’CL est enregistrée avec ou sans CCCP (taux maximal de consommation d’oxygène). Le taux de consommation d’CL est calculé sur la base de la partie linéaire de la consommation d’O2.
Accumulation de la protéine Cox2 :
Les extraits protéiques totaux de la souche de levure mutante ont été analysés par SDS- PAGE (50 pg par puits) en utilisant des anticorps contre les protéines indiquées. Les gels présentés sont représentatifs d’au moins 3 expériences. Les niveaux protéiques ont été quantifiés à l’aide du logiciel ImageJ. Les niveaux de Cox2 sont normalisés par rapport à Adel3p et exprimés par rapport à la souche sauvage (WT).
RESULTATS
Comme illustré à la Figure 2 A, l’EBS est toxique à partir de 27 pM et active entre 1 nM et 3 pM, avec une concentration optimale de 1 pM sur la souche mutante tazl.
En outre et comme illustré à la Figure 2B, l’EBS IpM augmente l’accumulation de la protéine Cox2, une sous-unité du complexe IV de la chaine respiratoire mitochondriale, dans la souche mutante tazl.
EXEMPLE 3 : Effet de l’ebselen (EBS) sur la souche de levure mutante syml
Les expériences décrites à l’exemple 2 ont été mises en œuvre sur la souche de levure mutante syml.
Les résultats sont montrés à la Figure 3.
Les données sont les moyennes ± SEM d’au moins trois expériences indépendantes. La signification des variations entre les échantillons et les contrôles a été estimée à l’aide du test multifactoriel Anova : Tukey.
Comme pour la souche mutante tazl, à la concentration optimale d’EBS (1 pM), la respiration cellulaire et le niveau de Cox2 sont augmentés par rapport aux cellules non traitées. EXEMPLE 4 : Modèle PODOSPORA ANSERINA
La levure Saccharomyces cerevisiae, utilisée dans les exemples 1 à 3, ne possède pas le complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale. L’EBS a donc été testé sur le modèle de champignon filamenteux aérobie strict Podospora anserina.
La souche utilisée dans les exemples qui suivent contient une mutation spécifique modélisant une mutation humaine dans la sous-unité NDUF V 1 du complexe I entraînant une maladie mitochondriale. Cette souche présente un défaut de croissance à une température non permissive supérieure à 31,5°C.
Souche P. anserina mutée : nuo-51 A357V: La mutation A357V a été introduite dans le gène nuo-51 de la souche sauvage S en association avec une cassette de résistance à la nourseothricine (NatR). Afin de mimer au mieux la maladie humaine NDUFV1 A341 V, les gènes NDI-1 etAOX ont été inactivés (El-Khoury et al., (2008) Curr Genet. 53:249-58)
Génotype de la souche: S, mat~, nuo-51 A35TV t \ndi-l, \aox, Naf, Hygrc
MATERIEL ET METHODES
Le mutant thermosensible Pa nuo-51A357V a été étalé de manière homogène avec des billes de verre stériles sur une boîte de Petri carrée contenant un milieu minimal solide (M2). De petits filtres stériles ont ensuite été placés sur la surface de la gélose et 20 nmoles d’EBS ont été ajoutées. Le DMSO (le véhicule du composé) est utilisé comme contrôle négatif. La plaque a ensuite été incubée à la température non-permissive de 33°C pendant 4-5 jours, puis photographiée.
Le mutant Pa nuo-51A357V a ensuite été cultivé à 32°C où sa croissance est réduite par rapport à la souche sauvage (WT). L’effet de l’EBS sur la vitesse de croissance du mutant a été déterminé sur un milieu minimal supplémenté ou non avec des concentrations croissantes d’EBS et estimé en centimètres de croissance par jour (cm/jour).
RESULTATS
La figure 4 A montre un effet positif de l’EBS sur la croissance du mutant. Plus précisément, entre 0,003 et 0,03pM, l’EBS montre une amélioration significative de la croissance du mutant Pa nuo-51A357V (Figure 4B). EXEMPLE 5 : Modèle de cellules humaines
MATERIEL ET METHODES
Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le test statistique ANOVA à deux facteurs mixtes et en appliquant la correction des tests multiples de Bonferroni, ou avec le logiciel graphpad prism 9.5.1.
Le nombre d’étoiles indique la valeur de la p-value < 0.05 (*), < 0.001 (**), < 0.0001 (***), < 0.0001 (****).
Fibroblastes et myoblastes de patients TAZ :
L’EBS a été testé pour son effet sur la croissance respiratoire de fibroblastes de patients TAZ, en l’occurrence de fibroblastes issus de huit patients différents porteurs de mutations dans le gène TAZ (atteints du syndrome de Barth). Les données représentent le pourcentage de croissance par rapport à T0.
Le taux de prolifération a été mesuré dans un milieu à faible teneur en glucose (Ig/L ; pour forcer les cellules à utiliser le système OXPHOS plutôt que la glycolyse) dans des plaques de microtitration à 384 puits (1200 cellules/puits à T0) en utilisant le protocole de coloration à la Sulforhodamine B (SRB) à 24, 48, 72 ou 96 heures après le placement des cellules avec ou sans 12,15 nM d’EBS.
Le taux de prolifération a ensuite été mesuré dans les mêmes conditions expérimentales mais avec des concentrations variables en EBS : Les cellules ont été analysées 96 heures après le traitement avec des doses croissantes d’EBS (de 150 pM à 234,9 pM). Les données sont la moyenne de 8 patients ou 3 contrôles en triplicat, dans 4 expériences indépendantes.
Le taux de prolifération a également été mesuré dans les mêmes conditions expérimentales mais avec des concentrations variables en ethaselen : Les cellules ont été analysées 96 heures après le traitement avec des doses croissantes d’ ethaselen (de 150 pM à 26, 1 pM). Les barres représentent la moyenne de 4 réplicats issus de 2 patients dans 3 expériences indépendantes.
Les niveaux d’ATP mitochondriaux dans les fibroblastes des patient TAZ ont été évalués à l’aide du kit Promega CellTiter-Glo. Les cellules en plaques de 96 puits (5000/puits) ont été traitées ou non avec 12,15 nM d’EBS pendant 96 heures puis ont été incubées en présence d’Antimycine A (100 pM), de Roténone (0,5 pM) ou d’oligomycine A (3 pM).
L’EBS a également été testé pour sa capacité à restaurer la croissance cellulaire d’une lignée de myoblastes de patients portant des mutations dans le gène TAZ. Le taux de prolifération a été mesuré dans un milieu à faible teneur en glucose dans des plaques de microtitration à 384 puits (1200 cellules/puits à T0) en utilisant le protocole de coloration à la Sulforhodamine B (SRB) à 48, 72, 96 et 120 heures après la mise en place des cellules. Le graphique représente le taux de croissance à 120 heures, correspondant à la moyenne de 3 expériences indépendantes.
Lignée cellulaire KO (« knock-out ») FMC1 :
La lignée cellulaire HeLa KO FMC1, mimant des maladies humaines liées à une déficience de l’ATP synthase (syndromes NARP, MILS), a été générée par la méthode de CRISPR-Cas9. La lignée cellulaire HeLa KO FMC1 est cultivée dans du milieu DMEM contenant 4,5 g/L de glucose et 110 mg/1 de pyruvate et 50 mg/1 d'uridine.
Le taux de prolifération de cette lignée cellulaire HeLa dans laquelle le gène FMC1 a été délété a été mesuré dans un milieu contenant soit une faible teneur en glucose ( 1 g/L), ou du galactose dans des microplaques de 384 puits (4500 cellules/cm2 à T0) en utilisant le protocole de coloration à la Sulforhodamine B (SRB) 96 heures après l'ensemencement et le traitement des cellules. Les barres représentent la moyenne de 8 réplicats dans 3 expériences indépendantes. Les données représentent le pourcentage de croissance par rapport à T0.
Lignée cellulaire KO (« knock-out ») CI (complexe I) :
L’EBS a également été testé pour sa capacité à restaurer la respiration mitochondriale de lignées de fibroblastes de patients portant des mutations dans le gène nucléaire NDUFV1 du complexe I mitochondrial. Les lignées humaines NDUFV1 mimant des maladies humaines liées à un déficit mitochondrial du complexe I (syndrome de Leigh) sont porteuses de mutations génétiques affectant le gène NDUFV1. Ces lignées cellulaires sont cultivées dans un milieu de culture DMEM contenant 1,0 g/L de glucose et ImM sodium pyruvate et 50pg/mL uridine (Sigma Aldrich, Lyon, France).
La respiration a été mesurée à l’aide d’un analyseur métabolique de flux extracellulaire XF96 Seahorse en plaques 96 puits selon le protocole du fabricant (Agilent Technologies). Les cellules déficientes ont été exposées durant 48h à différentes concentrations avec une courbe dose réponse associant une gamme de concentrations de 25 nM à 10 pM. En (A) est représenté le taux de consommation d’oxygène, en (B) la respiration basale, en (C) la respiration liée à l’ATP synthase, et en (D) la respiration maximale. Les étoiles représentent la moyenne de 4 réplicats indépendants.
Les fibroblastes primaires en phase exponentielle de croissance ont été détachés par l'ajout de 2 ml de trypsine à 0,05%. Ces fibroblastes ont été utilisés pour ensemencer des plaques XF96 (30 x io3 cellules/puits) gardées en culture pendant 4 heures. Les cellules ont ensuite été incubées dans du DMEM sans bicarbonate (Sigma-Aldrich) supplémenté avec 5,5 mM de glucose, 2 mM de L-glutamine, dans un incubateur sans CO2 pendant 1 h. La mesure du taux de consommation d'oxygène (OCR) a été enregistré dans des conditions basales pour évaluer l'activité respiratoire mitochondriale puis les cellules ont été traitées séquentiellement avec 4 pg/mL d'oligomycine et 1,5 pM de cyanure de carbonyle p-(trifluorométhoxy) phénylhydrazone (FCCP) (Sigma- Aldrich). L’OCR basale, la respiration liée à l'ATP, la capacité respiratoire maximale et la respiration par fuite de protons ont été déterminées. La respiration non mitochondriale (OCR après traitement avec 2 pg/mL d'antimycine A), a été soustraite de toutes les mesures d’OCR. La respiration liée à la production ATP (R-O) a été estimée à partir de la différence entre les taux de respiration basale et inhibée par l'oligomycine, et la respiration par fuite de protons a été obtenue en soustrayant la respiration non-mitochondriale de la ROC mesurée après traitement à l'oligomycine. La capacité respiratoire maximale a été déterminée comme le taux de respiration en présence du découplant FCCP. Les résultats ont été normalisés en fonction du nombre de cellules.
RESULTATS
La figure 5A montre que l’EBS à 12,15 nM améliore la croissance respiratoire de fibroblastes de patients TAZ. A cette concentration, l’EBS est efficace à partir de 24 heures et l’amélioration de la prolifération cellulaire est plus prononcée aux trois autres temps de prélèvement (48, 72 et 96 heures).
La figure 5B montre qu’à 96 heures, l’EBS améliore la croissance respiratoire des fibroblastes de patients TAZ dans une large gamme de concentrations : L’EBS a des effets bénéfiques de 1,35 nM à 8,7 pM avec une toxicité au-delà de 234,9 pM, par rapport au contrôle négatif DMSO.
La figure 5C montre qu’à 96 heures, l’ethasalen améliore également la prolifération des cellules de patients atteints du syndrome de Barth dans une large gamme de concentrations allant d’environ 1 nM à 3 pM.
La figure 5D montre que l’EBS, à la concentration de 12,15 nM, augmente la production d’ ATP mitochondrial dans les fibroblastes de patients TAZ.
L’effet de l’EBS sur la restauration de la croissance d’une lignée de myoblastes de patients portant des mutations dans le gène TAZ est illustré à la Figure 5E : elle montre que l’EBS de 450 pM à 8,7 pM a des effets bénéfiques en comparaison avec le contrôle négatif DMSO, avec une toxicité au-delà de 78,3 pM.
La figure 6 montre que l’ebselen améliore la prolifération des cellules modèle d’une déficience en ATP synthase (syndromes NARP, MILS) et ce de façon dose-dépendante et dans une large gamme de concentrations (pM au pM). La figure 7 révèle que l’ebselen améliore la respiration cellulaire des cellules modèles des pathologies mitochondriales liées au complexe I de 25 nM à 100 nM et devient toxique au-delà de 10 pM.
EXEMPLE 6 : Synergies entre différents composés
Le disulfirame (DSF) et l’alvérine (ALV) ont été rapportés dans les documents WO2020/254632 et W02022/018297, respectivement, comme utiles dans la prise en charge des pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial.
Par conséquent, un éventuel effet synergique entre l’ebselen (EBS) et ces composés a été testé dans différents modèles :
- dans un modèle de levure mutante taz
- dans un mutant du complexe I de Podospora anserina (Pa nuo-51 S5 V)
- dans un modèle cellulaire mammifère mutant taz.
MATERIEL ET METHODES
Levure taz :
Comme dans la Figure 1, la souche de levure mutante tazl a été étalée sur un milieu solide respiratoire contenant de l’éthanol comme source carbonée. La souche a ensuite été exposée à des filtres sur lesquels ont été déposés soit le disulfirame (DSF 5 nmoles), l’ebselen (EBS 30 nmoles) ou l’alvérine (ALV 30 nmoles), seuls ou en association par deux ou trois. Les boîtes ont ensuite été incubées à la température à 36°C puis scannées après 5 jours d’incubation. Le DMSO (solvant) est utilisé comme contrôle négatif (filtre supérieur gauche).
Pa nuo-51A357V :
Les taux de croissance à 32°C, estimés en centimètres de croissance par jour, ont été déterminés dans un milieu minimal supplémenté avec de l’EBS (0.003 pM, 0.01 pM ou 0.03 pM), de l’ALV (I pM) ou une combinaison de concentrations des deux, en comparaison avec une même concentration de DMSO (VEH) par boîte.
Cellule mammifère taz :
L’EBS, l’ALV et le DSF ont été testés pour leur effet synergique sur la croissance respiratoire de myoblastes de patients TAZ porteurs de mutations dans le gène TAZ. Le taux de prolifération a été mesuré dans un milieu à faible teneur en glucose (pour encourager les cellules à utiliser le système OXPHOS plutôt que la glycolyse) dans des plaques de microtitration à 384 puits (1200 cellules/puits à T0) en utilisant le protocole de coloration à la Sulforhodamine B (SRB) à 120 heures après l’ensemencement des cellules avec ou sans les différents composés seuls ou en association aux concentrations indiquées. RESULTATS
La figure 8A montre que la combinaison des 3 molécules EBS, ALV et DSF augmente le halo de croissance autour du filtre où elles ont été déposées en association, suggérant un effet synergique de ces 3 candidats médicaments sur la croissance respiratoire du modèle de levure déficient en tafazzine.
La figure 8B montre que la combinaison 1 pM ALV + 0.003 pM EBS augmente de façon significative la croissance du mutant Pa nuo-51A357V, comparé à IpM ALV seul, suggérant un effet synergique sur la croissance de ce mutant du complexe I.
EXEMPLE 7 : Modèle murin du syndrome de Barth
MATERIEL ET METHODES
Les souris dépourvues du gène TAZ (KO, modèle du syndrome de Barth) ou sauvage (WT) ont été gavées 2 fois par jour avec 10 mg/kg d’Ebselen à partir de l’âge de 51 jours. Le poids a été suivi régulièrement pendant 1 mois de traitement.
RESULTATS
Comme le montre la figure 9, les souris KO traitées avec EBS semblent prendre plus de poids que les souris traitées avec le solvant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant un composé ayant un groupement de formule :
Figure imgf000045_0001
pour utilisation dans le traitement d’une maladie associée à un dysfonctionnement mitochondrial.
2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, selon laquelle le composé est de formule :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle
E est O, S, SO, SO2, Se ou SeO chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br.
3. Composition pour son utilisation selon la revendication 2, selon laquelle le composé est l’ethaselen ou un de ses dérivés, par exemple le MAD423.
4. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, selon laquelle le composé est de formule :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle
E est O, S, SO, SO2, Se ou SeO chacun des anneaux phényliques A et B est substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants, dans lequel chaque substituant est sélectionné de manière indépendante parmi :
- un halogène, qui est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br
- un alcool
- une amine
- un nitro
- un alkyle C1-C4, tel qu’un alkyle C1-C2 ou un alkyle Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br ; et
- un alkoxy C1-C4, tel qu’un alkoxy C1-C2 ou un alkoxy Cl, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène, dont chacun est de préférence sélectionné parmi F, Cl et Br.
5. Composition pour son utilisation selon la revendication 4, selon laquelle le composé est :
- le 2-phényl-l, 2-benzisosélenazol-3(2H)-one ou ebselen de formule :
Figure imgf000046_0002
OU
- le l-oxyde-2-phényl-l, 2-benzisosélenazol-3(2H)-one ou ebselen oxyde ou ebselen sélénoxyde de formule :
Figure imgf000047_0001
6. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, selon laquelle la maladie est une maladie de la chaine respiratoire mitochondriale, avantageusement associée à une déficience du complexe I.
7. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, selon laquelle la maladie est une maladie génétique.
8. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, selon laquelle la maladie génétique comprend au moins une mutation dans au moins un des gènes suivants : MTND1 (ou ND1 MTND2 (ou ND2 MTND3 (ou ND3 MTND4 (ou ND4), MTND5 (ou ND5), MTND6 (ou ND6), MTND4L (ou ND4E), NDUFA1, NDUFA2, NDUFA3, NDUFA4, NDUFA5, NDUFA6, NDUFA7, NDUFA8, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFAB1, NDUFB1, NDUFB2, NDUFB3, NDUFB4, NDUFB5, NDUFB6, NDUFB7, NDUFB8, NDUFB9, NDUFB10, NDUFB11, NDUFC1, NDUFC2, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS5, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NDUFV3, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFAF7, NDUFAF8, NUBPL, ACAD9, TMEM70, TMEM126B, FOXRED1, ECSIT, AIF, TIMMDC1.
9. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, selon laquelle la maladie génétique comprend au moins une mutation dans au moins un des gènes suivants : MTTL1, ATP6, FMC1, 1AZ, C0X2, SURF1, POI.G, MPV17, OPA1, COA6, ND6 et BCS1L, avantageusement A TP6, FMC1, PAZ, C0X2, SURF1 ou MPV17.
10. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, selon laquelle la maladie est choisie dans le groupe constitué par : le syndrome MELAS, la myopathie et cardiomyopathie héritées de la mère, le syndrome NARP ou MILS, le syndrome de Leigh, la neuropathie optique héréditaire de Leber (NHOL), le syndrome de Barth, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial notamment 4A (type Alpers) et 4B (type MNGIE), le syndrome d’ataxie récessive mitochondriale, la neuropathie ataxique sensorielle, la dysarthrie et l’ophtalmoplégie, l’ataxie spinocérébelleuse avec épilepsie, l’ophtalmoplégie externe progressive, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial-6, la neuropathie de type Navajo, le syndrome de Behr, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial 14, la cardioencéphalomyopathie infantile due à un déficit en cytochrome c oxydase (mutations COA6), la déficience nucléaire du complexe III mitochondrial de type 1, le syndrome de GRACILE et le syndrome de Bjomstad.
11. Composition pour son utilisation selon la revendication 10, selon laquelle la maladie est choisie dans le groupe constitué par : Le syndrome de Leigh, la neuropathie optique héréditaire de Leber (NHOL), le syndrome MELAS, le syndrome NARP ou MILS, le syndrome de Barth, le syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial et la neuropathie type Navajo.
12. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, selon laquelle la maladie est choisie dans le groupe constitué par :
- les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Lou Gehrig) et l’ataxie de Friedreich ;
- les maladies cardiovasculaires, telles que l’athérosclérose et d’autres affections cardiaques et vasculaires ;
- le diabète et le syndrome métabolique ;
- les maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique et le diabète de type 1 ;
- les maladies neurocomportementales et psychiatriques, telles que les troubles du spectre autistique, la schizophrénie, les troubles bipolaires et de l’humeur ;
- les troubles gastro-intestinaux ;
- les maladies de la fatigue, telles que le syndrome de fatigue chronique et les maladies de la guerre du Golfe ; les maladies musculo-squelettiques, telles que la fibromyalgie et l’hypertrophie/atrophie des muscles squelettiques ;
- les dystrophies musculaires,
- le cancer ; et
- les infections chroniques.
13. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon laquelle la composition comprend un autre composé pour traiter la même maladie, avantageusement de l’alvérine et/ou du disulfirame.
14. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon laquelle la composition est administrée par voie orale.
15. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon laquelle la composition se présente sous une forme solide telle qu’un comprimé, encore plus avantageusement comprenant 200 mg d’ebselen.
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