KR19990063907A - 히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 손상으로부터 미토콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 보호 또는 상기 손상과 관련된 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이고 상기 조성물은 활성 성분으로서 하기 화학식의 히드록심산 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다:

Description

히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 손상으로부터 미토콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 보호 또는 상기 손상과 관련된 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이고 상기 조성물은 활성 성분으로서 하기 화학식의 히드록심산 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다:
I
상기식에서,
R1은 수소 또는 C1-5알킬기이고,
R2는 수소, C1-5알킬기, C3-8시클로알킬기이거나 히드록시기 또는 페닐기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기이거나,
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 추가로 질소, 산소 또는 황 원자를 하나 이상 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 8원 고리를 형성하고 이 고리는 또 다른 지환식 또는 이종환식 고리, 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘 또는 피라졸린 고리와 축합될 수 있고, 원하는 경우 및 화학적으로 가능한 경우, 질소, 황 이종 원자, 또는 둘 모두가 옥사이드 또는 디옥사이드의 형태로 존재할 수 있고,
R3는 수소, 페닐기, 나프틸기 또는 피리딜기이며 이들은 할로 원자(들) 또는 C1-4알콕시기(들) 하나 이상에 의해 치환될 수 있고,
Y는 수소, 히드록시기, 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-24알콕시기, 1 내지 6개의 이중 결합(들)을 함유하는 C2-24폴리알케닐옥시기, C1-25알카노일기, C3-9알케노일기 또는 화학식 R7-COO-(여기에서, R7은 1 내지 6개의 이중 결합(들)을 함유하는 C2-30폴리알케닐기임)이고,
X는 할로, 아미노기, C1-4알콕시기이거나, B와 함께 산소 원자를 형성하거나,
X 및 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 및 이 탄소 원자 사이의 -NR-O-CH2기와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고,
a
(상기식에서, Z는 산소 또는 질소임)
R은 수소이거나 B와 함께 화학 결합을 형성하며,
A는 C1-4알킬렌기 또는 하기 화학식의 화학 결합 또는 기이다:
b
(상기식에서,
R4는 수소, C1-5알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 할로, C1-4알콕시기 또는 C1-5알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기이고,
R5는 수소, C1-4알킬기 또는 페닐기이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
n은 0, 1 또는 2이다).
HU-P 제 177 578호 및 이것이 대응 출원 US-P 제 4,308,399호에는 당료성 혈관병증의 치료에 적합한 선택성 베타 차단 효과를 갖는 화학식(I) 내부의 히드록심산 할로게나이드가 기술되어 있다
이러한 공지된 화합물은 혈관 변형의 치료, 주로 당료병 당료(mellituss)의 치료에 사용될 수 있다.
사람 세포의 핵 게놈은 약 100,000 개의 유전자를 코드화하지만, 세포질체중에는 또한 작고, 독립적인 미토콘드리아 게놈(Wellace, D.C., Science, 256, 628-632 (1992))이 있음이 널리 공지되어 있다.
미토콘드리아 게놈은 단지 13개의 유전자(Clayton, D.A., Cell, 28, 693-705 (1982))에 대해서만 코드화시키지만, 이들 없이 세포는 산소를 소모할 수 없으므로, 미토콘드리아 게놈중에서 손상의 효과로서, 세포는 무산소 상태가 된다. 핵 게놈과 달리, 미토콘드리아 게놈은 DNA 보수 능력이 없고 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 미토콘드리아 유전자를 핵 코드화 유전자 보다 훨씬 약하게 하는 히스톤에 의해 포위되지 않는다[참고 문헌: Tzagoloff, A., Myer, A.M., Annu. Rev. Biochem.,55, 249-285 (1986)]. 세포의 산소 소모 90% 이상은 정상적인 산화 이외에도 산소 자유 라디칼이 또한 형성되는 미토콘드리아 내막에서 일어난다 [참고 문헌: Stryer, L., Biochemistrr,, 4th edition, W.H. Freeman and Co., New York, 1995]. 상기 자유 라디칼은 이들의 형성의 바로 전후에 미토콘드리아 DNA를 쉽게 개질시킬 수 있다. 반응성 산소 라디칼의 형성은 예를 들어 증가된 자유 라디칼 농도가 미토콘드리아 DNA에 상당히 크고 비가역적인 손상을 유발시킬 수 있는 국소 빈혈 이후의 재산화 동안에 증가한다 [참고 문헌: Marklund, s.L., J. Mol. Cell. Cardiol., 20, (Supplement II), 23-30 (1988)]. 심지어 정상 환경하에서도, 자유 라디칼은 mtDNA에 소수이지만 축적되는 손상을 유발시킨다. 그러므로 mtDNA의 손상은 각각의 손상의 수준이 개개인에 따라 다를지라도, 연령에 따라 증가하고(참고 문헌: Wellace, D.C., Annu, Rev., Biochem., 61, 1175-1212 (1992)), mtDNA의 상기 손상은 또한 노령의 사람들에게 심근병증 및 신경변성 질환을 발생시킬 수 있는 것(Cortopassi, G.A., Arnheim, N., Nucleic Acids Res., 18, 6027-6033 (1990))으로 이해된다.
세포의 에너지 대사의 손상이 있을지라도, 미토콘드리아 게놈의 손상은 근 질환(Luft, R., Proc. Natl, Acad. Sci. USA,91,, 8731-8738 (1994)), 확장형 또는 비후형 심근병증(Ozawa, T. et al., Biochem, Biophys., Res. Commun.,170, 830-836 (1990))과 같은 심각한 질병을 유발시킬 수 있고, 추가로 많은 신경변성 질환(예를 들어 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 알츠하이머 질환) 및 당료병의 심각한 증상(Luft, R., cited publication)을 연령에 따라 악화시킬 수 있다.
많은 상기 질병(예를 들어, 근 질환)에서, 항산화제를 사용하는 치료가 적용되었다(조효소 Q 및 비타민 C를 사용한 치료)[참고 문헌: Shoffner, J.M., Wallace, D.C., Adv. Hum. Genet.,19, 267--330 (1990)]. 이들 치료는 단지 때때로 효과적이다. 추가로 시험 치료는 리포아미드를 사용하여, 항산화제를 적용시키는 국소빈혈 재산화 및 대사 요법 후의 손상을 피하기 위해 수행되었다. 리포아미드는 한편으로는 이것의 항산화제 효과에 의해, 다른 한편으로는 미토콘드리아 대사에 대한 이것의 포지티브 영향에 의해 국소빈혈에 의해 유발되는 심장에 대한 손상을 수정한다 [참고 문헌: Suemegi, balazs et al., Biochem. J.,297, 109-113 (1994)]. 손상된 처리의 심오한 지식 없이, 해결 요법은 전혀 개발되지 않는다.
상기를 기초로 하여, 손상으로부터 미토콘드리아 게놈을 보호하거나 또는 상기 손상을 방지할 수 있는 약제학적 생성물의 개발이 필요하다.
화학식(I)의 화합물은 손상으로부터 미토콘드리아 게놈을 보호할 수 있어서, 손상으로부터 미토콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 보호 또는 상기 손상과 관련된 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 미토콘드리아 기원의 질환의 예는 하기와 같다:
KSS (컨스-세이레(Kearns-Sayre) 증후군),
MERRF (미오클로누스(myoclonus) 에필렙시(epilepsy) 및 레그드(ragged) 레드(red) 피버(fiber) 증후군),
LHON (레버(Leber) 유전성 시신 신경 장애),
MELAS (미토콘드리아 근 질환, 뇌병증, 유산증 및 뇌졸중형 발작)
레이(Leigh) 질환,
CPEO (만성 진행 외부 프탈모플레지아(phthalmoplegia)),
알퍼(Alper) 증후군.
미토콘드리아 게놈이 손상되는 연령 의존 변형 질환의 예는 하기와 같다:
신경 변성 질환:
알츠하이머 질환,
파킨슨 질환,
ALS (근위축성 측삭 경화증),
HD (헌팅톤 질환),
심근병증 및 다른 근 질환.
이와 같이, 본 발명은 하나 이상의 통상적인 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식(I)의 히드록심산 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 0.1 내지 95 질량% 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
명세서 및 청구항에서, C1-5알킬기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸기이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
C3-8시클로알킬기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기이고, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
하나 이상의 이종 원자(들)을 함유하는 5 내지 8원 고리는 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴린, 인돌, 퀴놀린 고리 등이다.
C1-24알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 3차-부톡시, n-펜톡시, 데실옥시, 도데실옥시, 옥타데실옥시기 등이다.
C1-25알카노일기는 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 카프로일, 팔미틸, 스테아릴기 등이다.
C3-9알케노일기는 예를 들어, 아크릴오일, 펜테노일, 헥세노일, 펩테노일, 옥테노일기 등이다.
C1-4알켄기는 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌기이다.
할로 원자는 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도 원자이고, 예를 들어 클로로 또는 브로모 원자이다.
Y가 화학식 R7-COO- 기인 경우에, 이것은 예를 들어 리놀레노일, 리노일로일, 도코사헥사노일, 에이코사펜타노일, 아라키도노일기 등이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산 부가 염은 염산, 황산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 아세트산, 푸마르산, 락트산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 유기산으로 형성된 산 부가 염이다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 하위기는 하기 화학식의 히드록심산 유도체로 구성된다:
II
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식(I)에서 언급된 바와 같고, X는 할로 원자 또는 아미노기이고, Y는 히드록시기이다.
화학식(II)의 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성하고, R3는 피리딜기이고, m 및 n은 0이고, X는 상기에 정의한 바와 같은 화합물이다. 이들 화합물 중에서, 바람직한 종은 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)피리드-3-일히드록심산 클로라이드(화합물 "A") 및 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)니코틴 아미독심(화합물 "B") 이다.
화학식(I)의 히드록심산 유도체의 추가 바람직한 하위기는 하기 화학식의 화합물로 구성된다:
III
상기식에서, R1, R2, R3및 A는 화학식(I)의 경우와 같다.
화학식(I)의 히드록심산 유도체의 또 다른 바람직한 하위기는 하기 화학식의 화합물로 구성된다:
IV
상기식에서, R1, R2, R3및 A는 화학식(I)에서 언급된 바와 같고, Z는 산소 또는 질소 원자이다.
화학식(I)의 히드록심산 유도체의 추가 바람직한 하위기는 하기 화학식의 화합물로 구성된다:
V
상기식에서, R1, R2, R3및 A는 화학식(I)에서 언급된 바와 같고, R6는 C1-4알킬기이다.
화학식(I)의 화합물은 HU-P 제 177 578호 및 207 988호 이외에도 제 T/66350호로 공개된 HU-P 출원으로부터 공기죈 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 통상적인 담체 및 활성 성분으로서 화학식(I)의 히드록심산 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 0.1 내지 95 질량%, 바람직하게는 1 내지 50 질량%, 특히 5 내지 30 질량% 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여 또는 국소 치료에 적합하고 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 약제학적 조성물은 분말, 캡슐, 정제, 필름 코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수 있고 담체로서 겔라틴, 소르비톨, 폴리(비닐피롤리돈)등과 같은 결합제, 락토오스, 글루코오스, 녹말, 인산 칼슘등과 같은 충전제, 마그네슘 스테아레이트, 타크, 폴리(에틸렌글리콜), 실리카등과 같은 정제용 보조 물질, 소듐 라우릴술페이트등과 같은 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 약제학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있고 담체로서 예를 들어 겔라틴, 카르복시메틸렌셀룰로오스 등과 같은 현탁화제, 소르비탄 모노올레이트 등과 같은 에멀션화제, 물, 오일, 프로필렌글리콜, 에탄올 등과 같은 용매, 메틸 p-히드록시벤조에이트와 같은 예방제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 일반적으로 활성 성분의 살균 용액으로 구성된다.
상기에 기록된 복용량 형태 및 다른 복용량 형태는 예를 들어 하기 문헌에 공지되어 있다 [참고 문헌: Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 단위 복용량을 함유한다. 성인 환자의 보편적인 하루 복용량은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 0.1 내지 1000mg 이다. 상기 복용량은 하나 이상의 부분에 투여될 수 있다. 실제 복용량은 많은 요소에 의존하고 의사가 결정한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 하나 이상의 담체와 혼합하고 그 자체로 공지된 방식으로 수득된 혼합물을 약제학적 조성물로 전환시킴으로써 제조된다. 유용한 방법은 문헌, 예를 들어 레밍톤 파머세티칼 사이언스에 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 손상으로부터 미트콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두를 보호하는데 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 담체 하나 이상과 혼합하거나 혼합하지 않고, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R, R1, R2, R3, X, Y, A 및 B는 화학식(I)에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 미트콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 손상과 관련된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 담체 하나 이상과 혼합하거나 혼합하지 않고, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R, R1, R2, R3, X, Y, A 및 B는 화학식(I)에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법으로 구성된다. 상기 질환은 특히 근 질환, 심근병증 이외에도 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 헌팅톤 질환과 같은 신경 변성 질환을 포함한다.
본 발명의 바람직한 사용에 따라, 화학식(II)의 히드록심산 유도체(여기에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m 및 n는 화학식(II)에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용된다.
본 발명의 바람직한 사용에 따라, 화학식(II)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성하고, m 및 n는 0이고, X 및 Y는 화학식(II)에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 사용에 따라 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)피리드-3-일히드록심산 클로라이드 또는 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)니코틴 아미독심 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용된다.
생체외 시험
화학식(I)의 히드록심산 유도체의 미토콘드리아 게놈 보호 효과를 생체외에서, 산화성 인산화를 보호하는 이 유도체의 능력에 의해 시험하였다. 시험의 이론적 배경은 세포에 요구되는 에너지가 미토콘드리아내에서 합성된느 아데노진-트리포스페이트(ATP)에 의해 생성되는 것이다. 기질 수송의 이상성, 시트레이트 경로, 호흡성 복합체의 결점 및 산화성 인산화에서의 단절은 세포의 교란된 에너지 공급을 수반한다. 시험에서 산화성 인산화는 사카로마이스(Sacharomyces) 세레비시애(cerevisiae ) 이스트 세포 및 K562 사람 에리트로백혈병성 세포상의 열 충격을 적용함으로써 손상되었고 화합물 "B"의 보호 효과를 결정하였다.
즉시, 즉 수분내에 발생되는 열 충격의 손상 효과 중 하나는 산화성 인산화로부터 호흡성 사슬을 단절시킴으로써 미토콘드리아에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 화학적 커플링 방지기를 사용하는 시험은 전자 수송 동안에 호흡성 사슬의 효소 복합체에 의해 미토콘드리아 내막 및 외막 사이의 공간으로 펌핑된 양성자가 커플링 방지기의 효과로 인해 내부 공간으로 되돌아 가므로, ATP는 전혀 합성되지 않는다. 열 충격으로 인하여, 세포에의 에너지 공급이 급속히 감소하도록 진행하는 유사한 과정이 있다.
시험에 사용되는 물질:
사카로마이스(Sacharomyces) 세레비시애(cerevisiae) 세포 배양액. S288C 반수체 와일드형 세포선을 이스트 추출물을 1%, 펩톤이 2% 및 글리세롤이 3% 함유된 YPG 매질상에서 배양시켰다. 배양물을 호기성 조건하에서 25℃에서 수욕중의 액체 매질상에서 흔들었다.
K562 배양액.
사람 만성 골수성 백혈병 기원의 K562 에리트로백혈병성 유형 세포를 공기를 95% 및 이산화탄소를 5% 함유하는 습윤 기체 혼합물중에서, 37℃에서, 소 혈청 10%의 존재하에서 RPMI 1640 액체 매질상에서 배양시켰다.
올리고마이신.
카르보닐시아나이드 m-클로로페닐히드라존 (CI-CCP) 제조자: 시그마 케미칼스 코포레이션(미국 루이스 성 소재).
산소 소모를 하기의 방식으로 측정하였다:
세폴르 이들의 대수 성장 단계 동안에 원심분리시키고, 사카로마이스(Sacharomyces ) 세레비시애(cerevisiae)의 경우에, 글리세롤 2% 대신에 만노오스 1%를 함유하는 YPG 매질의 10배 양으로 취했다. K562의 경우, 분리 후에, 세포를 20mM HEPES를 함유하는 RPMI 1640 매질중에 4×106세포/ml로 취했다. 산소 소모를 클라레(Clare) 전극을 사용하여, 2ml 온도조절된 큐벳에서 측정하였다. 방법의 상세한 사항은 하기의 문헌에 설명되어 있다 [참고 문헌: Patriarca, E.J. 및 Maresca, B. Experomental Cell Research,190, 57-64 (1990)].
흡수성 속도의 자극은 하기의 식을 사용하여 %로 제공된다:
[(VCl-CCP/VOlig)-1]×100
분리 후, 열 충격 1시간 전에, 10-5, 2.5×10-5, 5×10-5M의 화합물 "B" 및 용매(PBS, 즉 포스페이트 완충액을 함유하는 생리학적 소듐 클로라이드 용액)을 각각 매질에 첨가하였다. 열 충격을 25℃의 본래 온도 대신에 5분 동안 42℃에서 배양액을 유지시킴으로써 수행하였다. K562 세포의 경우에 배양액을 37℃의 본래 온도 대신에 10분 동안 48℃에서 유지시켰다.
실험 동안에 열 충격이 사카로마이스(Sacharomyces) 세레비시애(cerevisiae) 및 K562 세포 모두에서 ATP 합성으로부터 전자 수송 사슬을 상당히 커플링 방지하는 것이 주시되고 있다.
수득된 결과를 치료 방법이 자극(%) 및 수득된 보호도(%)과 함께 나타나는 표(1) 및 표(2)에 제시하였다.
사카로마이스(Sacharomyces) 세레비시애(cerevisiae)의 산화성 인산화의 보호
처리 자극, % 보호, %
42℃ 99±13
42℃ + 용매 8±2 0
42℃ + 1×10-5M화합물 "B" 33±5 27
42℃ + 2.5×10-5M화합물 "B" 47±4 43
42℃ + 5×10-5M화합물 "B" 43±5 38
K562의 산화성 인산화의 보호
처리 자극, % 보호, %
37℃ 117±22
48℃ + 용매 27±3 0
48℃ + 1×10-5M화합물 "B" 70±8 36
48℃ + 2.5×10-5M화합물 "B" 95±11 57
48℃ + 5×10-5M화합물 "B" 97±11 58
표(1) 및 표(2)의 자료는 화합물 "B"의 적용이 미토콘드리아 호흡성 복합체의 커플링 방지를 억제함으로써 세포에의 증가된 보호를 확실하게 제공하는 것을 증명하고 있다.
조사된 범위에서, 화합물 "B"의 최적 농도는 25μ몰이다. 적당한 세포 작용을 유지할 뿐만 아니라, 산소 자유 라디칼의 형성을 가장 가능하게 간접적으로 억제한다. 이로부터 발명자들은 화합물 "B"가 미토콘드리아 게놈의 손상에 대한 보호를 제공하는 것을 결론지을 수 있다.
열 유도 커플링 방지로부터 미토콘드리아의 보호
정상적인 환경하에서 호흡성 복합체는 미토콘드리아 내막의 두 면에서 양성자 기울기를 일으키는 NADH의 산화 동안에 양성자를 펌핑시킨다. 이러한 양성자 기울기는 ADP 및 무기 포스페이트로부터의 ATP 합성에 에너지를 제공한다. 양성자는 단지 ADP 및 무기 포스페이트(Pi)로부터의 ATP 합성을 위한 양성자 기울기의 에너지를 이용하는 F1F0ATP아제를 통해 내막 공간에 다시 들어갈 수 있다. ADP 또는 Pi의 부재시에, 양성자 기울기는 증가하고 호흡성 복합체 및 미토콘드리아 산소 소모를 억제한다. 그러나, 내막에 어떠한 손상이 있는 경우, 양성자는 손상된 영역을 통해 내막 공간에 다시 들어갈 수 있고 양성자 기울기의 에너지는 F1F0ATP아제에 의해 이용되지 않아서, 미토콘드리아 산화는 ADP에 무관하게 된다(미토콘드리아는 커플링 방지됨).
열 압박은 열 압박 유도 미토콘드리아 내막 손상의 결과인 미토콘드리아 에너지(ATP) 생성으로부터 미토콘드리아 산화의 커플링 방지를 유도할 수 있다. 손상된 막 영역에서, 양성자는 막내 공간에서 막내 구획까지 뒤로 새어 나와서, 미토콘드리아 산화는 ADP에 무관하게 된다.
시험을 위해서, 미토콘드리아를 대조 쥐 또는 제조 6시간 전에 화합물 "B" 40mg/kg으로 처리된 쥐로부터 단리시키며, 상기 제조는 하기 문헌에 설명된 바와 같이 일어난다 [참조 문헌: Suemegi et al., J. Biol. chem.259, 8748 (1984)]. 산소 소모는 37℃에서 챔버에서 클라크 전극을 사용하여 결정하였다. ADP 5mM의 존재 이외에 ADP의 부재하에서 산소 소모의 속도는 결정되고 처리되지 않은 미토콘드리아 및 42℃에서 8분 동안 사전 배양된 미토콘드리아 모두에 대해서 표(3)에 제시되어 있다.
열 유도 커플링 방지로부터 미토콘드리아의 보호
미토콘드리아 처리
무 43℃에서 8분
ADP의 존재 대 부재하에서의 미토콘드리아 산소 소모의 비
대조 동물 6±0.8 2.7±1.1
화합물 "B" 처리된 동물 6.2±1.0 5.0±1.2
제시된 자료는 3회 실험의 평균±표준 오차이다
정상 조건하에서, 미토콘드리아 산화는 미토콘드리아 산화 및 ATP 합성 사이의 양호한 커플링을 보여주는 ADP 자유 매질에서 보다 ADP의 존재하에서 약 6배 빠른 것이 표(3)으로부터 알 수 있다. 그러나, 열 압박은 미토콘드리아의 커플링을 상당히 감소시키고, 대조구 경우에 상기 값은 감소(2.7)되지만 화합물 "B"로 사전 처리된 동물로부터의 미토콘드리아에서는 여전히 비교적 높은 커플링비(5.1)가 보존된다. 이 자료는 화학식(I)의 화합물 및 특히 화합물 "B"가 열 압박 유도 손상으로부터 미토콘드리아 에너지 생성(ATP 합성)을 보호하는 것을 제시한다.
과산화수소 유도 세포 변성으로부터의 콜린성 뉴런의 보호
과산화수소는 세포중의 발생하는 산소 관련 자유 라디칼을 통해 산화성 세포 손상을 유발시키는 것이 널리 공지되어 있다. 그러므로, 과산화수소 유도 세포 손상은 뉴런 변형에 대한 일반적 모델로서 사용될 수 있다. SN6.10.2.2 혼성, N18TG2 + ED15 격막 뉴런 세포선(Hammond et al., Science,234, 1237 (1986))을 대부분의 신경 변성 질환에서 주요 경로인 산소 관련 자유 라디칼 유도 세포 손상에 대한 화학식(I)의 화합물의 보호 효과를 연구하는데 사용하였다.
시험을 위해서, 세포를 96-웰 플레이트상에서 2개의 군으로 분리시켰다. 이 군 중 하나를 화합물 "B"(40mg/l)를 함유하는 매질중에 유지시키고, 다른 하나는 염기 매질중에 유지시켰다. 분리한지 24시간 후에 처리를 시작하였다. 2개 군 모두를 상이한 농도의 과산화수소를 함유하는 이들의 매질로 처리하였다. 48시간 처리 기간 후에 생존 시험을 처리하였다.
생존 시험:
매질을 웰로부터 제거하고, 세포를 살균 PBS로 헹구고 나서 깨끗한 디에탄올아민 완충액(pH 9.8) 150㎍ 중에 용해시킨 알칼리성 포스파타아제 기질 150㎍을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 30℃에서 배양시키고 각각의 웰에 수산화나트륨 50㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 다이나테크(Dynatech) ELIISA 리더에 의해 405nm에서 흡광도를 측정하였고 매질만을 함유하는 각각의 플레이트의 주변 웰을 블랭크 백그라운드 결정을 위해 이용하였다.
수득된 결과를 하기 표(4)에 제시하였다.
화합물 "B"에 의한 과산화수소 유도 세포 용해로부터의 콜린성 뉴런의 보호
매질 화합물 "B"를 갖는 매질
대조구 100% 100%
60mM H2O2 11±2% 63±4%
120mM H2O2 8±3% 52±5%
표(4)는 시험된 화학식(I)의 화합물(즉, 화합물 "B")는 과산화수소 유도 세포 용해로부터 콜린성 뉴런을 효과적으로 보호하는 것을 나타내고 있다. 과산화수소는 다량의 산소 관련 자유 라디칼을 발생시킴으로써 세포를 치사시키기 때문에, 화합물 "B"는 뉴런 손상이 산소 관련 자유 라디칼과 관련된 어떠한 질환중의 뉴런을 보호할 수 있다. 그러므로, 화학식(I)의 화합물은 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅톤 질환 및 혼합된 기원의 수가지 치매증에 유용할 수 있다[참고 문헌: Life Sciences,56, 1151-1171 (1995)].
생체내 시험
또한 화학식(I)의 히드록심산 유도체의 미토콘드리아 게놈 보호 효과를 처리한 쥐 생체내에서 시험하였다. 비스타르(Vistar) 쥐를 AZT(3'-아지도티미딘, 제조자: 시그마 케미칼스 인코포레이티드)를 사용하여 14일 동안 50mg/kg의 투여량으로 매일 처리하였다. 일부 시험 군을 화합물 "A"(하루 투여량: 20mg/kg) 또는 화합물 "B"(하루 투여량: 40mg/kg)과 배합된 AZT로 처리하였다. 처리 동안 및 후에 여러 가지 측정을 수행하였다.
1) 쉴러(Schiller) AT-6 ECG를 모든 4개의 지상에서, 동물의 심장 작용을 모니터하는데 사용하였다. ECG 변수를 하기 기술 문헌에 설명된 표준 방법을 사용하여 평가하였다[기술 문헌: Kawai, C., Takatsu, T., New Engl. J. Med.,293, 592 (1975); Angelakos, E.T., Bernardini, P.J. Appl. Physiol.,18, 261-263 (1963)]. 발명자들은 RR, PR 및 TQ 간격 및 J 포인트 저하를 측정하였다. 수득된 결과를 표(5)에 제시하고 있고 표(5)의 값은 ± 표준 편차를 갖는 5회 측정치의 평균값이다.
AZT 유도 심장 작용 이상(심근병증)에 대한 화합물 "B"의 효과
처리 RR PR QT(ms) J(mm)
처리 전 174±12 53±2 70±2 -0.1±0.1
14일 동안 매일 AZT 50mg/kg으로 처리 284±16 82±3 112±9 -1.1±0.1
14일 동안 매일 AZT 50mg/kg및 화합물 "B" 40mg/kg으로 처리 161±24 47±6 76±5 -0.2±0.14
표(5)의 자료는 AZT 처리의 효과로서, 대조군과 비교하여, 동물 심장 박동수는 상당히 연장되었고(RR) 또한 PQ 간격도 증가하였다. 추가로, QT값은 상당히 증가하였고 I 및 VL은 좌심실의 주요 근육 질량을 나타내며, 상당한 J 포인트 저하(0.1mV 초과)를 발견하였다. 이러한 변수는 발생된 심근허혈 또는 불완전한 산소 소모를 특징으로 한다. 그러나, AZT 이외에, 화합물 "B"도 매일 40mg/kg의 투여량으로 쥐에게 투여되는 경우에, 심장 변수는 정상적인 범위로 돌아오고, AZT에 의해 유도된 이상성으로부터 심장을 보호한다.
2) 동물의 호흡성 활성도를 측정하였다. 이와 같은 수행에 있어서 NADH의 활성도: 시토크롬 C 산화환원 효소 및 시트레이트 합성 효소를 하기 기술 문헌에 설명된 방법으로 결정하였다 [참고 문헌: Suemegi, balazs et al., Clin. Chim. Acta.,192, 9-18 (1990)]. (NADH: 니코틴산 아데닌 디누클레오티드, 환원된 형태). 수득된 결과를 하기 표(6)에 제시하고 있다.
호흡성 활성도에서 AZT 유도 감소에 대한 화합물 "A" 및 "B"의 효과
처리 시토크롬산화 효소 NADH: 시토크롬 C산화환원 효소 시트레이트합성 효소
단위/g 습윤 조직
대조군 14.7±1.6 11.6±0.7 292±28
AZT 8.7±2 9.5±0.2 242±19
AZT + 화합물 "A" 10.3±1.2 11.3±0.5 262±47
AZT + 화합물 "B" 11.8±1.3 10.5±1 271±11
AZT 처리는 심장의 미토콘드리아에서 호흡성 복합체의 활성을 상당히 감소시키는 것이 표(6)에 잘 증명되어 있다. 이러한 방식으로, AZT는 심장이 이것의 기본 작용(표(5), ECG 자료 참조)을 적당하게 수행할 수 없는 상태를 초래할 수 있는 심장에서의 산화성 에너지 생성을 현저하게 감소시킨다. 이외에도, 미토콘드리아 호흡 작용의 감소된 용량은 추가로 심장 손상을 유발할 수 있는 비정상 미토콘드리아 대사를 초래할 수 있다.
AZT가 화합물 "A" 또는 "B"와 함께 동물에게 투여되는 경우, 이것의 호흡 활성도 감소 효과가 거의 사라지고 호흡 활성도 값은 정상과 근접하게 된다. 화학식(I)의 시험된 화합물은 호흡 복합체를 보호함으로써 AZT 유도 미토콘드리아 막 손상을 상당히 감소시킨다.
3) 미토콘드리아 게놈의 손상을 조사하였다. 미토콘드리아 게놈의 손상을 PCR 방법을 적용하여 결정하였다. (PCR: 폴리머라아제 사슬 반응). 삭제 부분을 찾기 위해 프라이머를 시토크롬 산화 효소 성분(I)에서 시토크롬 B 까지 증폭시킴으로써 선택하였다. (프라이머를 란손힐(Ransonhill) 비오사이언스(BioScience) 코포레이션으로부터 구입하였다). 적용된 방법은 Suemegi, balazs et al.(B.B.A. (1996))의 간행물(이 간행물은 편집된 것임)에 설명되어 있다. 미토콘드리아 게놈의 영역 4929에서 16298까지의 증폭에 PCR 프라이머를 사용하는 것은 0.5 내지 1.5 kb 범위가 AZT 처리된 쥐에서 상당히 증폭되는 것을 제시한다. 동시에, 대조군 동물에서는 상기 짧은 범위에서의 증폭이 전혀 나타나지 않는다. 손상되지 않은 게놈은 상기 시험에서 프라이머가 서로 11.3kb를 초과함에 따라 짧은 DNA 범위를 증폭시키지 않는 것을 이해할 수 있다. 상기 짧은 DNA 범위가 AZT 처리된 쥐에서 증폭되는 사실은 AZT 처리로 인하여, 10kb 범위가 미토콘드리아 게놈으로부터 삭제되고 이것은 프라이머가 서로 0.5 내지 1.5kb 만큼 근접하게 되는 상기 손상된 게놈중에 있는 것을 나타낸다. 결과로서, DNA 범위는 증폭될 수 있다. 상기 DNA 범위의 증폭은 시토크롬 산화 효소의 하위기 I, II 및 III에 대한 코드화하는 유전자, ATP 6 및 8을 코드화하는 유전자, 복합체 I 또는 NADH: 우비퀴논 산화환원 효소 2, 4, 4L, 5 및 6에 대해 코드화하고, 시토크롬 B에 대해 코드화하는 유전자의 부분적 또는 완전한 삭제인, 미토콘드리아 게놈의 손상을 나타낸다.
AZT가 화합물 "B"와 함께 동물에게 투여되는 경우, 상기 짧은 DNA 범위의 증폭은 상당히 감소되고 일부 DNA 단편은 삭제될 수 없다.
이는 화합물 "B"가 AZT 유도 손상으로부터 상기 유전자를 보호하거나 적어도 상당히 상기 손상을 감소시키는 것을 의미한다. 상기 유전자에 대한 AZT 유도 인공 손상이 또한 노령 사람들의 심근병증 또는 허혈성 심근병증의 결과로서 발생할 수 있음이 주시되어야 한다.
유전 미토콘드리아 심근병증에 대한 화학식(I)의 화합물의 효과
유전 미토콘드리아 심근병증에 걸린 쥐(이 쥐에게 14일 동안 화합물 "B"를 매일 40mg/kg 투여량으로 처리함)를 사용하여 시험하였다. 쥐 심장 작용을 ECG에 의해 모니터하였다. 대조군 및 화합물 "B"로 처리된 군에 대해 수득된 ECG 자료를 표(7)에 제시하고 있다. 값들은 ± 표준 편차를 갖는 3회 측정치의 평균값으로서 제시하였다.
유전 미토콘드리아 심근병증에 걸린 쥐의 심장 작용에 대한 화합물 "B"의 효과
처리 RR PR QT(ms) J(mm)
대조군 204±20 54±5 92±8 -0.1±0.1
화합물 "B" 169±21 43±7 71±7 -0.3±0.1
비정상적 심장 작용을 하는 유전 심근병증에 걸린 쥐에 대해 시험을 수행하였다. 이 사실은 표(7)로부터 쉽게 제시될 수 있다. 이러한 심근병증에 걸린 쥐는 노령 사람들의 심근병증 및 허혈성 심근병증의 완전한 모델로서 이용한다. 화합물 "B"로 14일 동안 처리한 효과로서, 동물 심장 작용은 상당히 개선되었고 ECG 변수는 정상 범위까지 다시 이동하였다.
상기 시험은 화학식(I)의 히드록심산 유도체가 여러 가지 손상에 대해 미토콘드리아 게놈을 보호할 수 있음을 나타낸다. 사용된 동물 모델의 경우에, 이들은 궁극적으로 AZT 유도 심장 손상을 제거하고 이는 요즈음 전세계적으로 10만명을 넘는 사람들이 AZT로 치료받는 것을 고려한 사람 의과학에 커다란 중요성을 가질 수 있다.
화합물의 추가 중요한 특징은 발생된 심근병증(이 경우 미토콘드리아 손상은 노령 사람들의 심근병증 및 허혈성 심근병증의 손상과 유사함)의 경우에, 이 화합물은 심장 작용 이상을 제거하고 정상 ECG 변수를 복구하는 것이다.
상기 시험을 기초로 하여 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 손상으로부터 미토콘드리아 게놈 및 미토콘드리아를 보호할 수 있으며, 추가로 이미 상기 종류의 손상이 발생한 질환을 치료할 수 있다.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (26)

  1. 손상으로부터 미토콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 보호 또는 상기 손상과 관련된 질환의 치료를 위한, 하나 이상의 통상적인 담체(들)과 함께 활성 성분으로서 하기 화학식의 히드록심산 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    I
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 C1-5알킬기이고,
    R2는 수소, C1-5알킬기, C3-8시클로알킬기이거나 히드록시기 또는 페닐기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기이거나,
    R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 추가로 질소, 산소 또는 황 원자를 하나 이상 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 8원 고리를 형성하고 이 고리는 또 다른 지환식 또는 이종환식 고리, 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘 또는 피라졸린 고리와 축합될 수 있고, 원하는 경우 및 화학적으로 가능한 경우, 질소, 황 이종 원자, 또는 둘 모두가 옥사이드 또는 디옥사이드의 형태로 존재할 수 있고,
    R3는 수소, 페닐기, 나프틸기 또는 피리딜기이며 이들은 할로 원자(들) 또는 C1-4알콕시기(들) 하나 이상에 의해 치환될 수 있고,
    Y는 수소, 히드록시기, 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-24알콕시기, 1 내지 6개의 이중 결합(들)을 함유하는 C2-24폴리알케닐옥시기, C1-25알카노일기, C3-9알케노일기 또는 화학식 R7-COO-(여기에서, R7은 1 내지 6개의 이중 결합(들)을 함유하는 C2-30폴리알케닐기임)이고,
    X는 할로, 아미노기, C1-4알콕시기이거나, B와 함께 산소 원자를 형성하거나,
    X 및 Y는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 및 이 탄소 원자 사이의 -NR-O-CH2기와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하고,
    a
    (상기식에서, Z는 산소 또는 질소임)
    R은 수소이거나 B와 함께 화학 결합을 형성하며,
    A는 C1-4알킬렌기 또는 하기 화학식의 화학 결합 또는 기이다:
    b
    (상기식에서,
    R4는 수소, C1-5알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 할로, C1-4알콕시기 또는 C1-5알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기이고,
    R5는 수소, C1-4알킬기 또는 페닐기이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물:
    II
    (상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 제 1 항에서 언급된 바와 같고, X는 할로 원자 또는 아미노기이고, Y는 히드록시기이다)
  3. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물:
    III
    (상기식에서, R1, R2, R3및 A는 제 1 항에서 언급된 바와 같다)
  4. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물:
    IV
    (상기식에서, R1, R2, R3및 A는 제 1 항에서 언급된 바와 같고, Z는 산소 또는 질소 원자이다)
  5. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물:
    V
    (상기식에서, R1, R2, R3및 A는 제 1 항에서 언급된 바와 같고, R6는 C1-4알킬기이다)
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성 성분이 화학식(II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이고, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성하고, m 및 n은 0이고, X 및 Y는 제 2 항에 언급된 바과 같은 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항, 2 항 또는 6 항에 있어서, 활성 성분이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)피리드-3-일히드록심산 클로라이드 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항, 2 항 또는 6 항에 있어서, 활성 성분이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)니코틴 아미독심 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약제학적 조성물.
  9. 손상으로부터 미트콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두를 보호하는데 있어서 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 담체 하나 이상과 혼합하거나 혼합하지 않고, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R, R1, R2, R3, X, Y, A 및 B는 제 1 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m 및 n는 제 2 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3및 A는 제 3 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, A 및 Z는 제 4 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 화학식(V)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, R6및 A는 제 5 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  14. 제 9 항 또는 10 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물 또는 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 치환기의 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성하고, m 및 n는 0이고, X 및 Y는 제 2 항에서 언급된 바와 같은 방법.
  15. 제 9 항, 10 항 또는 14 항에 있어서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)피리드-3-일히드록심산 클로라이드 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 방법.
  16. 제 9 항, 10 항 또는 14 항에 있어서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)니코틴 아미독심 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 방법.
  17. 미트콘드리아 게놈, 미토콘드리아 또는 이들 둘 모두의 손상과 관련된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 담체 하나 이상과 혼합하거나 혼합하지 않고, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R, R1, R2, R3, X, Y, A 및 B는 제 1 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 사용하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 약제가 근 질환, 심근병증 또는 이들 둘 모두의 치료에 사용되는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 약제가 신경 변성 질환, 특히 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 헌팅톤 질환의 치료에 사용되는 방법.
  20. 제 17 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m 및 n는 제 2 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  21. 제 17 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3및 A는 제 3 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  22. 제 17 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, A 및 Z는 제 4 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  23. 제 17 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(V)의 화합물(여기에서, R1, R2, R3, R6및 A는 제 5 항에서 언급된 바와 같음) 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염이 사용되는 방법.
  24. 제 17 항 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물 또는 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 치환기의 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디노기를 형성하고, m 및 n는 0이고, X 및 Y는 제 2 항에서 언급된 바와 같은 방법.
  25. 제 17 항 내지 20 항 및 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)피리드-3-일히드록심산 클로라이드 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 방법.
  26. 제 17 항 내지 20 항 및 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이 O-(3-피페리디노-2-히드록시-1-프로필)니코틴 아미독심 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염인 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
HUP9701080A3 (en) 1997-06-23 1999-05-28 Gene Res Lab Inc New York N Pharmaceutical composition containing a compound of antiviral activity and a hydroximic acid ester derivative
EP1051165A2 (en) 1998-01-26 2000-11-15 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
EP1071414A1 (en) 1998-04-24 2001-01-31 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
WO2000007580A2 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 N-Gene Kutató Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
WO2003057664A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
PL1663197T3 (pl) 2003-09-09 2008-09-30 Biogen Idec Int Gmbh Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
HUP0401177A2 (en) * 2004-06-14 2007-09-28 N Gene Res Lab Inc Pharmaceutical composition for increasing the mitochondrial genesis
HUP0500145A2 (en) * 2005-01-28 2006-11-28 Gene Res Lab N Use of o-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-nicotinic amidoxime for preparation of medicaments against oral diseases
US20080108602A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention of obesity in antipsychotic, antidepressant and antiepileptic medication
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
LT2653873T (lt) 2007-02-08 2022-10-10 Biogen Ma Inc. Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti
WO2009074835A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 N-Gene Research Laboratories Inc. Dose reduction of a cannabinoid cb1 receptor antagonist in the treatment of overweight or obesity
HUP1100444A2 (en) 2011-08-17 2013-02-28 Pharma Gene Sa Pharmaceutical composition
HUP1100445A2 (en) * 2011-08-17 2013-02-28 Pharma Gene Sa Pharmaceutical composition
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
EP3263105A1 (en) 2016-07-01 2018-01-03 Montana State University Use of bgp15 to treat familial dysautonomia
EP3263104A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-03 N-Gene Research Laboratories Inc. Use of bgp15 to stimulate mitochondrial fusion
AU2018282124B2 (en) 2017-06-08 2024-09-19 N-Gene Research Laboratories, Inc. Methods for treating NASH and for preventing NASH-induced HCC
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
MX2023005954A (es) 2020-11-19 2023-09-04 Zevra Denmark As Procesos para preparar citrato de arimoclomol e intermediarios del mismo.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1995030649A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

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CA2233315A1 (en) 1997-04-17

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