JP2000290185A - Ｔｇｇｇ配列を持つ修飾オリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤 - Google Patents

Ｔｇｇｇ配列を持つ修飾オリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤

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JP2000290185A
JP2000290185A JP11101370A JP10137099A JP2000290185A JP 2000290185 A JP2000290185 A JP 2000290185A JP 11101370 A JP11101370 A JP 11101370A JP 10137099 A JP10137099 A JP 10137099A JP 2000290185 A JP2000290185 A JP 2000290185A
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JP11101370A
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Inventor
Makoto Koizumi
誠 小泉
Masakatsu Kaneko
正勝 金子
Hisanori Omine
寿典 大峰
Hidehiko Furukawa
秀比古 古川
Takashi Nishigaki
隆 西垣
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は優れた抗エイズウイルス（ＨＩＶ−
１）作用を有する新規な修飾オリゴデオキシリボヌクレ
オチドを含有する抗エイズ剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、ＱはＲ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｚ基（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｒ3はＨ、Ｃ１−４アルキル、置換可アリール、又は置
換可アントラキノニル；ＺはＣ又はＳｉを示すか；Ｒ
2 、Ｒ3 及びＺが一緒になってフルオレニル，キサンテ
ニル）；Ｒ4 はＨ、置換可Ｃ１−４アルキル、置換可ア
リール、置換可アラルキル；Ｙ1 、Ｙ3 ，Ｙ 4 はＯ，
Ｓ，ＮＨ；Ｙ2 はＯ，Ｓ，ＮＨ，Ｃ１−４アルキレン，
フェニレン；ＺはＣ，Ｓｉ；ＸはＯＨで置換可のＣ１−
１０アルキレン；ｍ、ｎは０−１０の整数；Ｂは配列Ｔ
ＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧ
ＧＣＧ、ＴＧＧＧＴＧ、ＴＧＧＧＧ、ＴＧＧＧＧＧ又は
ＴＧＧＧＡＧを有するオリゴデオキシリボヌクレオチ
ド］で表わされる化合物またはその薬理上許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗エイズウ
イルス作用を有する新規なオリゴデオキシリボヌクレオ
チドを含有する抗エイズ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある遺伝子に相補的な配列を有するオリ
ゴデオキシリボヌクレオチド（以下、アンチセンスオリ
ゴデオキシリボヌクレオチドという）は、その遺伝子の
機能発現を阻害することが知られている。また、ウイル
ス遺伝子またはオンコジーンのアンチセンスオリゴデオ
キシリボヌクレオチドは、その遺伝子の機能を阻害する
ことにより、それぞれウイルスの複製または細胞の増殖
を阻害しうることが報告されている(P.C. Zamecnik, M.
L. Stephenson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,75巻、１
号、２８０頁（１９７８）およびP.C. Zamecnik, J. G
oodchild, Y. Taguchi, Sarin, Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 83巻、6 号、4143（1986）) 。該アンチセン
スオリゴデオキシリボヌクレオチドが、上記阻害作用を
示すためには、生体内で、標的となるＲＮＡ若しくはＤ
ＮＡと安定なハイブリッドを形成しなくてはならず、さ
らに、このハイブリッド形成のためには、該アンチセン
スオリゴデオキシリボヌクレオチドは、少なくとも１５
ヌクレオチド程度以上の長さを持つことが必要と言われ
ていた。
【０００３】しかしながら、一般に、長さが１５ヌクレ
オチド程度以上のものは、合成コストの問題により、そ
の実用化が困難である。また、長さが１５ヌクレオチド
程度のアンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドに
よるウイルスの複製または細胞の増殖阻害活性は、十分
満足するものとは言えないと考えられる。
【０００４】本発明者らは，これまで特異的な阻害活性
を発揮しえないと考えられていた鎖長の短いオリゴデオ
キシリボヌクレオチドについて，種々の塩基配列並びに
5'末端及び3'末端側に種々の修飾基を有するオリゴデオ
キシヌクレオチドを鋭意検討した結果、一定の塩基配列
からなる修飾オリゴデオキシリボヌクレオチドは，顕著
に高い抗エイズウイルス作用を有し，宿主の正常細胞に
対する毒性は低く、かつ、合成も比較的容易で実用性が
あることを見出し、公開特許公報（特開平７−８７９８
２号）に記載の化合物を開示した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】さらに、オリゴデオキ
シヌクレオチド誘導体の合成及び活性評価を継続して行
った結果、公開特許公報（特開平７−８７９８２号）に
は具体的に開示されていない一群の化合物が、該公開特
許公報に具体的に記載された化合物に比べて、顕著に優
れた抗エイズウイルス活性を示すことを見出し、本発明
を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なオリゴデ
オキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤の有効成
分は、一般式
【０００７】
【化６】
【０００８】を有し、また、本発明は、その薬理上許容
しうる塩も包含する。上記式（１）において、ＱはＲ1
Ｒ2Ｒ3Ｚ基（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3はそれぞれ独立
に同一又は異なって水素原子、炭素数１乃至４個のアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換
基を有していてもよいアントラキノニル基を示し、Ｚは
Ｃ又はＳｉを示すか、あるいは、Ｒ2、Ｒ3及びＺが一緒
になってフルオレニル基又はキサンテニル基を示す。）
を示し、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭
素数１乃至４個のアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル
基を示し、Ｙ1 、Ｙ3 及びＹ4 は同一又は異なってＯ，
Ｓ又はＮＨを示し、Ｙ2はＯ，Ｓ，ＮＨ，炭素数１乃至
４個のアルキレン基又はフェニレン基を示し、Ｘは水酸
基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の炭素数１乃
至１０個のアルキレン基を示し、ｍ及びｎは同一又は異
なって０乃至１０の整数を示し、Ｂは、配列ＴＧＧＧＧ
Ｔ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＣＧ、
ＴＧＧＧＴＧ、ＴＧＧＧＧ、ＴＧＧＧＧＧまたはＴＧＧ
ＧＡＧから選択されるオリゴデオキシリボヌクレオチド
（以下、ＯＤＮという）を示す。但し、Ｂにおいて、各
オリゴデオキシリボヌクレオチドの５’末端と３’末端
の水酸基は含まない。なお、各配列の左末端が５’末端
であり、右末端が３’末端である。さらに、Ｂが、ＴＧ
ＧＧＧ又はＴＧＧＧＧＧの場合には、Ｒ1が３，４−
（ジベンジルオキシ）フェニル基であり、Ｒ2、Ｒ3及び
Ｒ4がそれぞれ水素原子であり、Ｘがエチレン基であ
り、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4がそれぞれ酸素原子であり、
Ｚが炭素原子であり、ｍが１乃至３であり、ｎが１であ
る。また、ＢがＴＧＧＧＡＧの場合には、Ｒ1が３，４
−（ジベンジルオキシ）フェニル基であり、Ｒ2、Ｒ3及
びＲ4がそれぞれ水素原子であり、Ｘがエチレン基であ
り、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4がそれぞれ酸素原子であり、
Ｚが炭素原子であり、ｍが２乃至３であり、ｎが１であ
る。
【０００９】前記式（１）において、Ｑ基のＲ1、Ｒ2及
びＲ3 の炭素数１乃至４個のアルキル基としては、例え
ば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル基があげられ、
好適には、ｔ−ブチル基があげられる。前記式（１）に
おいて、Ｑ基のＲ1、Ｒ2及びＲ3の置換基を有していて
もよいアリール基としては、例えば、フェニル基；４−
メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルのような炭素
数1乃至4個のアルキル置換フェニル基；２−フェニルフ
ェニル、４−フェニルフェニルのようなアリール置換フ
ェニル基；４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨ
ードフェニル、２，４−ジフルオロフェニルのようなモ
ノ又はジハロゲン置換のフェニル基；４ーニトロフェニ
ルのようなニトロ置換フェニル基；４−ｔ−ブトキシフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル
のような炭素数１乃至4個のアルコキシ置換フェニル
基；３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル
のようなアリールオキシ置換フェニル基；２−ベンジル
オキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３，４
−（ジベンジルオキシ）フェニル、３，５−（ジベンジ
ルオキシ）フェニルのようなモノ又はジアラルキルオキ
シ置換フェニル基、３，５−ビス［３，５−（ジベンジ
ルオキシ）ベンジルオキシ］フェニルのようなモノ又は
ジアラルキルオキシ置換されたアラルキルオキシモノ又
はジ置換フェニル基；ナフタレン−１−イル、ナフタレ
ン−２−イルのようなナフチル基；フェナンスレン−４
−イルのようなフェナンスレニル基；アントラセン−９
−イル、アントラセン−２−イルのようなアントラセニ
ル基及びピレニル基があげられ、好適には、無置換のフ
ェニル基、アルコキシ置換フェニル基（特に、４−メト
キシフェニル）、ジアラルキルオキシ置換フェニル基
（特に、３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル、３，
５−（ジベンジルオキシ）フェニル）及びモノ又はジア
ラルキルオキシ置換されたモノ又はジアラルキルオキシ
置換フェニル基（特に、３，５−ビス［３，５−（ジベ
ンジルオキシ）ベンジルオキシ］フェニル）であり、さ
らに好適には、３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル
及び３，５−（ジベンジルオキシ）フェニル基（特に
３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル基）があげられ
る。
【００１０】前記式（１）において、Ｑ基のＲ1 、Ｒ2
及びＲ3 の置換基を有していてもよいアントラキノニル
基としては、例えば、9,10- アントラキノン−１−イ
ル、9,10- アントラキノン−２−イルのような無置換ア
ントラキノニル基；9,10- アントラキノン−４−メチル
−１−イル、9,10- アントラキノン−６−エチル−２−
イルのような炭素数1乃至4個のアルキル置換アントラキ
ノニル基；9,10- アントラキノン−５−メトキシ−１−
イル、9,10- アントラキノン−８−エトキシ−２−イル
のような炭素数1乃至4個のアルコキシ置換アントラキノ
ニル基；9,10- アントラキノン−７−クロロ−１−イ
ル、9,10- アントラキノン−８−フルオロ−２−イルの
ようなハロゲン置換アントラキノニル基；9,10- アント
ラキノン−６−ヒドロキシ−１−イルのようなヒドロキ
シ置換アントラキノニル基があげられ、好適には無置換
のものがあげられる。前記式（１）において、Ｑ基のＲ
2、Ｒ3及びＺが一緒になって形成するフルオレニル基又
はキサンテニル基としては、好適には、フルオレン−９
−イル、キサンテン−９−イル基があげられる。前記式
（１）において、Ｒ4の置換基を有していてもよい炭素
数１乃至４個のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチルのような無置換アルキル基；
２−アミノエチル、３−アミノプロピルのようなアミノ
置換アルキル基；２−メトキシエチル、３−メトキシプ
ロピルのような炭素数１乃至４個のアルコキシ置換アル
キル基があげられ、好適には、メチル、エチル、n-プロ
ピル、２−アミノエチル、２−メトキシエチル基があげ
られる。
【００１１】前記式（１）において、Ｒ4 の置換基を有
していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル
基；２−メチルフェニル、３−エチルフェニルのような
炭素数１乃至４個のアルキル置換フェニル基；２−フル
オロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニルのような
ハロゲン置換フェニル基；２−ニトロフェニル、４−ニ
トロフェニルのようなニトロ置換フェニル基；４−メト
キシフェニル、４−エトキシフェニルのようなアルコキ
シ置換フェニル基；４−メチルチオフェニル、４−エチ
ルチオフェニルのような炭素数１乃至４個のアルキルチ
オ置換フェニル基；ナフチル基；フェナンスレニル基；
アントラセニル基；ピレニル基があげられ、好適には、
フェニル、ハロゲン置換フェニル、ニトロ置換フェニル
基があげられる。前記式（１）において、Ｒ4 の置換基
を有していてもよいアラルキル基としては、例えば、ベ
ンジル基；メチルベンジル、エチルベンジルのような炭
素数１乃至４個のアルキル置換ベンジル基；メトキシベ
ンジル、エトキシベンジルのような炭素数１乃至４個の
アルコキシ置換ベンジル基；フルオロベンジル、クロロ
ベンジル、ブロモベンジルのようなハロゲン置換ベンジ
ル基；クロロナフチルメチルのようなハロゲン置換ナフ
チルメチル基；インデニルメチル基；フェナンスレニル
メチル基；アントラセニルメチル基；ジフェニルメチル
基；トリフェニルメチル基；1-フェネチル、2-フェネチ
ル、2,2-ジフェニルエチル、2,2,2-トリフェニルエチ
ル、3,3,3,-トリフェニルプロピルのようなモノ、ジ若
しくはトリフェニル置換エチル基；1-ナフチルエチル、
2-ナフチルエチルのようなナフチル置換エチル基；1-フ
ェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロ
ピル、1-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、3-ナ
フチルプロピルのようなアリール置換プロピル基；1-フ
ェニルブチル、2-フェニルブチル、3-フェニルブチル、
4-フェニルブチル、1-ナフチルブチル、2-ナフチルブチ
ル、3-ナフチルブチル、4-ナフチルブチルのようなフェ
ニル又はナフチル置換ブチル基；1-フェニルペンチル、
2-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、4-フェニル
ペンチル、5-フェニルペンチル、1-ナフチルペンチル、
2-ナフチルペンチル、3-ナフチルペンチル、4-ナフチル
ペンチル、5-ナフチルペンチルのようなフェニル又はナ
フチル置換ペンチル基；1-フェニルヘキシル、2-フェニ
ルヘキシル、3-フェニルヘキシル、4-フェニルヘキシ
ル、5-フェニルヘキシル、6-フェニルヘキシル、1-ナフ
チルヘキシル、2-ナフチルヘキシル、3-ナフチルヘキシ
ル、4-ナフチルヘキシル、5-ナフチルヘキシル、6-ナフ
チルヘキシルのようなフェニル又はナフチル置換ヘキシ
ル基があげられ、好適には、無置換のベンジル基又は2-
フェネチル基（特に無置換のベンジル基）である。
【００１２】前記式（１）において、Ｙ2 の炭素数１乃
至４個のアルキレンとしては、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレンがあげら
れ、好適にはメチレンである。前記式（１）において、
Ｙ1 、Ｙ3 及びＹ4 は、好適には、酸素原子である。前
記式（１）において、Ｙ2 は、好適には、酸素又は硫黄
原子である。前記式（１）において、Ｑ基のＺは、好適
には、炭素原子である。前記式（１）において、Ｘの水
酸基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の炭素数１
乃至１０個のアルキレン基としては、例えば、メチレ
ン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、メチルエチレン、1-メチルトリメチレン、2-メ
チルトリメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、へプ
タメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチ
レン、2-ヒドロキシトリメチレン、2-ヒドロキシテトラ
メチレン基があげられ、好適にはメチレン、メチルメチ
レン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン基であ
る。前記式（１）において、ｍは、好適には０乃至６で
あり、更に好適には０乃至４である。但し、ＢがＴＧＧ
ＧＧ又はＴＧＧＧＧＧの場合には、ｍが１乃至３が好適
であり、ＢがＴＧＧＧＡＧの場合には、ｍが２乃至３が
好適である。前記式（１）において、ｎは、好適には０
乃至６であり、更に好適には１である。前記式（１）に
おいて、Ｂの配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧ
ＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＣＧ、ＴＧＧＧＴＧ、ＴＧＧＧ
Ｇ、ＴＧＧＧＧＧまたはＴＧＧＧＡＧから選択されるオ
リゴデオキシリボヌクレオチドのうち、好適なものは、
配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、
ＴＧＧＧＧ、ＴＧＧＧＧＧまたはＴＧＧＧＡＧである。
なお、Ｂの配列中、Ａはアデニンデオキシリボヌクレオ
チド、Ｇはグアニンデオキシリボヌクレオチド、Ｃはシ
トシンデオキシリボヌクレオチド、Ｔはチミンデオキシ
リボヌクレオチドを示す。また、左端が５’末端であ
り、右端が３’末端である。但し、各オリゴデオキシリ
ボヌクレオチドの５’末端と３’末端の水酸基は含まな
い。
【００１３】前記式（１）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｙ1 及びＺの組み合わせにより得られる５’末端の
好適な基（Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｚ−Ｙ1 ）としては、トリフェ
ニルメチルオキシ、３，４−（ジベンジルオキシ）ベン
ジルオキシ、３，５−（ジベンジルオキシ）ベンジルオ
キシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、フェニルフ
ルオレニルオキシ、フェニルキサンテニルオキシ基があ
げられ、さらに好適には、トリフェニルメチルオキシ、
３，４−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ、３，５
−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ基又は３，５−
ビス［３，５−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ］
ベンジルオキシ基であり、最も好適には３，４−（ジベ
ンジルオキシ）ベンジルオキシ基である。前記式（１）
において、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組
み合わせにより得られる３’末端の好適な基（［Ｐ
（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ4 ）−Ｙ3 −（Ｘ−Ｙ4 ）n ］m Ｈ）と
しては、水素(H) 、メチルホスホリル[P(O)(OCH3)OH]、
２−クロロフェニルホスホリル[P(O)(O-2-Cl-Ph)OH] 、
（Ｏ−メチル）チオホスホリル[P(O)(OCH3)SH]、メチル
ホスホニル[P(O)(CH3)OH] 、メチルチオホスホニル[P
(O)(CH3)SH] 、フェニルホスホニル[P(O)(Ph)OH]、２−
ヒドロキシエチルホスホリル[P(O)(OH)OCH2CH2OH] 、
［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）］チオホスホリル[P
(O)(SH)OCH2CH2OH] 、フェニルホスホリル[P(O)(OPh)O
H] 、４−クロロフェニルホスホリル[P(O)(O-4-Cl-Ph)O
H] 、２−ニトロフェニルホスホリル[P(O)(O-2-NO 2-Ph)
OH]、４−ニトロフェニルホスホリル[P(O)(O-2-NO2-Ph)
OH]、エチルホスホリル[P(O)(OCH2CH3)OH] 、（Ｏ−エ
チル）チオホスホリル[P(O)(OCH2CH3)SH] 、２−（２−
ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリル
{ [P(O)(OH)OCH2CH2O]2H }、２−［２−（２−ヒドロキ
シエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリルオキシ］
エチルホスホリル{ [P(O)(OH)OCH2CH2O]3H }基があげら
れ、さらに好適には、水素、メチルホスホリル、２−ク
ロロフェニルホスホリル、（Ｏ−メチル）チオホスホリ
ル、メチルホスホニル、メチルチオホスホニル、フェニ
ルホスホニル、２−ヒドロキシエチルホスホリル、［Ｏ
−（２−ヒドロキシエチル）］チオホスホリル、２−
（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホス
ホリル、２−［２−（２−ヒドロキシエチルホスホリル
オキシ）エチルホスホリルオキシ］エチルホスホリル基
であり、最も好適には２−ヒドロキシエチルホスホリ
ル、２−（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エ
チルホスホリル、２−［２−（２−ヒドロキシエチルホ
スホリルオキシ）エチルホスホリルオキシ］エチルホス
ホリル基である。
【００１４】本発明の抗エイズ剤に含有される化合物の
うち、好適な化合物としては、 １） Ｂが配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧ
ＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧ、ＴＧＧＧＧＧまたはＴＧＧＧＡ
Ｇから選択されるオリゴデオキシリボヌクレオチドであ
る化合物、 ２） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｙ1 及びＺの組み合わせにより
得られる５’末端の基（Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｚ−Ｙ1 ）が、トリ
フェニルメチルオキシ、３，４−（ジベンジルオキシ）
ベンジルオキシ、３，５−（ジベンジルオキシ）ベンジ
ルオキシ、３，５−ビス［３，５−（ジベンジルオキ
シ）ベンジルオキシ］ベンジルオキシ、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ、フェニルフルオレニルオキシ、フ
ェニルキサンテニルオキシ基であり、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、
Ｙ3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組み合わせにより得られる３’
末端の基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ4 ）−Ｙ3 −（Ｘ−Ｙ
4 ）n ］m Ｈ）が、水素、メチルホスホリル、２−クロ
ロフェニルホスホリル、（Ｏ−メチル）チオホスホリ
ル、メチルホスホニル、メチルチオホスホニル、フェニ
ルホスホニル、２−ヒドロキシエチルホスホリル、［Ｏ
−（２−ヒドロキシエチル）］チオホスホリル、フェニ
ルホスホリル、４−クロロフェニルホスホリル、２−ニ
トロフェニルホスホリル、４−ニトロフェニルホスホリ
ル、エチルホスホリル、（Ｏ−エチル）チオホスホリ
ル、２−（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エ
チルホスホリル、２−［２−（２−ヒドロキシエチルホ
スホリルオキシ）エチルホスホリルオキシ］エチルホス
ホリル基であり、Ｂが配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴ
Ｔ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＣＧまたはＴＧＧＧＴＧ
から選択されるオリゴデオキシリボヌクレオチドである
化合物、
【００１５】３） Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 及びＺの組
み合わせにより得られる５’末端の基（Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｚ−
Ｙ1）が、トリフェニルメチルオキシ、３，４−（ジベ
ンジルオキシ）ベンジルオキシ、３，５−（ジベンジル
オキシ）ベンジルオキシ基であり、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ
3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組み合わせにより得られる３’末
端の基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ4 ）−Ｙ3 −（Ｘ−Ｙ4 ）
n ］m Ｈ）が水素、メチルホスホリル、２−クロロフェ
ニルホスホリル、（Ｏ−メチル）チオホスホリル、メチ
ルホスホニル、メチルチオホスホニル、フェニルホスホ
ニル、２−ヒドロキシエチルホスホリル、［Ｏ−（２−
ヒドロキシエチル）］チオホスホリル、２−（２−ヒド
ロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリル、２
−［２−（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エ
チルホスホリルオキシ］エチルホスホリル基であり、Ｂ
が配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴまたはＴＧＧＧＧ
ＧＴから選択されるオリゴデオキシリボヌクレオチドで
ある化合物、 ４） Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 及びＺの組み合わせによ
り得られる５’末端の基（Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｚ−Ｙ1 ）が、
３，４−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ基であ
り、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組み合わ
せにより得られる３’末端の基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ
4 ）−Ｙ3−（Ｘ−Ｙ4 ）n ］m Ｈ）が、２−ヒドロキ
シエチルホスホリル、２−（２−ヒドロキシエチルホス
ホリルオキシ）エチルホスホリル、２−［２−（２−ヒ
ドロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリルオ
キシ］エチルホスホリル基であり、Ｂが配列ＴＧＧＧＧ
Ｔ、ＴＧＧＧＧＴＴまたはＴＧＧＧＧＧＴから選択され
るオリゴデオキシリボヌクレオチドである化合物。ま
た、以下の５）及び６）に掲げる本発明の抗エイズ剤に
含有される化合物も好適である。 ５） 一般式
【００１６】
【化７】
【００１７】［式中、Ｂは配列ＴＧＧＧＧまたはＴＧＧ
ＧＧＧで表わされるオリゴデオキシリボヌクレオチドを
示し、ｍは１、２または３を示す。但し、Ｂにおいて、
Ｇはグアニンデオキシリボヌクレオチド、Ｔはチミンデ
オキシリボヌクレオチドを示す。また各オリゴデオキシ
リボヌクレオチドの５’末端と３’末端の水酸基は含ま
ない。なお、各配列の左末端が５’末端であり、右末端
が３’末端である。］で表わされる化合物、 ６） 一般式
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｂは配列ＴＧＧＧＡＧで表わされ
るオリゴデオキシリボヌクレオチドを示し、ｍは２また
は３を示す。但し、Ｂにおいて、Ａはアデニンデオキシ
リボヌクレオチド、Ｇはグアニンデオキシリボヌクレオ
チド、Ｔはチミンデオキシリボヌクレオチドを示す。ま
た該オリゴデオキシリボヌクレオチドの５’末端と３’
末端の水酸基は含まない。なお、配列の左末端が５’末
端であり、右末端が３’末端である。］で表わされる化
合物。本発明の抗エイズ剤に含有される前記一般式
（１）を有する化合物は、「薬理上許容される塩」の形
で使用することができ、そのような塩としては、例えば
ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；カルシウ
ムのようなアルカリ土類金属；アンモニア；リジン、ア
ルギニンのような塩基性アミノ酸；トリエチルアミンの
ようなアルキルアミン類；などの無機塩又は有機塩を挙
げることができ、好適には、ナトリウム、カリウムのよ
うなアルカリ金属塩である。また、一般式（１）を有す
る化合物及びその薬理上許容される塩は、その製造工程
で溶媒和物を形成したり、保存中に水和物を形成するこ
とがあるが、それらの溶媒和物及び水和物も本発明は包
含する。本発明の抗エイズ剤に含有される代表的化合物
としては、例えば、表１に記載する化合物を挙げること
ができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるもの
ではない。表中、Meはメチルを、Etはエチルを、Prはプ
ロピルを、Buはブチルを、 tBuはｔ−ブチルを、3,4-DB
P は３、４−（ジベンジルオキシ）フェニルを、3,5-BD
BBP は３、５−ビス｛３、５−（ジベンジルオキシ）ベ
ンジルオキシ｝フェニルを、3,5-DBP は３、５−（ジベ
ンジルオキシ）フェニルを、 1-PYRはピレン−１−イル
を、 2-NAPはナフタレン−２−イルを、 4-PhPh は４−
（フェニル）フェニルを、2-PhPhは２−（フェニル）フ
ェニルを、 9-ANTはアントラセン−９−イルを、 2-ANT
はアントラセン−２−イルを、 1-NAPはナフタレン−１
−イルを、 2-ANQはアントラキノン−２−イルを、4-PH
E はフェナンスレン−４−イルを、 PhEは１、４−フェ
ニレンを、 2-NH2Etは２−アミノエチルを、 2-MeOEtは
２−メトキシエチルを、 1-Me-PrE は１−メチルプロピ
レンを、 2-Me-BuE は２−メチルブチレンを、 2-OH-Pr
E は２−ヒドロキシプロピレンを、はＴＧＧＧＧＴ、
はＴＧＧＧＧＴＴ、はＴＧＧＧＧＧＴ、はＴＧＧ
ＧＣＧ、はＴＧＧＧＴＧ、はＴＧＧＧＧ、はＴＧ
ＧＧＧＧ、はＴＧＧＧＡＧを示す。
【００２０】
【化９】
【００２１】
【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 番号 R1 R2 R3 Z Y1 Y2 R4 Y3 X Y4 n m 配列 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 2 3,4-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 3 3,4-DBP H H C O - - - - - 0 0 4 3,4-DBP H H C O O Me O - - 0 1 5 3,4-DBP H H C O O Me S - - 0 1 6 3,4-DBP H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 7 3,4-DBP H H C O CH2 H O - - 0 1 8 3,4-DBP H H C O CH2 H S - - 0 1 9 3,4-DBP H H C O PhE H O - - 0 1 10 3,4-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 11 3,4-DBP H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 12 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 13 Ph Ph Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 14 Ph Ph Ph C O - - - - - 0 0 15 Ph Ph Ph C O O Me O - - 0 1 16 Ph Ph Ph C O O Me S - - 0 1 17 Ph Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 18 Ph Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 19 Ph Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 20 Ph Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 21 Ph Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 22 Ph Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 23 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 24 3,5-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 25 3,5-DBP H H C O - - - - - 0 0 26 3,5-DBP H H C O O Me O - - 0 1 27 3,5-DBP H H C O O Me S - - 0 1 28 3,5-DBP H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 29 3,5-DBP H H C O CH2 H O - - 0 1 30 3,5-DBP H H C O CH2 H S - - 0 1 31 3,5-DBP H H C O PhE H O - - 0 1 32 3,5-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 33 3,5-DBP H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 34 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 35 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 36 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O - - - - - 0 0 37 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me O - - 0 1 38 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me S - - 0 1 39 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 40 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H O - - 0 1 41 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H S - - 0 1 42 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O PhE H O - - 0 1 43 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 44 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 45 4-MeOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 46 4-MeOPh Ph Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 47 4-MeOPh Ph Ph C O - - - - - 0 0 48 4-MeOPh Ph Ph C O O Me O - - 0 1 49 4-MeOPh Ph Ph C O O Me S - - 0 1 50 4-MeOPh Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 51 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 52 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 53 4-MeOPh Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 54 4-MeOPh Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 55 4-MeOPh Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 56 tBu Ph Ph Si O O H O CH2CH2 O 1 1 57 tBu Ph Ph Si O S H O CH2CH2 O 1 1 58 tBu Ph Ph Si O - - - - - 0 0 59 tBu Ph Ph Si O O Me O - - 0 1 60 tBu Ph Ph Si O O Me S - - 0 1 61 tBu Ph Ph Si O O 2-ClPh O - - 0 1 62 tBu Ph Ph Si O CH2 H O - - 0 1 63 tBu Ph Ph Si O CH2 H S - - 0 1 64 tBu Ph Ph Si O PhE H O - - 0 1 65 tBu Ph Ph Si O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 66 tBu Ph Ph Si O O Me NH (CH2)3 - 1 1 67 Ph Ph Ph C S O H O CH2CH2 O 1 1 68 Ph Ph Ph C S S H O CH2CH2 O 1 1 69 Ph Ph Ph C S - - - - - 0 0 70 Ph Ph Ph C S O Me O - - 0 1 71 Ph Ph Ph C S O Me S - - 0 1 72 Ph Ph Ph C S O 2-ClPh O - - 0 1 73 Ph Ph Ph C S CH2 H O - - 0 1 74 Ph Ph Ph C S CH2 H S - - 0 1 75 Ph Ph Ph C S PhE H O - - 0 1 76 Ph Ph Ph C S NH Pr O CH2CH2 O 1 1 77 Ph Ph Ph C S O Me NH (CH2)3 - 1 1 78 4-BnOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 79 4-BnOPh H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 80 4-BnOPh H H C O - - - - - 0 0 81 4-BnOPh H H C O O Me O - - 0 1 82 4-BnOPh H H C O O Me S - - 0 1 83 4-BnOPh H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 84 4-BnOPh H H C O CH2 H O - - 0 1 85 4-BnOPh H H C O CH2 H S - - 0 1 86 4-BnOPh H H C O PhE H O - - 0 1 87 4-BnOPh H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 88 4-BnOPh H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 89 Ph Xanthen-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 90 Ph Xanthen-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 91 Ph Xanthen-9-yl O - - - - - 0 0 92 Ph Xanthen-9-yl O O Me O - - 0 1 93 Ph Xanthen-9-yl O O Me S - - 0 1 94 Ph Xanthen-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 95 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H O - - 0 1 96 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H S - - 0 1 97 Ph Xanthen-9-yl O PhE H O - - 0 1 98 Ph Xanthen-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 99 Ph Xanthen-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 100 Ph Fluoren-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 101 Ph Fluoren-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 102 Ph Fluoren-9-yl O - - - - - 0 0 103 Ph Fluoren-9-yl O O Me O - - 0 1 104 Ph Fluoren-9-yl O O Me S - - 0 1 105 Ph Fluoren-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 106 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H O - - 0 1 107 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H S - - 0 1 108 Ph Fluoren-9-yl O PhE H O - - 0 1 109 Ph Fluoren-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 110 Ph Fluoren-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 111 1-PYR H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 112 1-PYR H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 113 1-PYR H H C O - - - - - 0 0 114 1-PYR H H C O O Me O - - 0 1 115 1-PYR H H C O O Me S - - 0 1 116 2-NAP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 117 2-NAP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 118 2-NAP H H C O - - - - - 0 0 119 2-NAP H H C O O Me O - - 0 1 120 2-NAP H H C O O Me S - - 0 1 121 Ph Ph H C O O H O CH2CH2 O 1 1 122 Ph Ph H C O S H O CH2CH2 O 1 1 123 Ph Ph H C O - - - - - 0 0 124 Ph Ph H C O O Me O - - 0 1 125 Ph Ph H C O O Me S - - 0 1 126 4-PhPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 127 4-PhPh H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 128 4-PhPh H H C O - - - - - 0 0 129 4-PhPh H H C O O Me O - - 0 1 130 4-PhPh H H C O O Me S - - 0 1 131 2-PhPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 132 2-PhPh H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 133 2-PhPh H H C O - - - - - 0 0 134 2-PhPh H H C O O Me O - - 0 1 135 2-PhPh H H C O O Me S - - 0 1 136 Ph Ph H C S O H O CH2CH2 O 1 1 137 Ph Ph H C S S H O CH2CH2 O 1 1 138 Ph Ph H C S - - - - - 0 0 139 Ph Ph H C S O Me O - - 0 1 140 Ph Ph H C S O Me S - - 0 1 141 Ph Ph Ph C NH O H O CH2CH2 O 1 1 142 Ph Ph Ph C NH S H O CH2CH2 O 1 1 143 Ph Ph Ph C NH - - - - - 0 0 144 Ph Ph Ph C NH O Me O - - 0 1 145 Ph Ph Ph C NH O Me S - - 0 1 146 3,4-DBP H H C O NH Me O CH2CH2 O 1 1 147 3,4-DBP H H C O O Ph O - - 0 1 148 3,4-DBP H H C O O 4-ClPh O - - 0 1 149 3,4-DBP H H C O NH 2-NH2Et O CH2CH2 O 1 1 150 3,4-DBP H H C O NH 2-MeOEt O CH2CH2 O 1 1 151 3,4-DBP H H C O S Me O - - 0 1 152 3,4-DBP H H C O S H O - - 0 1 153 3,4-DBP H H C O O H S CH2CH2 O 1 1 154 3,4-DBP H H C O O Et O - - 0 1 155 3,4-DBP H H C O O Et S - - 0 1 156 3,4-DBP H H C O O Bu O - - 0 1 157 3,4-DBP H H C O O Bu S - - 0 1 158 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 1 159 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 2 160 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 3 161 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 4 162 3,4-DBP H H C O O H O 2-OH-PrE NH 1 1 163 Ph Ph Ph C O NH Me O CH2CH2 O 1 1 164 Ph Ph Ph C O O Ph O - - 0 1 165 Ph Ph Ph C O O 4-ClPh O - - 0 1 166 Ph Ph Ph C O NH 2-NH2Et O CH2CH2 O 1 1 167 Ph Ph Ph C O NH 2-MeOEt O CH2CH2 O 1 1 168 Ph Ph Ph C O S Me O - - 0 1 169 Ph Ph Ph C O S H O - - 0 1 170 Ph Ph Ph C O O H S CH2CH2 O 1 1 171 Ph Ph Ph C O O Et O - - 0 1 172 Ph Ph Ph C O O Et S - - 0 1 173 Ph Ph Ph C O O Bu O - - 0 1 174 Ph Ph Ph C O O Bu S - - 0 1 175 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 6 1 176 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 6 2 177 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 6 3 178 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 6 4 179 Ph Ph Ph C O O H O 2-OH-PrE NH 1 1 180 3,5-DBP H H C O NH Me O CH2CH2 O 1 1 181 3,5-DBP H H C O O Ph O - - 0 1 182 3,5-DBP H H C O O 4-ClPh O - - 0 1 183 3,5-DBP H H C O NH 2-NH2Et O CH2CH2 O 1 1 184 3,5-DBP H H C O NH 2-MeOEt O CH2CH2 O 1 1 185 3,5-DBP H H C O S Me O - - 0 1 186 3,5-DBP H H C O S H O - - 0 1 187 3,5-DBP H H C O O H S CH2CH2 O 1 1 188 3,5-DBP H H C O O Et O - - 0 1 189 3,5-DBP H H C O O Et S - - 0 1 190 3,5-DBP H H C O O Bu O - - 0 1 191 3,5-DBP H H C O O Bu S - - 0 1 192 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 1 193 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 2 194 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 3 195 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 6 4 196 3,5-DBP H H C O O H O 2-OH-PrE NH 1 1 197 4-MePh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 198 4-MePh 4-MePh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 199 4-MePh 4-MePh 4-MePh C O O H O CH2CH2 O 1 1 200 4-tBuPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 201 4-tBuPh 4-tBuPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 202 4-tBuPh 4-tBuPh 4-tBuPh C O O H O CH2CH2 O 1 1 203 4-NO2Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 204 4-NO2Ph 4-NO2Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 205 4-FPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 206 4-FPh 4-FPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 207 2,4-F2Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 208 2-ClPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 209 4-ClPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 210 4-ClPh 4-ClPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 211 4-BrPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 212 4-BrPh 4-BrPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 213 4-IPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 214 4-tBuOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 215 4-EtOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 216 4-EtOPh 4-EtOPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 217 2-BnOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 218 4-BnOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 219 4-BnOPh 4-BnOPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 220 4-MeOPh 4-MeOPh 4-MeOPh C O O H O CH2CH2 O 1 1 221 9-ANT H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 222 2-ANT H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 223 1-NAP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 224 3-PhOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 225 4-PhOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 226 2-ANQ H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 227 4-PHE H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 228 3,4-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 6 1 229 3,4-DBP H H C O NH Et O CH2CH2 O 6 1 230 3,4-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 6 1 231 3,4-DBP H H C O NH 2-NH2Et O CH2CH2 O 6 1 232 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 2 1 233 3,4-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 2 1 234 3,4-DBP H H C O O 2-NO2Ph O - 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- 0 1 994 Ph Ph Ph C O O Me S - - 0 1 995 Ph Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 996 Ph Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 997 Ph Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 998 Ph Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 999 Ph Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1000 Ph Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1001 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1002 3,5-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 1003 3,5-DBP H H C O - - - - - 0 0 1004 3,5-DBP H H C O O Me O - - 0 1 1005 3,5-DBP H H C O O Me S - - 0 1 1006 3,5-DBP H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 1007 3,5-DBP H H C O CH2 H O - - 0 1 1008 3,5-DBP H H C O CH2 H S - - 0 1 1009 3,5-DBP H H C O PhE H O - - 0 1 1010 3,5-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1011 3,5-DBP H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1012 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 1013 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 1014 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O - - - - - 0 0 1015 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me O - - 0 1 1016 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me S - - 0 1 1017 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 1018 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H O - - 0 1 1019 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H S - - 0 1 1020 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O PhE H O - - 0 1 1021 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1022 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1023 4-MeOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 1024 4-MeOPh Ph Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 1025 4-MeOPh Ph Ph C O - - - - - 0 0 1026 4-MeOPh Ph Ph C O O Me O - - 0 1 1027 4-MeOPh Ph Ph C O O Me S - - 0 1 1028 4-MeOPh Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 1029 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 1030 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 1031 4-MeOPh Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 1032 4-MeOPh Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1033 4-MeOPh Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1034 tBu Ph Ph Si O O H O CH2CH2 O 1 1 1035 tBu Ph Ph Si O S H O CH2CH2 O 1 1 1036 tBu Ph Ph Si O - - - - - 0 0 1037 tBu Ph Ph Si O O Me O - - 0 1 1038 tBu Ph Ph Si O O Me S - - 0 1 1039 tBu Ph Ph Si O O 2-ClPh O - - 0 1 1040 tBu Ph Ph Si O CH2 H O - - 0 1 1041 tBu Ph Ph Si O CH2 H S - - 0 1 1042 tBu Ph Ph Si O PhE H O - - 0 1 1043 tBu Ph Ph Si O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1044 tBu Ph Ph Si O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1045 Ph Ph Ph C S O H O CH2CH2 O 1 1 1046 Ph Ph Ph C S S H O CH2CH2 O 1 1 1047 Ph Ph Ph C S - - - - - 0 0 1048 Ph Ph Ph C S O Me O - - 0 1 1049 Ph Ph Ph C S O Me S - - 0 1 1050 Ph Ph Ph C S O 2-ClPh O - - 0 1 1051 Ph Ph Ph C S CH2 H O - - 0 1 1052 Ph Ph Ph C S CH2 H S - - 0 1 1053 Ph Ph Ph C S PhE H O - - 0 1 1054 Ph Ph Ph C S NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1055 Ph Ph Ph C S O Me NH (CH2)3 - 1 1 1056 4-BnOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1057 4-BnOPh H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 1058 4-BnOPh H H C O - - - - - 0 0 1059 4-BnOPh H H C O O Me O - - 0 1 1060 4-BnOPh H H C O O Me S - - 0 1 1061 4-BnOPh H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 1062 4-BnOPh H H C O CH2 H O - - 0 1 1063 4-BnOPh H H C O CH2 H S - - 0 1 1064 4-BnOPh H H C O PhE H O - - 0 1 1065 4-BnOPh H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1066 4-BnOPh H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1067 Ph Xanthen-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 1068 Ph Xanthen-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 1069 Ph Xanthen-9-yl O - - - - - 0 0 1070 Ph Xanthen-9-yl O O Me O - - 0 1 1071 Ph Xanthen-9-yl O O Me S - - 0 1 1072 Ph Xanthen-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 1073 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H O - - 0 1 1074 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H S - - 0 1 1075 Ph Xanthen-9-yl O PhE H O - - 0 1 1076 Ph Xanthen-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1077 Ph Xanthen-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1078 Ph Fluoren-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 1079 Ph Fluoren-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 1080 Ph Fluoren-9-yl O - - - - - 0 0 1081 Ph Fluoren-9-yl O O Me O - - 0 1 1082 Ph Fluoren-9-yl O O Me S - - 0 1 1083 Ph Fluoren-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 1084 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H O - - 0 1 1085 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H S - - 0 1 1086 Ph Fluoren-9-yl O PhE H O - - 0 1 1087 Ph Fluoren-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1088 Ph Fluoren-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1089 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1090 3,4-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 1091 3,4-DBP H H C O - - - - - 0 0 1092 3,4-DBP H H C O O Me O - - 0 1 1093 3,4-DBP H H C O O Me S - - 0 1 1094 3,4-DBP H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 1095 3,4-DBP H H C O CH2 H O - - 0 1 1096 3,4-DBP H H C O CH2 H S - - 0 1 1097 3,4-DBP H H C O PhE H O - - 0 1 1098 3,4-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1099 3,4-DBP H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1100 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 1101 Ph Ph Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 1102 Ph Ph Ph C O - - - - - 0 0 1103 Ph Ph Ph C O O Me O - - 0 1 1104 Ph Ph Ph C O O Me S - - 0 1 1105 Ph Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 1106 Ph Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 1107 Ph Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 1108 Ph Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 1109 Ph Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1110 Ph Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1111 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1112 3,5-DBP H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 1113 3,5-DBP H H C O - - - - - 0 0 1114 3,5-DBP H H C O O Me O - - 0 1 1115 3,5-DBP H H C O O Me S - - 0 1 1116 3,5-DBP H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 1117 3,5-DBP H H C O CH2 H O - - 0 1 1118 3,5-DBP H H C O CH2 H S - - 0 1 1119 3,5-DBP H H C O PhE H O - - 0 1 1120 3,5-DBP H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1121 3,5-DBP H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1122 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 1123 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 1124 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O - - - - - 0 0 1125 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me O - - 0 1 1126 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me S - - 0 1 1127 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 1128 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H O - - 0 1 1129 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O CH2 H S - - 0 1 1130 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O PhE H O - - 0 1 1131 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1132 4-MeOPh 4-MeOPh Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1133 4-MeOPh Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 1 1134 4-MeOPh Ph Ph C O S H O CH2CH2 O 1 1 1135 4-MeOPh Ph Ph C O - - - - - 0 0 1136 4-MeOPh Ph Ph C O O Me O - - 0 1 1137 4-MeOPh Ph Ph C O O Me S - - 0 1 1138 4-MeOPh Ph Ph C O O 2-ClPh O - - 0 1 1139 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H O - - 0 1 1140 4-MeOPh Ph Ph C O CH2 H S - - 0 1 1141 4-MeOPh Ph Ph C O PhE H O - - 0 1 1142 4-MeOPh Ph Ph C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1143 4-MeOPh Ph Ph C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1144 tBu Ph Ph Si O O H O CH2CH2 O 1 1 1145 tBu Ph Ph Si O S H O CH2CH2 O 1 1 1146 tBu Ph Ph Si O - - - - - 0 0 1147 tBu Ph Ph Si O O Me O - - 0 1 1148 tBu Ph Ph Si O O Me S - - 0 1 1149 tBu Ph Ph Si O O 2-ClPh O - - 0 1 1150 tBu Ph Ph Si O CH2 H O - - 0 1 1151 tBu Ph Ph Si O CH2 H S - - 0 1 1152 tBu Ph Ph Si O PhE H O - - 0 1 1153 tBu Ph Ph Si O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1154 tBu Ph Ph Si O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1155 Ph Ph Ph C S O H O CH2CH2 O 1 1 1156 Ph Ph Ph C S S H O CH2CH2 O 1 1 1157 Ph Ph Ph C S - - - - - 0 0 1158 Ph Ph Ph C S O Me O - - 0 1 1159 Ph Ph Ph C S O Me S - - 0 1 1160 Ph Ph Ph C S O 2-ClPh O - - 0 1 1161 Ph Ph Ph C S CH2 H O - - 0 1 1162 Ph Ph Ph C S CH2 H S - - 0 1 1163 Ph Ph Ph C S PhE H O - - 0 1 1164 Ph Ph Ph C S NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1165 Ph Ph Ph C S O Me NH (CH2)3 - 1 1 1166 4-BnOPh H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1167 4-BnOPh H H C O S H O CH2CH2 O 1 1 1168 4-BnOPh H H C O - - - - - 0 0 1169 4-BnOPh H H C O O Me O - - 0 1 1170 4-BnOPh H H C O O Me S - - 0 1 1171 4-BnOPh H H C O O 2-ClPh O - - 0 1 1172 4-BnOPh H H C O CH2 H O - - 0 1 1173 4-BnOPh H H C O CH2 H S - - 0 1 1174 4-BnOPh H H C O PhE H O - - 0 1 1175 4-BnOPh H H C O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1176 4-BnOPh H H C O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1177 Ph Xanthen-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 1178 Ph Xanthen-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 1179 Ph Xanthen-9-yl O - - - - - 0 0 1180 Ph Xanthen-9-yl O O Me O - - 0 1 1181 Ph Xanthen-9-yl O O Me S - - 0 1 1182 Ph Xanthen-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 1183 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H O - - 0 1 1184 Ph Xanthen-9-yl O CH2 H S - - 0 1 1185 Ph Xanthen-9-yl O PhE H O - - 0 1 1186 Ph Xanthen-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1187 Ph Xanthen-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1188 Ph Fluoren-9-yl O O H O CH2CH2 O 1 1 1189 Ph Fluoren-9-yl O S H O CH2CH2 O 1 1 1190 Ph Fluoren-9-yl O - - - - - 0 0 1191 Ph Fluoren-9-yl O O Me O - - 0 1 1192 Ph Fluoren-9-yl O O Me S - - 0 1 1193 Ph Fluoren-9-yl O O 2-ClPh O - - 0 1 1194 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H O - - 0 1 1195 Ph Fluoren-9-yl O CH2 H S - - 0 1 1196 Ph Fluoren-9-yl O PhE H O - - 0 1 1197 Ph Fluoren-9-yl O NH Pr O CH2CH2 O 1 1 1198 Ph Fluoren-9-yl O O Me NH (CH2)3 - 1 1 1199 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1200 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 2 1201 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1202 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1203 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 3 1204 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1205 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1206 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 2 1207 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1208 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1209 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 3 1210 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1211 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1212 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 2 1213 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1214 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1215 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 3 1216 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1217 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1218 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 2 1219 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1220 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1221 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 3 1222 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1223 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1224 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 2 1225 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1226 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1227 Ph Ph Ph C O O H O CH2CH2 O 1 3 1228 3,5-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1229 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1230 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 1 1231 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1232 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1233 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1234 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 1235 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 2 1236 3,4-DBP H H C O O H O CH2CH2 O 1 3 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、１乃至
３３、３２７乃至３５９、６５３乃至６８５、９７９乃
至１０１１、１０８９乃至１１２１、１１９９、１２０
５、１２１１及び１２２９乃至１２３４の化合物をあげ
ることができる。更に、好適な化合物としては、１乃至
１１、３２７乃至３３７、６５３乃至６６３、９７９乃
至９８９、１０８９乃至１０９９、１１９９、１２０
５、１２１１、１２２９及び１２３１乃至１２３４の化
合物をあげることができる。最も、好適な化合物として
は、１、３２７、６５３、９７９、１０８９、１２２
９、１２３１及び１２３２の化合物をあげることができ
る。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明の抗エイズ剤に含有される
一般式（１）の化合物は、下記Ａ−１及びＡ−２法によ
り製造される下記化合物（２）
【００２３】
【化１０】
【００２４】及び下記Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４
及びＢ−５により製造される下記化合物（３）、（４-
ａ）、（４-ｂ）、（５）、（６ａ）、（６ｂ）、（６
ｃ）、（６ｄ）、（７ａ）または（７ｂ）
【００２５】
【化１１】 ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ1 （３） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ4b （６ｂ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ2a（４-ａ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ4c （６ｃ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ2b（４-ｂ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ4d （６ｄ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ3 （５） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ5a （７ａ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ4a（６ａ） ＤＭＴ−Ｏ−Ｆ−Ｗ5b （７ｂ）
【００２６】の脱ＤＭＴ（４，４’−ジメトキシトリチ
ル）体を原料として用い、下記Ｃ−１、Ｃ−２及びＣ−
３法で示す方法によって、製造することができる。
【００２７】
【化１２】
【００２８】
【化１３】
【００２９】
【化１４】
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】
【化１７】
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】
【化２０】
【００３６】上記化合物（２）乃至（７ｂ）、上記工程
表のＡ−１、Ａ−２、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３，Ｂ−
４、Ｂ−５、Ｃ−１、Ｃ−２及びＣ−３法中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｚ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｘ、ｎ、ｍ
及びＢは、前述のものと同意義を示し；Ａ1 は一般にヌ
クレオシドの一級の水酸基を特異的に保護するために用
いられるトリチル基（Ｔｒ）、４−モノメトキシトリチ
ル（ＭＭＴ）基、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭ
Ｔ）基を示し；Ａ2 は三級ブチルジメチルシリル（ＴＢ
ＤＭＳ）基やトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基の
ような３置換シリル基、トリクロロエトキシカルボニル
（Ｔｒｏｃ）基のようなトリハロゲノエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基のようなアラ
ルキルオキシカルボニル基を示し；Ｄ’はチミン塩基又
は保護されたチミン塩基を示し、Ｄ''はアミノ基がアシ
ル基で保護された３’末端側ヌクレオチドの塩基部分を
示し；Ｄ''' はＤＮＡ合成に用いられる任意のヌクレオ
チドユニットの塩基部分を示し、アデニン、グアニン、
シトシンおよびチミンから選択される塩基又は保護され
た対応の塩基を示し；Ｆは所望の塩基配列の５’末端側
の一ヌクレオチドを除いたオリゴヌクレオチド部分で、
ＤＮＡ合成において一般的に用いられる塩基部分、ある
いはリン酸部分の保護基によって保護されたオリゴヌク
レオチドを示し（但し、５’−末端ヌクレオシドの５’
位水酸基と３’末端ヌクレオシドの３’位水酸基は含ま
ない）；Ｖはリン酸部分の保護基（特に、メトキシ基等
の低級アルキルオキシ基、シアノエチルオキシ基等のシ
アノアルキルオキシ基、第３９工程においては、特にオ
ルトクロロフェノキシ基）を示し；Ｕはアミダイト部分
のアミノ基（特に、ジメチルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基等のジアルキルアミノ基、モルホリノ基等の１
又は２個の酸素原子及び／又は窒素原子を環内に有する
複素環基）を示し；Ｗ1 、Ｗ2ａ、Ｗ2ｂ、Ｗ3、Ｗ4ａ、
Ｗ4ｂ、Ｗ4ｃ、Ｗ5ａ又はＷ5ｂ は、Ｂ−１乃至Ｂ−５
に示した方法において最終目的化合物のＣＰＧからオリ
ゴヌクレオチドＦの３’末端部分の３’水酸基の酸素原
子までを示し；ｌ（エル）は１〜９の整数を示し；Ｅは
水素原子又は保護されていてもよい水酸基あるいはアミ
ノ基を示し；Ｋは酸素又は硫黄原子を示し；ＤＭＴは
４、４’−ジメトキシトリチル基を示し；Ｈａｌはハロ
ゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を示し；Ｒ5
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル，メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シアノエチル
オキシ又は置換されていてもよいフェニルオキシ基（好
適には、無置換のもの）を示す。
【００３７】Ａ−１法及びＡ−２法は、化合物（１）を
製造するための、重要中間体である化合物（２）を製造
する方法である。Ｂ−１法は、５’末端部分に保護基を
有するヌクレオシド（以下、３’末端ヌクレオシドとい
う）がリンカーを介してコントロールド・ポア・グラス
（以下、ＣＰＧという）と結合したものを、出発原料と
して、ＤＮＡ合成機上、市販のＤＮＡ合成用ヌクレオチ
ド試薬（以下、ヌクレオチドユニットという）を用い
て、通常の方法で、順次ヌクレオチドを伸長させ、所望
のオリゴヌクレオチドより１つ少ないオリゴヌクレオチ
ド前まで結合させた化合物（３）を製造する方法であ
る。Ｂ−２法は、アルキレンジオール（４−１）の一方
の水酸基を、４，４’―ジメトシキトリチル基（以下、
ＤＭＴ基という）で保護し、他の一方の水酸基にジカル
ボン酸無水物を縮合し、コハク酸ハーフエステル（スキ
ームにおいては、ジカルボン酸の代表としてのコハク酸
で記載している）とし、該エステルのカルボキシル基と
ＣＰＧのアミノ基を結合し、末端のＤＭＴ基を除去し
て、得られるＣＰＧ担体（４−６）を原料として、ＤＮ
Ａ合成機上、ヌクレオチドユニットを用いて、通常の方
法で、順次ヌクレオチドを伸長した、所望のオリゴヌク
レオチドより１つ少ないオリゴヌクレオチド前まで結合
させた化合物（４−ａ）を製造する方法であり、また、
ＤＮＡ合成機上、同原料であるＣＰＧ担体（４−６）
に、まず、ホスホロチオエート結合を生成できるヌクレ
オチド試薬を反応させ、さらに、ヌクレオチドユニット
を用いて、通常の方法で、順次ヌクレオチドを伸長し、
所望のオリゴヌクレオチドより１つ少ないオリゴヌクレ
オチド前まで結合した化合物（４−ｂ）を製造する方法
でもある。Ｂ−３法は、アルキレンジオールとＣＰＧを
ジカルボン酸を介して結合したＣＰＧ担体（５−１）
（すなわち、（４−６））を原料として、市販の化合物
（５−２）を用いて、ＤＮＡ合成機上、化合物（５−
３）を製造し、次いで、置換アミンＲ4ＮＨ2と反応し
て、化合物（５−４）を製造し、さらに、ヌクレオチド
ユニットを用いて、通常の方法で、順次ヌクレオチドを
伸長し、所望のオリゴヌクレオチドより１つ少ないオリ
ゴヌクレオチド前まで結合した化合物（５）を製造する
方法である。Ｂ−４法は、ジオール化合物（６−１）の
一方の水酸基をＤＭＴ化して得られる化合物（６−２）
とした後、他の一方の水酸基にアミダイト化試薬（６−
３’）を反応させ、化合物（６−３）を得る方法であ
り、また、前述の化合物（６−２）を、Ｂ−３の方法と
同様に、ジカルボン酸を介してＣＰＧと結合し、ＣＰＧ
担体（６−６）を得、さらに、ＤＭＴ基を除去して得ら
れる、ＣＰＧ担体（６−７）を原料として、ＤＮＡ合成
機上、ヌクレオチドユニットを用いて、通常の方法で、
順次ヌクレオチドを伸長し、所望のオリゴヌクレオチド
より１つ少ないオリゴヌクレオチド前まで結合させた化
合物（６ａ）を製造する方法であり、またさらに、ＤＮ
Ａ合成機上、ＣＰＧ担体（６−７）に、化合物（６−
３）を、１回，２回又は３回反応した後、得られる化合
物（６−９）、（６−１０）又は（６−１１）を原料と
して、ヌクレオチドユニットを用いて、通常の方法で、
順次ヌクレオチドを伸長し、所望のオリゴヌクレオチド
より１つ少ないオリゴヌクレオチド前まで結合した化合
物（６ｂ）、（６ｃ）又は（６ｄ）を製造する方法であ
る。Ｂ−５法は、市販の保護された２’−デオキシヌク
レオシドをリンカーを介して結合したＣＰＧ（以下
Ｄ''' −ＣＰＧという）のＤＭＴ基を除去した化合物
（７−２）と、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｒｎらによって報告
されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２７，４７０５（１９８６））（２−シアノエトキ
シ）−［２−（２’−Ｏ−４，４’−ジメトキシトリチ
ルオキシエチルスルホニル）エトキシ］−（Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ）ホスフィン（７−１）とを反応し
て、化合物（７−３）を製造し、次いで、該化合物（７
−３）のＤＭＴ基を除去した化合物と、常法により別途
合成される化合物（７−４）とを、縮合して得られる化
合物（７−５）を製造し、さらに、該化合物（７−５）
を原料として、ヌクレオチドユニットを用いて、通常の
方法で、順次ヌクレオチドを伸長し、所望のオリゴヌク
レオチドより１つ少ないオリゴヌクレオチド前まで結合
した化合物（７ａ）を製造する方法であり、また、前述
の化合物（７−３）のＤＭＴ基を除去した化合物と、常
法により別途合成される化合物（７−６）とを、縮合し
て得られる化合物（７−７）を製造し、さらに、該化合
物（７−７）を原料として、ヌクレオチドユニットを用
いて、通常の方法で、順次ヌクレオチドを伸長し、所望
のオリゴヌクレオチドより１つ少ないオリゴヌクレオチ
ド前まで結合した化合物（７ｂ）を製造する方法であ
る。Ｃ−１法は、化合物（２）に、亜リン酸化剤を反応
して、調製した３’−亜リン酸誘導体（８）と、Ｂ−１
乃至Ｂ−５法で合成した化合物（３），（４−ａ）、
（４−ｂ），（５），（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、
（６ｄ），（７ａ）又は（７ｂ）のＤＭＴ基を除去した
対応化合物とを、それぞれ、ＤＮＡ合成機上で縮合し、
次いで、酸化し、さらに、ＣＰＧとの結合を切断し、最
後に、保護基を除去して、本発明の化合物（１）を製造
する方法である。Ｃ−２法は、化合物（２）に、リン酸
化剤を反応して調製した３’−リン酸誘導体（９）と、
Ｂ−１乃至Ｂ−５法で合成した化合物（３），（４−
ａ）、（４−ｂ），（５），（６ａ）、（６ｂ）、（６
ｃ）、（６ｄ），（７ａ）又は（７ｂ）のＤＭＴ基を除
去した対応化合物とを、それぞれ、ＤＮＡ合成機上で縮
合し、ＣＰＧとの結合を切断し、最後に、保護基を除去
して、本発明の化合物（１）を製造する方法である。Ｃ
−３法は、化合物（２）の３’位にホスホン酸基を導入
した化合物（１０）と、Ｂ−１乃至Ｂ−５法で合成した
化合物（３），（４−ａ）、（４−ｂ），（５），（６
ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ），（７ａ）及び
（７ｂ）のＤＭＴ基を除去した対応化合物とを、それぞ
れ、縮合し、次いで、酸化して、リン酸ジエステル結合
を形成し、さらに、ＣＰＧとの結合を切断し、最後に、
保護基を除去して、本発明の化合物（１）を得る方法で
ある。以下にＡ−１法乃至Ｃ−３法における各工程につ
き詳しく説明する。なお、同様にして行うことができる
工程については、最先の工程を代表として説明する。
【００３８】（第１、８及び１８工程）本工程は、不活
性溶剤中、化合物（２−１）＜但し、塩基部分がＡ、
Ｇ、Ｃの場合は、存在するアミノ基のアシル化保護工程
を前段階に含む。該保護工程は、公知の方法（ J. Am.
Chem.Soc.,104,1316,(1982))により容易に実施すること
ができる。アミノ基の保護基としては、一般に、低級脂
肪族アシル又は芳香族アシルが用いられる。使用される
低級脂肪族アシルとしては、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル基などがあ
げられ、使用される芳香族アシルとしては、例えば、ベ
ンゾイル、４−アセトキシベンゾイル、４−メトキシベ
ンゾイル、４−メチルベンゾイル、１−ナフトイルなど
があげられ、好適には、塩基部分がＡ又はＣの場合はベ
ンゾイル基、Ｇの場合はイソブチリル基である。＞に、
水酸基の保護化試薬を反応し、選択的に５’位の水酸基
のみを保護した化合物（２−２）を製造する工程であ
る。使用される溶剤としては、好適には、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニト
ロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ア
セトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三級アミ
ン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミンなどが
あげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素類（特
にメチレンクロリド）、アミド類（特にＤＭＦ）であ
る。使用される保護化試薬としては、５’位のみを選択
的に保護でき、酸性、中性の条件下、除去できるもので
あれば、特に制限はないが、好適には、トリチルクロリ
ド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチ
ルクロリドのようなトリアリールメチルハライド類であ
る。保護化試薬としてトリアリールメチルハライド類を
用いる場合には、通常、塩基を用いる。その場合におい
て、使用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、ピロリジノピリジン等の複素環アミン類、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等の脂肪族三級ア
ミン類があげられ、好適には、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、ピロリジノピリジンである。溶剤として、
液状の塩基を用いる場合には、該塩基自体が脱酸剤とし
て働くので、改めて塩基を加える必要はない。反応温度
は、使用される原料、試薬、溶剤などにより通常０乃至
１５０℃であり、好適には２０乃至１００℃である。ま
た、反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などに
より異なるが、通常１乃至１００時間であり、好適に
は、２乃至２４時間である。反応終了後、反応液を水に
注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえば、ベンゼン、エ−
テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去
することによって、目的物（２−２）は得られ、通常、
そのまま次の工程に用いる。所望により、各種クロマト
あるいは再結晶法により、単離精製することもできる。
【００３９】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（２−２）に水酸基の保護化試薬を反応して、化合
物（２−３）を製造する工程である。使用される溶剤と
しては、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類があげら
れ、さらに好適には、エーテル類（特に、テトラヒドロ
フラン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、塩化メチレ
ン）、芳香族炭化水素類（特に、トルエン）、アミド類
（特に、ジメチルホルムアミド）があげられる。使用さ
れる保護化試薬としては、通常、５’位の保護基と区別
して脱保護できるものであれば、特に制限はないが、好
適には、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドあるいはト
リイソプロピルシリルクロリドのようなシリルハライド
類、トリクロロエトキシカルボニルクロリドのようなハ
ロアルコキシカルボニルハライド類、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドのようなアラルキルオキシカルボニル
ハライド類があげられる。保護化試薬として、シリルハ
ライド類、ハロアルコキシカルボニルハライド類やアラ
ルキルオキシカルボニルハライド類を用いる場合には、
通常、塩基を用いる。その場合において、使用される塩
基としては、好適には、有機塩基類（特にトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ及びイ
ミダゾールなど）である。反応温度は、使用される試
薬、原料、溶剤などにより通常−２０乃至１５０℃であ
り、好適には、−１０乃至５０℃である。また、反応時
間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なる
が、通常１乃至１００時間であり、好適には、１乃至２
４時間である。反応終了後、たとえば、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって、目的物（２−３）は得られ、通常、そ
のまま次の工程に用いる。所望により、各種クロマトあ
るいは再結晶法により、単離精製することもできる。
【００４０】（第３、１１、２２及び２５工程）本工程
は、不活性溶剤中、化合物（２−３）、（４−５）、
（６−６）又は（６−８）に脱保護化試薬を反応させ
て、５’位の水酸基の保護基を選択的に除去して、化合
物（２−４）、（４−６）、（６−７）又は（６−９）
を製造する工程である。使用される溶剤としては、反応
を阻害しなければ、特に限定はないが、好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプ
ロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ
−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、
グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチ
ルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロ
ン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタ
ン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニ
トリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホ
キシド類があげられ、さらに好適には、アルコ−ル類
（特にメタノール、エタノール）や塩化メチレン及び脱
保護化試薬として酢酸を用いる場合は酢酸と水の混液が
あげられる。使用される脱保護化試薬としては、通常用
いられるものであれば、特に制限はないが、保護基がト
リアリールメチル基の場合には、例えば酢酸、ジクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及び臭化亜鉛のような
ルイス酸があげられ、好適には酢酸、ジクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸である。反応温度は、使用される試薬、
原料、溶剤などにより異なるが、通常−１０乃至１００
℃であり、好適には０乃至５０℃である。反応時間は使
用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通
常１分間乃至５０時間であり、好適には、１分間乃至２
４時間である。反応終了後、たとえば、反応液をピリジ
ン等の塩基を用いて中和し、水に注ぎ、水と混和しない
溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで
抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって、目的
物（２−４）は得られ、通常、そのまま次の工程に用い
る。所望により、各種クロマトあるいは再結晶法によ
り、単離精製することもできる。なお、第１１、２２及
び２５工程においては、目的物（４−６）、（６−７）
及び（６−９）は濾取することができ、メチレンクロリ
ドのような有機溶剤で洗浄後、そのまま、次の工程に用
いる。
【００４１】（第４、６工程）本工程は、不活性溶剤
中、塩基の存在下、化合物（２−１）又は（２−４）
に、化合物（２−５）を反応させ、化合物（２）又は
（２−６）を製造する工程である。使用される溶剤とし
ては、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキ
サノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチ
ロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類があげら
れ、さらに好適には、エ−テル類（特に、テトラヒドロ
フラン）、ケトン類（特に、アセトン）、ハロゲン化炭
化水素類（特に、メチレンクロリド）、アミド類（特
に、ジメチルホルムアミド）及び芳香族アミン類（特
に、ピリジン）である。使用される塩基としては、好適
には、有機塩基類（特にトリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵなど）、アルカリ金属水
素化物（特に、水素化ナトリウム）及びアルカリ金属炭
酸塩（特に、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム）である
が、化合物（２−５）のＺが珪素原子の場合は、イミダ
ゾールのような有機塩基が最も好ましい。反応温度は、
特に限定はないが、通常０℃から100 ℃であり、好適
に、２０乃至６０℃で実施する。反応時間は、通常５分
から３０時間であるが、反応を５０℃で実施したときに
は、１０時間で反応は終了する。例えば、反応終了後、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって、目的物(２)又は（２−６）は得
られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更
に精製できる。
【００４２】（第５工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（２−６）に脱保護剤を反応させ、化合物（２）を
製造する工程である。本工程は、化合物（２−６）の保
護基の種類により、その方法が異なる。 （１）３’位の保護基として、シリル原子を有する基を
使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗化物イオンを生成する化合物で処理するこ
とにより除去される。使用される溶剤としては、反応を
阻害しないものであれば特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類が好適であ
る。反応温度は、特に限定はないが、通常−３０℃から
１００℃であり、好適に、０℃乃至３０℃で実施する。
反応時間は、通常５分から３０時間であるが、反応を２
０℃で実施したときには、１０時間で反応は終了する。
例えば、反応終了後、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって、目的物
（２）が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等
によって更に精製できる。 （２）３’位の保護基としてハロアルコキシカルボニル
基を使用した場合には、通常、亜鉛末を用いる。使用さ
れる溶剤としては、反応を阻害しないものであれば特に
限定はないが、酢酸、アルコール又はこれらと水との混
合溶剤が好適である。反応温度は、特に限定はないが、
通常０℃から100 ℃であり、好適には、室温で実施す
る。反応時間は、通常５分から３０時間であるが、反応
を室温で実施したときには、１０時間で反応は終了す
る。例えば、反応終了後、反応混合物を適宜中和し、
又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、
水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水
洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって、目
的物（２）は得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。 （３）３’位の脱保護としてアラルキルオキシカルボニ
ル基類を使用した場合には、接触還元又は酸化によって
行なうことができる。接触還元を行なう場合に使用され
る還元触媒としては、通常、接触還元反応に使用される
ものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウ
ム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム
−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。圧力
は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれ
る。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒
の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、５
分乃至２４時間実施される。酸化による除去において使
用される溶剤としては、本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、好適には、含水有機溶剤である。
該有機溶剤としては、好適には、アセトンのようなケ
トン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのよう
なニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類をあげることができる。使用され
る酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば、
特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸
ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN)
、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ)
が用いられる。反応温度及び反応時間は、出発物質、
溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１
５０℃で、１０分乃至２４時間実施される。又、液体ア
ンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ルのようなア
ルコ−ル中において、−７８乃至−２０℃で、金属リチ
ウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用さ
せることによっても除去できる。更に、不活性溶剤中、
塩化アルミニウム−沃化ナトリウム、又はトリメチルシ
リルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用
いても除去することができる。この場合に、使用される
溶剤としては、本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、好適には、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類又はこれらの混合溶剤が使用される。反
応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒等により異なる
が、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３日間実施され
る。尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適に
は、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。
反応終了後、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウ
ム等で乾燥後、溶剤を留去することによって、目的物
（２）は得られる。得られた目的化合物は必要ならば、
常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００４３】（第７，１２，１４，１７，２３，２６，
２８，３０，３３及び３５工程）本工程は、目的のオリ
ゴヌクレオチドの３’末端側のヌクレオチドとなる、ヌ
クレオシドを担持したＣＰＧ（３−１）を原料として、
ＤＮＡ合成機上、通常ＤＮＡ鎖の伸長反応に用いられる
操作を繰り返し、目的のオリゴヌクレオチドの５’末端
以外のヌクレオチドを除いたオリゴヌクレオチドまで伸
長し、ＣＰＧに担持された状態でのオリゴデオキシリボ
ヌクレオチド（３）等を得る工程である。以下、ＤＮＡ
合成機上でのＤＮＡ鎖の伸長反応に関し、ホスホロアミ
ダイド法について述べるが、本方法に特に限定されるわ
けではない。第７工程において、市販又は前述若しくは
後述の方法で得られる、目的のオリゴヌクレオチドの
３’末端側のヌクレオチドとなる、ヌクレオシドを担持
したＣＰＧ（３−１）等を、ＤＮＡ合成機上、脱ＤＭＴ
化試薬を用いて、ＤＭＴを除去した後、ヌクレオチドユ
ニットを縮合して生成した亜リン酸トリエステル結合
を、酸化剤を用いて、リン酸トリエステルに酸化する。
上記の操作を繰り返し、目的のオリゴヌクレオチドの
５’末端以外のヌクレオチドを除いたオリゴヌクレオチ
ドまで伸長し、ＤＭＴ基を５’末端に有するＣＰＧに担
持されたオリゴデオキシヌクレオチド（３）（以下、オ
リゴデオキシヌクレオチドはＯＤＮと略記する）を得る
ことができる。５’末端がＤＭＴ基で保護された、所望
のヌクレオチド配列のＯＤＮを担持したＣＰＧは、ＤＮ
Ａ合成機（たとえば、アプライドバイオシステムズ社の
ホスホロアミダイト法によるモデル３８０Ｂや、ミリジ
エン／バイオサーチのホスホロアミダイト法によるサイ
クロンプラス）を用いて、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ，１２ ４５３９（１９８４）における方法又は
その変法によって合成できる。また、オリゴヌクレオチ
ドの合成に用いるヌクレオチドユニットの塩基部として
は、脂肪族又は芳香族アシル基で保護されたものを用い
る。該アシル基としては、塩基部がＡ又はＣの場合には
ベンゾイル基が、Ｇの場合にはイソブチリル基が、好適
に用いられる。本工程の縮合反応において、使用される
溶剤としては、反応を阻害しないものであれば特に限定
はしないが、アセトニトリル及びテトラヒドロフランが
好適であり、触媒として使用される酸性物質としては、
テトラゾールが、好適である。反応温度は、−３０乃至
５０℃までのいずれでもよいが、通常は、室温で実施す
る。反応時間は、１分乃至２０時間まで反応温度によっ
て異なるが、室温で反応を実施した場合は、反応は１０
分間で終了する。本工程の酸化反応において、使用され
る溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、複
素環アミン類（特に、ピリジン）、ニトリル類（特に、
アセトニトリル）、エーテル類（特に、テトラヒドロフ
ラン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリ
ド）であり、使用される酸化剤としては、通常、酸化反
応に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸類；t-ブチルヒ
ドロパーオキシドのようなパーオキシド類；よう素―ピ
リジン−水である。反応温度は−５０乃至100 ℃で行な
われ、反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用
される溶媒の種類によって異なるが、通常３０分乃至１
５時間である。尚、上記酸化反応においては、トリエチ
ルベンジルアンモニウムクロライド、トリブチルベンジ
ルアンモニウムブロミドのような層間移動触媒を加える
ことによって反応が加速される。反応終了後、目的物
（３）は濾取され、メチレンクロリドのような有機溶剤
で洗浄され、そのまま次の工程に用いられる。第１２、
１４、１５、１７、２３、２６、２８、３０、３３及び
３５工程においても、上記に示した方法と同様にして行
うことができる。
【００４４】（第９及び２０工程）本工程は、化合物
（４−２）又は（６−２）に、塩基性触媒の存在下、ジ
カルボン酸の無水物を反応させ、ジカルボン酸ハーフエ
ステル（４−３）又は（６−４）を得る工程である。な
お、工程のスキームでは、代表としてコハク酸で記載す
るが、他のジカルボン酸についても同様に行うことがで
きる。使用されるジカルボン酸としては特に限定はない
が、好適には、炭素数２乃至１０のものであり、最も好
適には、コハク酸又はグルタール酸である。使用される
塩基性触媒としては、ジメチルアミノピリジンやピロリ
ジノピリジンのようなアミノピリジン類、トリメチルア
ミンやトリエチルアミンのような三級アミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸
塩などが好ましいが、ジメチルアミノピリジン、ピロリ
ジノピリジンが最も好ましい。使用される溶剤として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類；メタノール、エタノール、n-プロパノー
ル、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノー
ル、イソアミルアルコールのようなアルコール類；硫酸
水のような希釈酸；水酸化ナトリウム水のような希釈塩
基；水；アセトン；メチルエチルケトンのようなケトン
類；ピリジンのような複素環アミン類又はアセトニトリ
ルのようなニトリル類をあげることができ、好適には、
ニトリル類（特にアセトニトリル）、エーテル類（特に
テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特にメ
チレンクロリド）である。反応温度は、−５０乃至１０
０℃で行なわれ、反応時間は、主に反応温度、原料化合
物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常３
０分乃至１５時間である。反応終了後、例えば、反応混
合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾
過により除去したのち、水と酢酸エチルのような水と混
和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を含む有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤
を留去することにより、目的物（４−３）又は（６−
４）を得ることができる。
【００４５】（第１０及び２１工程）本工程は、縮合剤
の存在下、第９又は２０工程で得られるジカルボン酸の
ハーフエステル（４−３）又は（６−４）に、ペンタク
ロルフェノールのようなフェノール類を反応させ、活性
エステルとし、次いで、塩基の存在下、この活性エステ
ルと、アミノ−ＣＰＧ（４−４）又は（６−５）とを反
応させ、目的物（４−５）又は（６−６）を得る工程で
ある。使用されるフェノール類としては、カルボン酸と
反応して活性エステルを形成するものであれば特に限定
はないが、ペンタクロロフェノールや４−ニトロフェノ
ールが好適である。使用される塩基としては、通常の反
応において塩基として使用されるものであれば、特に限
定はないが、好適には、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルアミンである。使用される溶剤
としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；アセトン；メチルエチルケトンのよ
うなケトン類；ピリジンのような複素環アミン又はアセ
トニトリルのようなニトリル類をあげることができ、好
適には、ジメチルホルムアミドのようなアミド類であ
る。使用される塩基としては、通常の反応において塩基
として使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルアミンエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンピ
リジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン、１、５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−
エン、１、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
があげられ、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵである。反応温度は−５
０乃至１００℃で行われ、反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常、反応を室温で行う場合には、３０乃至５０時
間である。反応終了後、目的物は濾取され、メチレンク
ロリドのような有機溶剤で洗浄された後、そのまま、次
の工程に用いられる。
【００４６】（第１３、３２工程）第１３工程は、第１
１工程で得られた化合物（４−６）に、ＤＮＡ合成機
上、市販の５’−Ｏ−ＤＭＴ−ヌクレオシド−３’−ホ
スホロアミダイト試薬を反応し、次いで、チオエート化
試薬を反応し、チオエート結合を有するＣＰＧ担体であ
る目的物（４−７）を得る工程である。チオエート化の
試薬としては、３価のリンに反応してチオエートを形成
することができる試薬であれば、特に限定はされない
が、硫黄のほか、アプライドバイオシステムズ社より入
手できるテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴ
Ｄ）やミリジエン／バイオリサーチより入手できるＢｅ
ａｕｃａｇｅ試薬などが好適であり、反応終了後、前者
の場合は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３
２，３００５（１９９１）に示された方法又はその変法
に従って処理し、また、後者の場合は、J.Am.Chem.Soc.
１１２ １２５３（１９９０）に示された方法又はその
変法に従って、処理することにより、目的物（４−７）
を得ることができる。第３２工程においては、化合物
（７−３）に、５‘−Ｏ−ＤＭＴ−ヌクレオチド−３’
−ホスホロアミダイト試薬を反応させた後、通常の処理
により、リン酸トリエステル結合を有するか、又は、チ
オエート化試薬を反応させて、目的物（７−７）を得る
ことができる。反応終了後、目的物は、濾取され、メチ
レンクロリドのような有機溶剤で洗浄され、そのまま次
の工程に用いられる。
【００４７】（第１５工程）本工程は、不活性溶剤中、
縮合剤及び脱酸剤の存在下、化合物（４−６）と同様に
して得られる化合物（５−１）と、市販のホスホン酸モ
ノエステル（５−２）（例えば、ミリジエン／バイオサ
ーチ社から入手できる）とを反応して、目的物（５−
３）を得る工程である。用いられる縮合剤としては、ホ
スホン酸モノエステルと混合酸無水物を形成するもので
あれば、特に限定はないが、好適には、アダマンタン−
１−カルボニルクロリドやピバロイルクロリドが用いら
れる。用いられる脱酸剤としては、脂肪酸ハライドを用
いて、アシル化する際に用いられる脱酸剤であれば、特
に限定はないが、通常は、ピリジンが用いられる。用い
られる溶剤としては、特に反応を阻害しなければ限定は
ないが、好適には、無水のアセトニトリルのようなニト
リル類が用いられる。反応時間は、室温で反応を実施す
る場合は５乃至６０分である。反応終了後、目的物は濾
取され、メチレンクロリドのような有機溶剤で洗浄さ
れ、そのまま次の工程に用いられる。
【００４８】（第１６工程）本工程は、化合物（５−
３）に、所望のアルキルアミン及び四塩化炭素を反応さ
せ、ホスホロアミデート結合を形成する工程である。使
用される溶剤としては、通常、試薬である四塩化炭素を
用いる。反応温度は−５０°乃至１００℃まで、特に限
定はないが、室温の場合は、反応時間は１乃至１０時間
である。反応終了後、目的物は、濾取され、メチレンク
ロリドのような有機溶剤で洗浄され、そのまま次の工程
に用いられる。
【００４９】（第１９、３６工程）本工程は、不活性溶
剤中、脱酸剤の存在下、化合物（２）又は（６−２）
に、亜リン酸化剤（６−３’）を反応させて、３’亜リ
ン酸誘導体（３）又は（６−３）を製造する工程であ
る。亜リン酸化剤（６−３’）としては、クロロモルホ
リノメトキシホスフィン、クロロモルホリノシアノエト
キシホスフィン、クロロジメチルアミノメトキシホスフ
ィン、クロロジメチルアミノシアノエトキシホスフィ
ン、クロロジイソプロピルアミノメトキシホスフィン、
クロロジイソプロピルアミノシアノエトキシホスフィン
のようなホスフィン類があげられ、好適には、クロロモ
ルホリノメトキシホスフィン、クロロモルホリノシアノ
エトキシホスフィン、クロロジイソプロピルアミノメト
キシホスフィン、クロロジイソプロピルアミノシアノエ
トキシホスフィンである。使用される溶剤としては、反
応に影響を与えないものであれば、特に限定はないが、
好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンのようなエーテル類である。使用される脱酸剤
としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような
複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族アミン
類があげられるが、好適には、脂肪族アミン類（特にジ
イソプロピルエチルアミン）である。反応温度は、特に
限定はないが、通常−５０乃至５０℃であり、好適に
は、室温である。反応時間は、使用する原料、試薬、温
度等により異なるが、通常、５分から３０時間であり、
好適には、室温で反応した場合、３０分である。反応終
了後、目的化合物は、例えば、反応混合物を適宜中和
し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去し
た後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によ
って更に精製できる。
【００５０】（第２４工程）本工程は、第７工程におい
て、ＤＮＡ合成機上、ヌクレオチドユニットに代えて、
化合物（６−３）を使用する以外は、同様に行って、リ
ン酸トリエステル結合を有するＣＰＧ担体（６−８）を
得る工程である。
【００５１】（第２７、２９工程）本工程は、第２５工
程で得られたＣＰＧ担体（６−９）を、第２４及び２５
工程と同様にして（第２９工程においては、これらの工
程を２度繰り返して）、リン酸トリエステル結合を２又
は３個有する、ＣＰＧ担体（６−１０）又は（６−１
１）を得る工程である。
【００５２】（第３１工程）本工程は、市販品から５’
位のＤＭＴ基を除去した化合物（７−２）と、市販の
（２−シアノエトキシ）−［２−［２’−Ｏ−（４，
４’−ジメトキシトリチルオキシエチルスルホニル］エ
トキシ）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスフィ
ン（７−１）［Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｒｎら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７，４７０５（１９
８６）とを、第２４工程と同様にして、反応し、４，
４’−ジメトキシトリチルオキシエチルスルホニルエト
キシ基を有するＣＰＧ担体（７−３）を得る工程であ
る。
【００５３】（第３４工程）本工程は、不活性溶剤中、
第３１工程で得られるＣＰＧ担体（７−３）のＤＭＴ基
を除去して得られる化合物と、化合物（７−４）とを、
縮合剤の存在下、反応し、化合物（７−５）を得る工程
である。用いられる溶剤は、反応を阻害しないものであ
れば、特に限定はないが、好適には、ピリジンのような
芳香族アミンが用いられる。用いられる縮合剤として
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、メシ
チレンスルホン酸クロリド（Ｍｓ−Ｃｌ）、トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド、メシチレンスルホ
ン酸トリアゾリド（ＭＳＴ）、メシチレンスルホン酸−
３−ニトロトリアゾリド（ＭＳＮＴ）、トリイソプロピ
ルベンゼンスルホン酸テトラゾリド（ＴＰＳ−Ｔｅ）、
トリイソプロピルベンゼンスルホン酸ニトロイミダゾリ
ド（ＴＰＳ−ＮＩ）、トリイソプロピルベンゼンスルホ
ン酸ピリジルテトラゾリド等をあげることができるが、
好適には、ＭＳＮＴ、ＴＰＳ−Ｔｅ、ＴＰＳ−ＮＩがあ
げられる。反応温度は、−１０乃至１００℃まで、特に
限定はないが、通常は、室温で実施する。反応時間は、
使用する溶剤、反応温度によって異なるが、反応溶剤と
してピリジンを使用し、室温で実施した場合には、３０
分である。反応終了後、目的物は、濾取され、メチレン
クロリドのような有機溶剤で洗浄され、そのまま次の工
程に用いられる。
【００５４】（第３７工程）本工程は、第３６工程で得
られる化合物（８）と、化合物（３），化合物（４−
ａ）、化合物（４−ｂ），化合物（５），化合物（６
ａ）、化合物（６ｂ）、化合物（６ｃ）、化合物（６
ｄ）、化合物（７ａ）又は化合物（７ｂ）の５’位末端
のＤＭＴ基を除去して得られる化合物とを、酸触媒の存
在下、縮合し、次いで、酸化し、さらに、ＣＰＧを切断
し、最後に、保護基を除去して、精製操作を経て、本発
明の目的化合物（１）を得る工程である。縮合反応にお
いて、使用される酸触媒としては、好適には、テトラゾ
ールである。酸化反応において、使用される酸化剤とし
ては、通常、酸化反応に使用されるものであれば特に限
定はないが、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸のような
過酸類；t-ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキ
シド類；よう素―ピリジン−水である。使用される溶剤
としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適には、複素環ア
ミン類（特に、ピリジン）、ニトリル類（特に、アセト
ニトリル）、エーテル類（特に、テトラヒドロフラ
ン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリ
ド）である。反応温度は、−５０乃至１００ ℃で行な
われ、反応時間は、主に、反応温度、原料化合物又は使
用される溶剤の種類によって異なるが、通常３０分乃至
１５時間である。尚、上記酸化反応においては、トリエ
チルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジ
ルアンモニウムブロミドのような層間移動触媒を加える
ことによって反応が加速される。ＣＰＧの切断、及び、
最終段階における保護基の除去は、公知の方法(J.Am. C
hem.Soc.,103,3185, (1981))によって行なうことができ
る。このようにして得られる、一般式（１）の化合物を
含む反応混合物を、逆相およびイオン交換クロマトグラ
フィー（高速液体クロマトグラフィーを含む。）等の各
種クロマトグラフィーを用いて、通常のオリゴヌクレオ
チド精製で行なわれる操作で精製することにより、目的
化合物を得ることができる。
【００５５】（第３８工程）本工程は、不活性溶剤中
で、化合物（２）に、リン酸化試薬（例えば、ビストリ
アゾリド）を反応させ、中間体であるモノヌクレオチド
（９）を得る工程である。用いられる溶剤としては、反
応を阻害しないものであれば、特に限定はないが、通常
は、ピリジンのような芳香族アミンが用いられる。反応
温度は、−２０乃至１００℃まで特に限定はないが、通
常は、室温で実施する。反応時間は、溶剤、反応温度に
よって異なるが、反応溶剤として、ピリジンを用い、室
温で実施した場合は１時間である。反応終了後、目的化
合物は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物
が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エ
チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的
化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得ら
れた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製
できる。
【００５６】（第３９工程）本工程は、第３８工程で得
られる化合物（９）と、化合物（３）、化合物（４−
ａ）、（４−ｂ）、（５）、（６ａ）、（６ｂ）、（６
ｃ）、（６ｄ）、（７ａ）及び（７ｂ）の５’末端のＤ
ＭＴ基のみを除去したものとを縮合し、次いで、ＣＰＧ
を切断し、最後に、保護基を除去して、本発明の化合物
（１）を得る工程である。用いられる溶媒は、反応を阻
害しないものであれば、特に限定はないが、好適には、
ピリジンのような芳香族アミンが用いられる。縮合に用
いられる縮合剤としては、ジシクロカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、メシチレンスルホン酸クロリド（Ｍｓ−Ｃ
ｌ）、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド、
メシチレンスルホン酸トリアゾリド（ＭＳＴ）、メシチ
レンスルホン酸−３−ニトロトリアゾリド（ＭＳＮ
Ｔ）、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸テトラゾリ
ド（ＴＰＳ−Ｔｅ）、トリイソプロピルベンゼンスルホ
ン酸ニトロイミダゾリド（ＴＰＳ−ＮＩ）、及びトリイ
ソプロピルベンゼンスルホン酸ピリジルテトラゾリドな
どをあげることができるが、好適には、ＭＳＮＴやＴＰ
Ｓ−Ｔｅ及びＴＰＳ−ＮＩが用いられる。反応温度は、
−１０乃至１００℃まで、特に限定はないが、通常、室
温で実施する。反応時間は使用する溶剤、反応温度によ
って異なるが、反応溶剤としてピリジンを使用し、室温
で実施した場合は、３０分である。ＣＰＧの切断、及
び、最終段階における保護基の除去は、公知の方法(J.A
m. Chem.Soc.,103,3185, (1981))によって行なうことが
できる。このようにして得られる、一般式（１）の化合
物を含む反応混合物を、逆相およびイオン交換クロマト
グラフィー（高速液体クロマトグラフィーを含む。）等
の各種クロマトグラフィーを用いて、通常のオリゴヌク
レオチド精製で行なわれる操作で精製することにより、
目的化合物を得ることができる。
【００５７】（第４０工程）本工程は、不活性溶剤中、
化合物（２）に、例えば、文献 (B.C. Freohler, P.G.N
g and MD.Matteucci,NucleicAcids Res.,14 5399 (198
6)) に従って三塩化リン及び１，２，４−トリアゾール
から調製したトリス−（１，２，４−トリアゾリル）ホ
スファイトを反応させ、ヌクレオシド３´Ｈ−ホスホネ
ート（１０）を得る工程である。用いられる溶剤として
は、反応を阻害しないものであれば、特に限定はない
が、好適には、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素である。反応温度は−２０乃至１００℃まで、特に限
定はないが、通常は、室温で実施する。反応時間は、溶
剤、反応時間によって異なるが、塩化メチレン中で、室
温で反応した場合は、３０分である。反応終了後、目的
化合物は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶
物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸
エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目
的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製でき
る。
【００５８】（第４１工程）本工程は、第４０工程で得
られる化合物（１０）と、化合物（３）、化合物（４−
ａ）、化合物（４−ｂ）、化合物（５）、化合物（６
ａ）、化合物（６ｂ）、化合物（６ｃ）、化合物（６
ｄ）、化合物（７ａ）又は化合物（７ｂ）の５′末端の
ＤＭＴ基を除去した化合物を、縮合剤と脱酸剤の存在
下、縮合させ、次いで、酸化し、最後に、塩基性条件
下、ＣＰＧを切断し、同時に、保護基を除去して、本発
明の化合物（１）を得る工程である。用いられる溶剤と
しては、反応を阻害しないものであれば、特に限定はな
いが、好適には、無水のアセトニトリルが使用される。
用いられる縮合剤としては、カルボン酸やリン酸の酸塩
化物が用いられるが、好適には、ピバロイルクロリドが
用いられる。用いられる酸化剤としては、通常、酸化反
応に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸類；t-ブチルヒ
ドロパーオキシドのようなパーオキシド類；よう素―ピ
リジン−水である。使用される脱酸剤としては、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが好
適には脂肪族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミ
ン）である。 反応温度は、特に限定はないが、通常−
５０乃至５０℃であり、好適には、室温である。反応時
間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通
常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応し
た場合、３０分である。ＣＰＧの切断、及び、最終段階
における保護基の除去は、公知の方法(J.Am. Chem.So
c.,103, 3185, (1981))によって行なうことができる。
このようにして得られる、一般式（１）の化合物を含む
反応混合物を、逆相およびイオン交換クロマトグラフィ
ー（高速液体クロマトグラフィーを含む。）等の各種ク
ロマトグラフィーなど、通常の核酸の精製に用いる操作
で精製することにより、前記一般式（１）を有する化合
物を得ることができる。本発明の抗エイズ剤に含有され
る化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、優れ
た抗ＨＩＶ−１活性を示し、化合物（１）及びその薬理
上許容される塩を抗エイズ剤として使用する場合には、
それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形
剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等によ
る非経口的に投与することができる。
【００５９】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩
類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウム
のような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形
剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール
等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され
た、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例え
ば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属
塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワッ
クス類；硼酸；グリココール；フマル酸；アジピン酸の
ようなカルボン酸類：安息香酸ナトリウムのようなカル
ボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラペン、プロピ
ルパラペンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール；クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用
溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添
加物を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症
状、年齢等により異なるが、成人に対して、経口投与の
場合には、１日当たり０．１乃至２０００mg（好適に
は、１乃至１０００mg）を、静脈内投与の場合には、一
日当たり０．１乃至２０００mg（好適には、１乃至１０
００mg）を、１乃至６回症状に応じて投与することが望
ましい。また、有効な治療に必要な化合物（１）の濃度
を維持するために、連続的に投与することもできる。
【００６０】以下に、実施例、参考例及び製剤例を挙げ
て、本発明を更に詳細に説明する。尚、以下に示す化学
式中の塩基配列（例えば、TGGGGT）は、特に断りがない
場合は、それぞれ５′末端より対応する塩基配列をもつ
オリゴデオキシリボヌクレオチドのトリエチルアミン塩
を表わし、５′末端及び３′末端の水酸基を含まないも
のとする。また、目的化合物を示すのに、適宜、化学名
又は構造式を用いる。
【００６１】
【実施例】（実施例１）
【００６２】
【化２１】
【００６３】パーキンエルマー社製の３９２DNA/RNA シ
ンセサイザーに、付属する合成用試薬類を接続し、プロ
グラムとして10μmolDNA合成を使用した。但し、このと
き、#5のボトルに、約0.1 M に調製した５′−０−
［(3,4- ジベンジルオキシ）ベンジル］チミジン−３′
−０−（２−シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）
ホスホロアミダイト（特開平７−８７９８２の実施例７
b に記載）のアセトニトリル溶液を用い、固相担体とし
ては、修飾されたコントロールドポアグラス(CPG)
【００６４】
【化２２】
【００６５】（特開平７−８７９８２の実施例１２b に
記載）を7.5 μmol 分量りとり、10μmol 用エンプティ
ーカラムにつめて使用した。5GGGGTT という塩基配列を
入力し、最後の#5のボトルの試薬を結合させた後には酸
処理を行わない設定のプログラムを作動させることによ
って、CPG 上に保護されたオリゴヌクレオチドが構築さ
れた誘導体を得た。これを減圧下乾燥後、カラムからと
り出し、約１０mLの２９％アンモニア水に加えて、密閉
し、室温で約２日間反応した。CPG をろ過して除去し、
１０mLの水で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、
減圧下に水溶液を約４mLに濃縮した。濃縮液を90℃で５
分間加熱し、氷冷した後、逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（Cosmosil 75C18-OPN、ナカライテスク、
１．５ｘ １５ ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ重炭酸トリエチ
ルアミン水溶液（ＴＥＡＢ）、ｐＨ７．５，Ｂ：アセト
ニトリル； １０−５０％Ｂ／ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄ
ｉｅｎｔ； ２５４ｎｍ）に供与した。約３０％アセト
ニトリルで溶出する分画を集め、減圧下、溶剤を留去
し、約１０mLの水に溶解して、再度、溶媒の留去を繰り
返し、アモルファス状の目的化合物を１６６ ＯＤ（２
６０ｎｍ）得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wakosil
WS-DNA、 4.6 ｘ１５０ｍｍ；Ａ：５％アセトニトリ
ル、０．１Ｍ 酢酸トリエチルアミン水溶液( ＴＥＡ
Ａ) 、ｐＨ７．０，Ｂ：アセトニトリル； １０−６０
％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍ
ｌ／分；２６０ｎｍ）で分析すると１４. ０６分に溶出
された。 UVmax(H2O):256 nm
【００６６】（実施例２）
【００６７】
【化２３】
【００６８】5GGGGTT に代えて、5GGGGTTTという塩基配
列を入力する以外は、実施例１と同様にして合成した。
精製においては、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（ Cosmosil 75C18-OPN 、ナカライテスク、 １．
５ ｘ １５ ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＢ、ｐＨ
７．５，Ｂ：アセトニトリル；５−４０％Ｂ；ｌｉｎｅ
ａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５４ｎｍ）を用いた。実
施例１と同様の後処理を行い、アモルファス状の目的化
合物を２３０ ＯＤ（２６０ｎｍ）得た。本化合物は、
逆相ＨＰＬＣ（Wakosil WS-DNA、 4.6 ｘ１５０ｍｍ；
Ａ：５％アセトニトリル、０．１ＭＴＥＡＡ、ｐＨ７．
０，Ｂ：アセトニトリル； １０−６０％Ｂ／２０分；
ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０
ｎｍ）で分析すると１３. ８２分に溶出された。 UVmax(H2O):258nm
【００６９】（実施例３）
【００７０】
【化２４】
【００７１】5GGGGTT に代えて5GGGGGTTという塩基配列
を入力する以外は、実施例１と同様にして合成した。精
製においては、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（Cosmosil 75C18-OPN 、ナカライテスク、 １．５
ｘ １５ ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＢ、ｐＨ７．
５，Ｂ：アセトニトリル；５−４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ
ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５４ｎｍ）を用いた。実施例
１と同様の後処理を行い、アモルファス状の目的化合物
を１５１ＯＤ（２６０ｎｍ）得た。本化合物は、逆相Ｈ
ＰＬＣ（Wakosil WS-DNA、 4.6 ｘ１５０ｍｍ；Ａ：５
％アセトニトリル、０．１ＭＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，
Ｂ：アセトニトリル； １０−６０％Ｂ／２０分；ｌｉ
ｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０ｎ
ｍ）で分析すると１３. ７６分に溶出された。 UVmax(H2O):256nm
【００７２】（実施例４）
【００７３】
【化２５】
【００７４】5GGGGTT に代えて5GGGCGT という塩基配列
を入力し、修飾されたCPG 10μmolを用いて、実施例１
と同様にして合成した。精製においては、逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ Cosmosil 75C18-OPN 、
ナカライテスク、 １．５ｘ １５ ｃｍ；Ａ：５０ｍ
Ｍ ＴＥＡＢ、ｐＨ７．５，Ｂ：アセトニトリル；１０
−４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５
４ｎｍ）を用いた。実施例１と同様の後処理を行い、ア
モルファス状の目的化合物を２７０ＯＤ（２６０ｎｍ）
得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wakosil WS-DNA、
4.6ｘ１５０ｍｍ；Ａ：５％アセトニトリル、０．１Ｍ
ＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：アセトニトリル； １０−
６０％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；
１ｍｌ／分；２６０ｎｍ）で分析すると１５. ３９分に
溶出された。 UVmax(H2O):256 nm
【００７５】（実施例５）
【００７６】
【化２６】
【００７７】5GGGGTT に代えて5GGGTGT という塩基配列
を入力し、修飾されたCPG 10μmolを用いて、実施例１
と同様にして合成した。精製においては、逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ Cosmosil 75C18-OPN 、
ナカライテスク、１．５ ｘ１５ ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ
ＴＥＡＢ、ｐＨ７．５，Ｂ：アセトニトリル；１０−
４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５４
ｎｍ）を用いた。実施例１と同様の後処理を行い、アモ
ルファス状の目的化合物を３１０ＯＤ（２６０ｎｍ）得
た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wakosil WS-DNA、 4.6
ｘ１５０ｍｍ；Ａ：５％アセトニトリル、０．１ＭＴＥ
ＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：アセトニトリル； １０−６０
％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍ
ｌ／分；２６０ｎｍ）で分析すると１５. ４２分に溶出
された。 UVmax(H2O):255nm
【００７８】（実施例６）表１において化合物番号１２
２９の化合物
【００７９】
【化２７】
【００８０】5GGGGTT に代えて 5GGGGGTという塩基配列
を入力し、修飾されたCPG 10 μmolを用いて、実施例１
と同様に合成した。精製においては、逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（Cosmosil 75C18-OPN 、ナカ
ライテスク、 １．５ｘ１５ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ重炭酸
トリエチルアミン水溶液（ＴＥＡＢ）、ｐＨ７．５，
Ｂ：アセトニトリル； １０−５０％Ｂ／ｌｉｎｅａｒ
ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５４ｎｍ）に供与した。約３０
％アセトニトリルで溶出する分画を集め、減圧下留去し
た後、約１０mLの水に溶解し、再度、溶媒留去を繰り返
して、アモルファス状の目的化合物を１６７ ＯＤ（２
６０ｎｍ）得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wakosil
WS-DNA、 4.6ｘ150ｍｍ；Ａ：５％アセトニトリル、
０．１Ｍ 酢酸トリエチルアミン水溶液(ＴＥＡＡ)、ｐ
Ｈ７．０，Ｂ：アセトニトリル； １０−６０％Ｂ／２
０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；
２６０ｎｍ）で分析すると１３.８３分に溶出された。 UVmax(H2O): 254 nm
【００８１】（実施例７）表１において化合物番号１２
３０の化合物
【００８２】
【化２８】
【００８３】5GGGGGT の代わりに5GGGGTという塩基配列
に変更して入力する以外は、実施例６と同様にして合成
した。精製においては、逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（ Cosmosil 75C18-OPN、 １．５ｘ１５ｃ
ｍ；Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＢ、ｐＨ７．５，Ｂ：アセト
ニトリル；１０−４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉ
ｅｎｔ； ２５４ｎｍ）を用いた。実施例６と同様の後
処理を行い、アモルファス状の目的化合物を２２７ Ｏ
Ｄ（２６０ｎｍ）得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wa
kosil WS-DNA、 4.6ｘ１５０ｍｍ；Ａ：５％アセトニト
リル、０．１Ｍ ＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：アセトニ
トリル； １０−６０％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒ
ａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０ｎｍ）で分析すると
１５.２８分に溶出された。 UVmax(H2O): 255nm。
【００８４】（実施例８）表１において化合物番号１２
３１の化合物
【００８５】
【化２９】
【００８６】（８a）O-（4,4'-ジメトキシトリチル）エ
チレングリコール-O-（２-シアノエチル N、N-ジイソ
プロピル）ホスホロアミダイト O-（4,4'-ジメトキシトリチル）エチレングリコール
（特開平７−８７９８２の実施例１２a記載） 317mg
（0.84ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、留去して、乾燥
した。そこへ塩化メチレン（3ｍｌ）を加え、溶解し、
さらに、ジイソプロピルエチルアミン 0.61ｍｌ（3.48
ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を行った。そこへ、２−シ
アノエチル Ｎ，Ｎージイソプロピルクロロホスホロア
ミダイト 0.23ｍｌ（1.04ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下
した。室温で６０分攪拌し、原料が消失したことをＴＬ
Ｃで確認後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾
紙（商標ワットマン社製）を用いて濾過後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（７０
−２３０ｍｅｓｈ、１６ｇ、溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）を行い、精製し、油状物質として270mg
（55％）の目的化合物を得た。 １H-NMR(270MHz、CDCl3、TMS)δppm: 7.48-7.19(9H,m,P
h)、 6.84-6.80(4H,m,Ph)、3.87-3.58(12H、m, -OCH3, POC
H2 and PNCH)、 3.26-3.21(2H,m,DMTr-O-CH2)、2.62-2.58
(2H,m,CH2CN),1.26-1.17 (12H,m,CH3)。 （８b）#6のボトルに、およそ0.1 Mに調製した（８a）
のアセトニトリル溶液を用い、5GGGGGT に代えて5GGGG6
Tという塩基配列に変更して入力し、修飾されたCPG 10
μmolを用いて、実施例１と同様にして合成した。精製
においては、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ Cosmosil 75C18-OPN、 １．５ｘ１５ｃｍ；Ａ：５０
ｍＭ ＴＥＡＢ、ｐＨ７．５，Ｂ：アセトニトリル；１
０−４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ； ２５
４ｎｍ）を用いた。実施例６と同様の後処理を行い、ア
モルファス状の目的化合物を８９ ＯＤ（２６０ｎｍ）
得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（Wakosil WS-DNA、
4.6ｘ150ｍｍ；Ａ：５％アセトニトリル、０．１Ｍ Ｔ
ＥＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：アセトニトリル； １０−６
０％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１
ｍｌ／分；２６０ｎｍ）で分析すると１５.１９分に溶
出された。 UVmax(H2O): 255 nm。
【００８７】（実施例９）表１において化合物番号１２
３２の化合物
【００８８】
【化３０】
【００８９】#6のボトルに、およそ0.1 Mに調製した
（８a）のアセトニトリル溶液を用い、5GGGGGT に代え
て5GGGG66Tという塩基配列に変更して入力し、修飾され
たCPG 10 μmolを用いて、実施例１と同様にして合成
した。但し、精製においては、逆相シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ Cosmosil 75C18-OPN、 １．５ｘ１
５ｃｍ；Ａ：５０ｍＭ ＴＥＡＢ、ｐＨ７．５，Ｂ：ア
セトニトリル；１０−４０％Ｂ；ｌｉｎｅａｒ ｇｒａ
ｄｉｅｎｔ； ２５４ｎｍ）を用いた。実施例６と同様
の後処理を行い、アモルファス状の目的化合物を１９６
ＯＤ（２６０ｎｍ）得た。本化合物は、逆相ＨＰＬＣ
（Wakosil WS-DNA、 4.6ｘ150ｍｍ；Ａ：５％アセトニ
トリル、０．１Ｍ ＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：アセト
ニトリル； １０−６０％Ｂ／２０分；ｌｉｎｅａｒ ｇ
ｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０ｎｍ）で分析する
と１５.０４分に溶出された。 UVmax(H2O): 254nm。
【００９０】（実施例１０）表１において化合物番号１
２３３の化合物
【００９１】
【化３１】
【００９２】5GGGGGT に代えて5GGGAG6Tという塩基配列
に変更して入力し、実施例６と同様にして合成した。実
施例１と同様の後処理を行い、アモルファス状の目的化
合物を１５０ ＯＤ（２６０ｎｍ）得た。本化合物は、
逆相ＨＰＬＣ（Symmetry、 3.9 ｘ150ｍｍ；Ａ：５％ア
セトニトリル、0.05 Ｍ ＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，Ｂ：ア
セトニトリル； １０−４０％Ｂ／４５分；ｌｉｎｅａ
ｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０ｎｍ）で分
析すると３１.６４分に溶出された。に溶出された。 UVmax(H2O): 254nm。
【００９３】（実施例１１）表１において化合物番号１
２３４の化合物
【００９４】
【化３２】
【００９５】5GGGGGT に代えて5GGGAG66Tという塩基配
列に変更して入力し、実施例６と同様にして合成した。
実施例１と同様の後処理を行い、アモルファス状の目的
化合物を１６５ ＯＤ（２６０ｎｍ）得た。本化合物
は、逆相ＨＰＬＣ（Symmetry、 3.9 ｘ150ｍｍ；Ａ：５
％アセトニトリル、0.05 Ｍ ＴＥＡＡ、ｐＨ７．０，
Ｂ：アセトニトリル； １０−４０％Ｂ／４５分；ｌｉ
ｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ；１ｍｌ／分；２６０ｎ
ｍ）で分析すると３１.２０分に溶出された。に溶出さ
れた。 UVmax(H2O): 254nm。
【００９６】（参考例１）
【００９７】
【化３３】
【００９８】特開平７−８７９８２の実施例９４に記載
された方法に従って、合成した。 （製剤例１）注射剤 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。 上記のうち５）〜８）を混合し造粒した予製顆粒に、
１）〜４）を混合し粉砕したものを添加し、次いで打錠
機により打錠して１錠１００ｍｇの錠剤とする。 上記の１）〜５）を混合粉砕し，さらにふるいを通し、
よく混合したのち，常法に従いカプセル２００ｍｇのカ
プセル剤とする。 （製剤例４）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例５）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例６）錠剤２ 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。以下に、試
験例をあげて、本発明による効果を具体的に説明する。
【００９９】（試験例１）修飾オリゴデオキシリボヌク
レオチドの抗HIV-1 活性の測定 抗HIV-1 活性はパウエルらの方法によって測定した（R.
Pauel et al., J. Virological Methods 20, 309-321(1
988)) 。すなわち, 対数増殖期にあるＭＴ−４細胞を15
0 × gで5 分間遠心し，得られた細胞沈澱を培地にて懸
濁したのちHIV-1 (IIIB 型) を10 CCID50 の濃度で37℃
で1 時間感染させた。その後, 牛胎児血清10% を含むRP
MI-1640 培地( 以下「血清培地」と称する) で遠心し、
洗浄することによりHIV-1 感染ＭＴー４細胞を得た。HI
V-1 感染MT-4細胞およびHIV-1 非感染MT-4細胞をそれぞ
れ4 ×105細胞/ mlになるように血清培地に懸濁した。9
6穴プラスチックマイクロタイタープレート中にあらか
じめ段階希釈した検体化合物溶液( 血清培地に溶解した
もの) を各穴に100 μl づつ入れ, 次いでこの各穴に上
記細胞懸濁液を各々100 μl づつ添加し, 5%の炭酸ガス
存在下で6 日間静置培養した。同様に, 検体化合物添加
のHIV-1 感染MT-4細胞および検体化合物無添加のHIV-1
非感染MT-4細胞を培養した。培養終了後、MTT(3-(4,5-d
imethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromi
de)法に基づき, 生細胞数を測定し(L.M.Green et al.,
J. Immunol.Methods, 70, 257-268(1984)), HIV-1 によ
る細胞障害活性を求めた。検体化合物無添加のHIV-1 感
染MT-4細胞の細胞障害活性を100%とし、検体化合物無添
加のHIV-1 (IIIB 型) 非感染ＭＴ−４細胞の細胞障害活
性を０％として、HIV-1 感染ＭＴー４細胞の細胞障害活
性を５０％抑制しうる検体の濃度（ＩＣ50) を求めた。
また、検体化合物の細胞毒性活性として、HIV-1 非感染
ＭＴ−４細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＣＣ50）を
求めた。これらの測定結果を表２に示す。なお、本試験
では、ＩＣ50及びＣＣ50値が細胞の状態により試験ごと
に変動することがあるので、参考例１の化合物を比較化
合物とした。参考例１の化合物ＩＣ50値を１．０とし
て、各実施例の化合物のＩＣ50値を参考例１の化合物の
ＩＣ 50値で除した値をＩＣ50相対値とした。参考例１の
化合物は、特開平７−８７９８２号において実施例９４
に開示された化合物である。
【０１００】
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 ＩＣ50 ＩＣ50相対値 ＣＣ50 ( μg/ml) ( μg/ml) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１ ０．２ ０．４ > ５０ ２ ０．２ ０．４ > ５０ ３ ０．１６ ０．３２ > ５０ ６ ０．２ ０．４ > ５０ ８ ０．２ ０．４ > ５０ ９ ０．１８ ０．３６ > ５０ １０ １．２ ０．７５ > ５０ 参考例１ ０．５ １．０ > ５０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１０１】その結果、表２にあげた修飾オリゴデオキ
シリボヌクレオチドはいずれも、優れた抗HIV-1 活性を
有することが明らかとなった。ここで、実施例１、２及
び３の化合物は参考例１の化合物［特開平７−８７９８
２号において実施例９４に開示された化合物］と比較し
て２．５倍以上の優れた抗HIV-1 活性を示した。
【０１０２】
【発明の効果】本発明の抗エイズ剤は、エイズウイルス
（ＨＩＶ−１）に対して、特異的な障害活性を有し、感
染細胞における本ウイルスの増殖を特異的に抑制しう
る。したがって、本発明はエイズ疾患の治療および予防
薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大峰 寿典 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 古川 秀比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 西垣 隆 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA20 CA01 CA06 4C057 BB05 DD02 MM05 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA04 NA01 NA14 ZB33 ZC55

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［ ＱはＲ1Ｒ2Ｒ3Ｚ基（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は同
    一又は異なって水素原子、炭素数１乃至４個のアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を
    有していてもよいアントラキノニル基を示し、ＺはＣ又
    はＳｉを示すか、あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 及びＺが一緒に
    なってフルオレニル基又はキサンテニル基を示す。）を
    示し、Ｒ4 は水素原子、置換基を有していてもよい炭素
    数１乃至４個のアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基
    を示し、Ｙ1 、Ｙ3 及びＹ4 は同一又は異なってＯ，Ｓ
    又はＮＨを示し、Ｙ2はＯ，Ｓ，ＮＨ，炭素数１乃至４
    個のアルキレン基又はフェニレン基を示し、Ｘは水酸基
    で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の炭素数１乃至
    １０個のアルキレン基を示し、ｍ及びｎは同一又は異な
    って０乃至１０の整数を示し、Ｂは、配列ＴＧＧＧＧ
    Ｔ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＣＧ、
    ＴＧＧＧＴＧ、ＴＧＧＧＧ、ＴＧＧＧＧＧまたはＴＧＧ
    ＧＡＧから選択されるオリゴデオキシリボヌクレオチド
    を示す。但し、Ｂにおいて、各オリゴデオキシリボヌク
    レオチドの５’末端と３’末端の水酸基は含まない。な
    お、各配列の左末端が５’末端であり、右末端が３’末
    端である。さらに、Ｂが、ＴＧＧＧＧ又はＴＧＧＧＧＧ
    の場合には、Ｒ1が３，４−（ジベンジルオキシ）フェ
    ニル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ水素原子で
    あり、Ｘがエチレン基であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が
    それぞれ酸素原子であり、Ｚが炭素原子であり、ｍが１
    乃至３であり、ｎが１である。また、ＢがＴＧＧＧＡＧ
    の場合には、Ｒ1が３，４−（ジベンジルオキシ）フェ
    ニル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ水素原子で
    あり、Ｘがエチレン基であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が
    それぞれ酸素原子であり、Ｚが炭素原子であり、ｍが２
    乃至３であり、ｎが１である。］で表される化合物又は
    その薬理上許容しうる塩を含有する抗エイズ剤。
  2. 【請求項２】請求項１において、Ｂが配列ＴＧＧＧＧ
    Ｔ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧ、Ｔ
    ＧＧＧＧＧまたはＴＧＧＧＡＧから選択されるオリゴデ
    オキシリボヌクレオチドである化合物を含有する抗エイ
    ズ剤。
  3. 【請求項３】請求項１において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ
    1及びＺの組み合わせにより得られる５’末端の基（Ｒ1
    Ｒ2 Ｒ3 Ｚ−Ｙ1 ）が、トリフェニルメチルオキシ、
    ３，４−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ、３，５
    −（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ、３，５−ビス
    ［３，５−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ］ベン
    ジルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、フェ
    ニルフルオレニルオキシ、フェニルキサンテニルオキシ
    基であり、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組
    み合わせにより得られる３’末端の基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ
    2 Ｒ4 ）−Ｙ3−（Ｘ−Ｙ4 ）n ］m Ｈ）が、水素、メ
    チルホスホリル、２−クロロフェニルホスホリル、（Ｏ
    −メチル）チオホスホリル、メチルホスホニル、メチル
    チオホスホニル、フェニルホスホニル、２−ヒドロキシ
    エチルホスホリル、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）］
    チオホスホリル、フェニルホスホリル、４−クロロフェ
    ニルホスホリル、２−ニトロフェニルホスホリル、４−
    ニトロフェニルホスホリル、エチルホスホリル、（Ｏ−
    エチル）チオホスホリル、２−（２−ヒドロキシエチル
    ホスホリルオキシ）エチルホスホリル、２−［２−（２
    −ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリ
    ルオキシ］エチルホスホリル基であり、Ｂが配列ＴＧＧ
    ＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴ、ＴＧＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＣ
    ＧまたはＴＧＧＧＴＧから選択されるオリゴデオキシリ
    ボヌクレオチドである化合物を含有する抗エイズ剤。
  4. 【請求項４】請求項１において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ
    1 及びＺの組み合わせにより得られる５’末端の基（Ｒ
    1 Ｒ2 Ｒ3 Ｚ−Ｙ1 ）が、トリフェニルメチルオキシ、
    ３，４−（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ、３，５
    −（ジベンジルオキシ）ベンジルオキシ基であり、Ｒ
    4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ3 、Ｙ4 、ｍ及びｎの組み合わせによ
    り得られる３’末端の基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ4 ）−Ｙ
    3 −（Ｘ−Ｙ4 ）n ］mＨ）が水素、メチルホスホリ
    ル、２−クロロフェニルホスホリル、（Ｏ−メチル）チ
    オホスホリル、メチルホスホニル、メチルチオホスホニ
    ル、フェニルホスホニル、２−ヒドロキシエチルホスホ
    リル、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）］チオホスホリ
    ル、２−（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エ
    チルホスホリル、２−［２−（２−ヒドロキシエチルホ
    スホリルオキシ）エチルホスホリルオキシ］エチルホス
    ホリル基であり、Ｂが配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴ
    ＴまたはＴＧＧＧＧＧＴから選択されるオリゴデオキシ
    リボヌクレオチドである化合物を含有する抗エイズ剤。
  5. 【請求項５】請求項１において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ
    1 及びＺの組み合わせにより得られる５’末端の基（Ｒ
    1 Ｒ2 Ｒ3 Ｚ−Ｙ1 ）が、３，４−（ジベンジルオキ
    シ）ベンジルオキシ基であり、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ2 、Ｙ3 、
    Ｙ4 、ｍ及びｎの組み合わせにより得られる３’末端の
    基（［Ｐ（Ｏ）（Ｙ2 Ｒ4 ）−Ｙ3 −（Ｘ−Ｙ4 ）n ］
    m Ｈ）が、２−ヒドロキシエチルホスホリル、２−（２
    −ヒドロキシエチルホスホリルオキシ）エチルホスホリ
    ル、２−［２−（２−ヒドロキシエチルホスホリルオキ
    シ）エチルホスホリルオキシ］エチルホスホリル基であ
    り、Ｂが配列ＴＧＧＧＧＴ、ＴＧＧＧＧＴＴまたはＴＧ
    ＧＧＧＧＴから選択されるオリゴデオキシリボヌクレオ
    チドである化合物を含有する抗エイズ剤。
  6. 【請求項６】一般式 【化２】 ［ 式中、Ｂは配列ＴＧＧＧＧまたはＴＧＧＧＧＧで表
    わされるオリゴデオキシリボヌクレオチドを示し、ｍは
    １、２または３を示す。但し、Ｂにおいて、Ｇはグアニ
    ンデオキシリボヌクレオチド、Ｔはチミンデオキシリボ
    ヌクレオチドを示す。また各オリゴデオキシリボヌクレ
    オチドの５’末端と３’末端の水酸基は含まない。な
    お、各配列の左末端が５’末端であり、右末端が３’末
    端である。］で表わされる化合物を含有する抗エイズ
    剤。
  7. 【請求項７】一般式 【化３】 ［ 式中、Ｂは配列ＴＧＧＧＡＧで表わされるオリゴデ
    オキシリボヌクレオチドを示し、ｍは２または３を示
    す。但し、Ｂにおいて、Ａはアデニンデオキシリボヌク
    レオチド、Ｇはグアニンデオキシリボヌクレオチド、Ｔ
    はチミンデオキシリボヌクレオチドを示す。また該オリ
    ゴデオキシリボヌクレオチドの５’末端と３’末端の水
    酸基は含まない。なお、配列の左末端が５’末端であ
    り、右末端が３’末端である。］で表わされる化合物を
    含有する抗エイズ剤。
  8. 【請求項８】下記化合物群から選択される化合物又はそ
    の薬理上許容しうる塩を含有する抗エイズ剤； 【化４】 【化５】
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US20130035368A1 (en) * 2010-01-07 2013-02-07 Sharon Avkin-Nachum Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs

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WO2012149906A1 (zh) * 2011-05-05 2012-11-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有抗hiv-1融合活性的修饰的核酸结构

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