JP2000159672A - 硝酸誘発耐性の処置剤 - Google Patents

硝酸誘発耐性の処置剤

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JP2000159672A
JP2000159672A JP11337606A JP33760699A JP2000159672A JP 2000159672 A JP2000159672 A JP 2000159672A JP 11337606 A JP11337606 A JP 11337606A JP 33760699 A JP33760699 A JP 33760699A JP 2000159672 A JP2000159672 A JP 2000159672A
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methyl
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pyrimidin
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ピーター・エリス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ある種のピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン
−７−オン類、ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４
−オン類、キナゾリン−４−オン類、プリン−６−オン
類、ピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４−オン類およ
び四環式誘導体の使用に係り、硝酸誘発耐性を処置する
ために有用な方法および医薬組成物を提供する。 【解決手段】 下記式（１） ［式中、Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキルなど、Ｒ
２はＨ、ＯＨ、置換アルキルなど、Ｒ３はアルキル、ア
ルケニルなど、Ｒ４はそれが結合する窒素原子と一緒に
なり、４−Ｎ−（Ｒ６）−ピペラジニル基となり、Ｒ５
はＨ、アルキル、アルコキシなど、Ｒ６はＨ、アルキル
などを示す］などで表される化合物および薬学的に許容
される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ある種のピラゾロ
［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類、ピラゾロ
［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン類、キナゾリン−
４−オン類、プリン−６−オン類、ピリド［３．２−
ｄ］ピリミジン−４−オン類および四環式誘導体の硝酸
誘発耐性を処置するための使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】有機硝酸エステル、例えば、三硝酸グリ
セロール（一般には、“ニトログリセリン”と称す）
は、周知の抗高血圧剤である。有機硝酸エステル類を投
与すると、例えば、血管平滑筋の弛緩を生ずる。高血
圧、狭心症、うっ血性の心臓病、心筋梗塞、末梢血管疾
患および気道疾患の患者は、継続して硝酸療法を受ける
ことが多い。
【０００３】硝酸の所望される活性の度合いおよび期間
は、硝酸の慢性継続投与で低下することは周知である。
この低下する活性は、一般に、“硝酸耐性（“nitrate
tolerance”）と称せられる。硝酸耐性は、慢性継続投
与に対し間欠的投与により回避または軽減されることが
多いものの、このような硝酸の切れた期間内に、望まし
くない事態、例えば、“反動アンギナ（rebound angin
a）”が生ずることがある。
【０００４】したがって、硝酸誘発耐性は、硝酸療法の
効果を低減し、所望される治療学的かつ薬理学的効果を
生ずるためには、有機硝酸エステル類の投与量が増大す
ることが多くなる。例えば、有機硝酸エステル類の効果
が細胞レベルでどのように媒介されるかを決定すること
により硝酸誘発耐性を軽減または逆転させるために、努
力がなされてきた。
【０００５】細胞レベルでは、環状グアノシン３’，
５’−一リン酸（“ｃＧＭＰ”）が有機硝酸エステル類
の血管およびその他の効果を媒介する第２メッセンジャ
ーであると考えられている。つまり、グアノシン５’−
三リン酸から酵素グアノシン５’−三リン酸ピロホスフ
ェート（“guanylate cyclase"）により、ｃＧＭＰが形
成される。ｃＧＭＰ作用の終了は、３’，５’−環状ホ
スホエステル結合の開環を生ずる環状ヌクレオチドホス
ホジエステラーゼ（“ＰＤＥｓ”）によって触媒され、
５’−ｃＧＭＰを生ずる。
【０００６】有機硝酸エステル類は、ｃＧＭＰレベルの
増大をもたらすグアニレートサイクラーゼを活性化する
ことが公知であり、硝酸に対する耐性は、ｃＧＭＰを生
ずる能力の低下を伴う。硝酸誘発ｃＧＭＰレベルの増大
は、既存のｃＧＭＰの分解を少なくするか、または、ｃ
ＧＭＰの合成を増大させることによって維持することが
できる。例えば、ｃＧＭＰ特異性環状ヌクレオチドＰＤ
Ｅｓの阻害剤を使用して、例えば、グアニレートサイク
ラーゼの有機硝酸エステル活性化によって生ずるｃＧＭ
Ｐレベルを維持することによって、ｃＧＭＰ作用の終了
をブロックすることができる。
【０００７】ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、すなわち、ツア
プリナスト（zaprinast）（“Ｍ＆Ｂ２２，９４８”と
しても公知）によるインビトロでのニトログリセリン耐
性の逆転は、European Journal of Pharmacology, Vol.
199 (1): pp. 141-142 (1991)で公開されたP.J. Silve
r et al.による論文；Journal of Cardiovascular Phar
macology, Vol. 18 (2): pp. 237-242 (1991)で公開さ
れたT. L. G. Andersonet al.による論文；European Jo
urnal of Pharmacology, Vol. 216 (1): pp. 29-35で公
開されたL. A. Merkel et al.による論文；Journal of
Molecular andCellular Cardiology, Vol. 24 (Suppl.
3): S37 (1992）およびEuropean Journal of Pharmacol
ogy, Vol. 313 (1-2): pp. 89-96 (1996)で公開された
L. De Garavilla et alによる論文；および、European
Journal of Pharmacology, Vol.243 (2): pp. 141-7 (1
993)で公開されたE. D. Pagani et al.による論文に記
載されている。
【０００８】ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、すなわち、Ｅ４
０２１のニトログリセリンとの相乗作用は、Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.
272(2): pp.825-831 (1995)（単離された豚の冠状動脈
におけるｃＧＭＰレベルおよび弛緩効果における増大）
で公開されたT. Saeki et al.による論文に記載されて
いる。
【０００９】ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、すなわち、シク
レタニン(cicletanin)によるインビトロでのニトログリ
セリン耐性の逆転は、Journal of Molecular and Cellu
larCardiology, Vol. 28 (5): A97 (1996)で公開された
Z. Szilvassy et al.による論文に記載されている。
【００１０】米国特許No. 5,294,612は、ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ Ｉ阻害活性を有する６−ヘテロサイクリル−ピラ
ゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン類；および、
硝酸誘発耐性を逆転および／または軽減するためのその
ような化合物の硝酸類との組み合わせ使用を開示してい
る。
【００１１】米国特許No. 5,488,055；および、WO96/28
446として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ Ｖ阻害活性を有する置換されたＮ−シクロアルキ
ルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］キノリン−４
−アミン類；および、硝酸誘発耐性を逆転および／また
は軽減するためのそのような化合物の硝酸との組み合わ
せ使用を開示している。
【００１２】米国特許No. 5,541,187、すなわち、前述
の米国特許No. 5,294,612の分割は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
Ｉ阻害活性を有する６−ヘテロサイクリル−ピラゾロ
［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン類；および、硝酸
誘発耐性を逆転および／または軽減するためのそのよう
な化合物の硝酸類との組み合わせ使用を開示している。
【００１３】米国特許No. 5,614,530およびWO96/28159
として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
Ｖ阻害活性を有する置換されたＮ−アリールメチルお
よびヘテロサイクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３．４
−ｂ］キノリン−４−アミン類；および、硝酸誘発耐性
を逆転および／または軽減するためのそのような化合物
の硝酸類との組み合わせ使用を開示している。
【００１４】米国特許No. 5,656,629およびWO96/28429
として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
Ｖ阻害活性を有する６−置換されたピラゾロ［３．４
−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体；および、硝酸誘発
耐性を逆転および／または軽減するためのそのような化
合物の硝酸類との組み合わせ使用を開示している。
【００１５】米国特許No. 5,736,548およびWO96/28448
として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
Ｖ阻害活性を有する６−アリールピラゾロ［３．４−
ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体；および、硝酸誘発耐
性を逆転および／または軽減するためのそのような化合
物の硝酸類との組み合わせ使用を開示している。
【００１６】米国特許Nos. 5,250,534、5,272,147、お
よび、5,346,901、すなわち、前述の米国特許No. 5,25
0,534の分割；および、WO93/06104、WO93/07149、WO94/
28902およびWO98/49166として公開されたＰＣＴ国際出
願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を有するピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジノン類を開示している。
【００１７】米国特許No. 5,734,053；および、WO94/00
453として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ阻害活性を有するプリノン類を開示している、米国
特許No. 5,482,941；および、WO93/12095として公開さ
れたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を有
するキナゾリノン類を開示している。
【００１８】米国特許No. 5,591,742；および、WO94/05
661として公開されたＰＣＴ国際出願は、ｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ阻害活性を有するピリドピリミジノン類を開示して
いる。
【００１９】WO96/16657として公開されたＰＣＴ国際出
願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を有する、５−アリー
ルピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジノン−７−オン類、
６−アリールピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジノン−４
−オン類、２−アリールキナゾリン−４−オン類、２−
アリールプリン−６−オン類および２−アリールピリド
［３．２−ｄ］ピリミジノン−４−オン類を開示してい
る。
【００２０】WO95/19978として公開されたＰＣＴ国際出
願は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を有する四環式誘導体
を開示している。WO97/03675として公開されたＰＣＴ国
際出願は、不能症を治療するためのそのような四環式誘
導体の使用を開示している。
【００２１】本発明は、ある種のピラゾロ［４．３−
ｄ］ピリミジン−７−オン類、ピラゾロ［３．４−ｄ］
ピリミジン−４−オン類、キナゾリン−４−オン類、プ
リン−６−オン類、ピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−
４−オン類および四環式誘導体の硝酸誘発耐性の治療の
ための使用に関する。
【００２２】本明細書で参考とする文献類は、前述のも
のを含め、全て、それらの全体を参考とすることにより
本明細書に組み込む。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明は、ある種のピラ
ゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類、ピラゾロ
［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン類、キナゾリン−
４−オン類、プリン−６−オン類、ピリド［３．２−
ｄ］ピリミジン−４−オン類または四環式誘導体；およ
び、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形
物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体
に係り、これら化合物は、硝酸誘発耐性の治療に有用で
ある。
【００２４】特に、適した化合物としては、前述の米国
特許Nos. 5,250,534、5,272,147、5,346,901、5,734,05
3、5,482,941および5,591,742；および、WO93/06104、W
O93/07149、WO93/07149、WO93/12095、WO94/00453、WO9
4/05661、WO94/28902、WO96/16657、WO95/19978、WO97/
03675およびWO98/49166として公開されたＰＣＴ国際出
願に開示されている化合物である。
【００２５】かくして、本発明は、哺乳動物における硝
酸誘発耐性を治療する方法であって、本明細書で、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式
（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、
式（ＩＸ）、式（ＸＡ）または式（ＸＢ）で表される化
合物；または、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラ
ッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物または
立体異性体の硝酸耐性治療量を前記哺乳動物に投与する
ことを含む方法を提供する。
【００２６】また、本発明により、硝酸誘発耐性を治療
するための医薬組成物であって、本明細書で、式
（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式
（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、
式（ＩＸ）、式（ＸＡ）または式（ＸＢ）で表される化
合物；または、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラ
ッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物または
立体異性体と；薬学的に許容可能なビヒクル、希釈剤ま
たはキャリヤーとを含む医薬組成物が提供される。
【００２７】本発明の第１の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,250,534に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（Ｉ）：
【００２８】
【化２５】
【００２９】［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、
Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ3パーフルオロア
ルキルであり；Ｒ2は、Ｈ；ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ
またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルで任意に置換されたＣ1
−Ｃ6アルキル；または、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキ
ルであり；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ6パーフルオロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6シクロ
アルキル）Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、それが結
合する窒素原子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピ
ペラジニル基を完成させ；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8
であり；Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ3ア
ルコキシ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ6アル
キル、（Ｒ7Ｒ8Ｎ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7Ｒ8ＮＣ
Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8ま
たはＣ（ＮＨ）ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7およびＲ8は、各
々、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコ
キシ）Ｃ2−Ｃ4アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ4アル
キルである。］で表される化合物およびその薬学的に許
容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和
物、活性代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００３０】本発明の第２の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,272,147に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（ＩＩ）：
【００３１】
【化２６】
【００３２】［式中、Ｒ9は、Ｈ；１個以上のフッ素置
換基で任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、Ｃ
3−Ｃ5シクロアルキルであり；Ｒ10は、Ｈ；または、１
個以上のフッ素置換基でまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキル
で任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ11は、
１個以上のフッ素置換基でまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキ
ルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；もしくは、Ｃ
3−Ｃ5シクロアルキル；または、Ｃ3−Ｃ6アルケニル；
あるいは、Ｃ3−Ｃ6アルキニルであり；Ｒ12は、ＯＨ、
ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ2Ｒ15
で任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；もしくは、Ｃ
Ｎ、ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ 2Ｒ15で任意に置換さ
れたＣ2−Ｃ4アルケニル；または、ＮＲ13Ｒ14で任意に
置換されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；あるいは、ＮＲ13Ｒ
14で任意に置換されたヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキル；ま
たは、ＯＨまたはＮＲ13Ｒ14で任意に置換された（Ｃ2
−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1−Ｃ2アルキル；または、ＣＯＮ
Ｒ13Ｒ14；または、ＣＯ2Ｒ15；または、ハロ；また
は、ＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14；また
は、ＮＨＳＯ2Ｒ16；または、そのいずれかがメチルで
任意に置換されていてもよいフェニルまたはヘテロ環基
であり；Ｒ13およびＲ14は、各々、独立に、Ｈ；Ｃ1−
Ｃ4アルキルであるか；または、それらが結合する窒素
原子と１緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、４−（ＮＲ17）ピペラジニルまたはイミダゾリ
ル｛ここで、前記基は、メチルまたはヒドロキシで任意
に置換されていてもよい。｝を形成し；Ｒ15は、Ｈまた
はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ16は、ＮＲ13Ｒ14で任意
に置換されたＣ1−Ｃ3であり；Ｒ17は、Ｈ；フェニルで
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキル；また
は、ヒドロキシＣ2−Ｃ3アルキル；あるいは、Ｃ1−Ｃ4
アルカノイルである。］で表される化合物およびその薬
学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和
物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体が挙げら
れる。
【００３３】本発明の第３の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,346,901に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化２７】
【００３５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、本明
細書で式（Ｉ）について先に記載した通りであり；Ｒ18
は、それが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニ
ル、ピペリジノまたはモルホリノ基を完成させる。］で
表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、プ
ロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物
および立体異性体が挙げられる。
【００３６】本発明の第４の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,734,053；および、WO94/0045
3として公開されたＰＣＴ国際出願に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（ＩＶ）：
【００３７】
【化２８】
【００３８】［式中、Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであ
り；Ｒ20は、Ｃ2−Ｃ4アルキルであり；Ｒ21は、Ｈまた
はＳＯ2ＮＲ22Ｒ23であり；Ｒ22およびＲ23は、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノまたは４−Ｎ−（Ｒ24）−１−ピペ
ラジニル基を形成し；Ｒ24は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ルである。］で表される化合物およびその薬学的に許容
可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和
物、活性代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００３９】本発明の第５の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,482,941；および、WO93/1209
5として公開されたＰＣＴ国際出願に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（Ｖ）：
【００４０】
【化２９】
【００４１】［式中、Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣＯＮＲ 29Ｒ30であり；Ｒ26
は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ27は、Ｃ2−
Ｃ4アルキルであり；Ｒ28は、Ｈ；もしくは、ＮＲ31Ｒ
32で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；または、
ＮＲ31Ｒ32で任意に置換された（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4
アルキル；あるいは、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ33；または、
ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ31Ｒ32；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2
Ｒ33；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ31Ｒ32；または、Ｓ
Ｏ2ＮＲ 31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ31Ｒ
32またはイミダゾリルであり；Ｒ29およびＲ30は、各
々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ31お
よびＲ32は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
であるか；または、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４
−（ＮＲ34）−１−ピペラジニル基｛ここで、前記基の
いずれかは、ＣＯＮＲ29Ｒ30で任意に置換されていても
よい。｝を形成し；Ｒ33は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
であり；Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは（ヒドロ
キシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルであり；ｎは、２、３または４
であるが；ただし、Ｒ25がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは
Ｃ1−Ｃ4アルコキシである時に、Ｒ28は、Ｈではな
い。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００４２】本発明の第６の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述の米国特許No. 5,591,742；および、WO94/0566
1として公開されたＰＣＴ国際出願に開示されたものよ
り選択され、例えば、以下の式（ＶＩ）：
【００４３】
【化３０】
【００４４】［式中、Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ＣＮまたはＣＯＮＲ38Ｒ39であり；Ｒ36は、Ｃ2−Ｃ4ア
ルキルであり；Ｒ37は、ＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＯ2、ＮＨ
2、ＮＨＣＯＲ42、ＮＨＳＯ2Ｒ42またはＮ（ＳＯ
2Ｒ42）2であり；Ｒ38およびＲ39は、各々、独立に、
Ｈ；および、ＣＯ2Ｒ43、ＯＨ、ピリジル、５−イソオ
キサゾリン−３−オニル、モルホリノまたは１−イミダ
ゾリジン−２−オニルで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アル
キルであるか、または、それらが結合する窒素原子と一
緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１
−ピラゾリルまたは４−（ＮＲ44）−１−ピペラジニル
基｛ここで、前記基のいずれかは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ＣＯ2Ｒ43、ＮＨ2およびＯＨから選択される１個または
２個の置換基で任意に置換されていてもよい。｝を形成
し；Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ４アルキルまたはピリジルであ
り；Ｒ43は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ
44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ2
−Ｃ3アルキルである。］で表される化合物およびその
薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和
物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体が挙げら
れる。
【００４５】本発明の第７の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述のWO93/07149として公開されたＰＣＴ国際出願
に開示されたものより選択され、例えば、以下の式（Ｖ
ＩＩ）：
【００４６】
【化３１】
【００４７】［式中、Ｒ45は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであ
り；Ｒ46は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒ47は、
Ｃ2−Ｃ4アルキルであり；Ｒ48は、ＮＲ49Ｒ50、ＣＮ、
ＣＯＮＲ49Ｒ50またはＣＯ2Ｒ51で任意に置換されたＣ1
−Ｃ4アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ49Ｒ50またはＣＯ2Ｒ51
で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ49Ｒ50で
任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＳＯ2ＮＲ49
Ｒ50；ＣＯＮＲ49Ｒ50；ＣＯ2Ｒ51；または、ハロであ
り；Ｒ49およびＲ50は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−
Ｃ4アルキルであるか；または、それらが結合する窒素
原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、４−（ＮＲ52）−１−ピペラジニルまたは１−イ
ミダゾリル基｛ここで、前記基は、１個または２個のＣ
1−Ｃ4アルキル基で任意に置換されていてもよい。｝を
形成し；Ｒ51は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ
52は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ3
アルキルである。］で表される化合物およびその薬学的
に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶
媒和物、活性代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００４８】本発明の第８の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述のWO93/06104として公開されたＰＣＴ国際出願
に開示されたものより選択され、例えば、以下の式（Ｖ
ＩＩＩ）：
【００４９】
【化３２】
【００５０】［式中、Ｒ53は、メチルまたはエチルであ
り；Ｒ54は、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ55お
よびＲ56は、各々、独立に、Ｈ；または、Ｃ5−Ｃ7シク
ロアルキルでまたはモルホリノで任意に置換されたＣ1
−Ｃ6アルキルである。］で表される化合物およびその
薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和
物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体が挙げら
れる。
【００５１】本発明の第９の態様において、硝酸誘発耐
性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成物
は、前述のWO95/19978およびWO97/03675として公開され
たＰＣＴ国際出願に開示されたものより選択され、例え
ば、以下の式（ＩＸ）：
【００５２】
【化３３】
【００５３】［式中、Ｒ57は、水素、ハロゲンまたはＣ
1-6アルキルであり；Ｒ58は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1 -6アルキ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3
アルキル、アリールＣ1-3アルキルまたはヘテロアリー
ルＣ1-3アルキルであり；Ｒ59は、ベンゼン、チオフェ
ン、フランおよびピリジンから選択される任意に置換さ
れた単環式芳香族環；または、ベンゼン環炭素原子の１
個を介して分子の残りの部分に結合する任意に置換され
た２環式環：
【００５４】
【化３４】
【００５５】｛式中、縮合環Ａは、飽和であるかまたは
一部不飽和もしくは十分に不飽和であってもよい５員環
または６員環であり、炭素原子；および、酸素、硫黄お
よび窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を
任意に含む。｝であり；Ｒ60は、水素またはＣ1-3アル
キルであるか；または、Ｒ58およびＲ60は、一緒になっ
て、３員または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表
す。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００５６】本発明の第１０の態様において、硝酸誘発
耐性を治療するための新規方法の化合物および医薬組成
物は、前述のWO98/49166として公開されたＰＣＴ国際出
願に開示されたものより選択され、例えば、以下の式
（ＸＡ）または式（ＸＢ）：
【００５７】
【化３５】
【００５８】［式中、Ｒ61は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
ル；ＣＯＮＲ65Ｒ66；または、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モル
ホリニルおよび４−Ｒ67−ピペラジニルから選択される
Ｎ−結合ヘテロ環基で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；
（ＣＨ2）pＨｅｔまたは（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ
62は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ63は、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ
64は、ＳＯ2ＮＲ68Ｒ69であり；Ｒ65およびＲ66は、各
々、独立に、Ｈ；および、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に
置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか；また
は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−Ｒ 67−
ピペラジニル基を形成し；Ｒ68およびＲ69は、それらが
結合する窒素原子と一緒になって、４−Ｒ70−ピペラジ
ニル基を形成し；Ｒ67は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ
70は、Ｈ；または、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ
ＯＮＨ2で任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の窒素原子を、所望により、
そのモノ−Ｎ−オキシドの形で含有するＣ−結合６員環
ヘテロ環基；または、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１個〜４個のヘテロ原子を含有するＣ−結合５員環
ヘテロ環基であり、前記ヘテロ環基のいずれかは、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキ
ル；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；ハロ；およびＮＨ2から選択
される１個または２個の置換基で任意に置換されてお
り；Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）およびＳＯ2ＮＨ2から選択される１個
または２個の置換基で任意に置換されたフェニルであ
り；ｐおよびｑは、各々、独立に、０または１であ
る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
代謝産物および立体異性体が挙げられる。
【００５９】第１１の態様において、本発明は、哺乳動
物における硝酸誘発耐性を予防するための方法であっ
て、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤の硝酸誘発耐性予防量をそ
のような哺乳動物に投与することを含む方法を提供す
る。
【００６０】いずれの適当な酸化窒素阻害剤、例えば、
有機硝酸、すなわち、硝酸のポリオールエステル（−Ｃ
−Ｏ−ＮＯ2）も本発明の新規方法で使用することがで
きる。適当な有機硝酸類としては、例えば、低い分子量
を有する、例えば、三硝酸グリセロール；および、高い
分子量を有する、例えば、四硝酸エリスリトール、四硝
酸ペンタエリスリトールおよび二硝酸イソソルビドが挙
げられる。好ましい有機硝酸類としては、三硝酸グリセ
ロールが挙げられる。
【００６１】当業者であれば、新規方法および医薬組成
物に含まれる化合物を記載するための本明細書で使用す
る用語を十分に理解されるであろうが；それにもかかわ
らず、本明細書で使用する以下の用語は、前述の米国特
許Nos. 5,250,534; 5,272,147; 5,346,901; 5,734,053;
5,482,941;および5,591,742；および、WO93/06104;WO9
3/07149; WO93/12095; WO94/00453; WO94/05661; WO94/
28902; WO96/16657;WO95/19978; WO97/03675およびWO98
/49166として公開されたＰＣＴ国際出願により特に与え
られていない限り、以下に記載する通りである。
【００６２】
【発明の実施の形態】“アルカノイル”とは、非環式炭
化水素の主鎖の末端でメチル基を置換するカルボキシル
基からヒドロキシル基を除去することによって形成され
る１価または２価のアシル基を意味する。
【００６３】“アルケニル”とは、１個の二重結合を有
する不飽和非分岐非環式炭化水素基を意味する。“アル
コキシ”とは、酸素によって分子の残りの部分に結合さ
れたアルキルを意味し、例えば、メトキシが挙げられ
る。
【００６４】“アルキル”とは、直鎖または分岐鎖炭化
水素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が挙げられる。“ア
ルキニル”とは、１個の三重結合を有する不飽和非分岐
非環式炭化水素基を意味し、例えば、アセチレンが挙げ
られる。
【００６５】“アリル”とは、プロプ−２−エニル、す
なわち、基−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。“アリー
ル”とは、芳香族炭化水素から１原子の除去によって誘
導される有機基、例えば、ベンゼンからのフェニルを意
味し、また、例えば、ナフチルが挙げられる。
【００６６】“シクロアルカン”とは、飽和単環式炭化
水素を意味し、例えば、シクロヘキサンが挙げられる。
“シクロアルキル”とは、シクロアルカンから誘導され
る単環式または多環式基を意味し、例えば、シクロヘキ
シル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘプ
チルが挙げられる。
【００６７】“ハロ”または“ハロゲン”とは、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素の元素から誘導される基を
意味する。“ヘテロサイクリル”とは、異なるタイプの
原子を有する環から誘導される基を意味し、Ｏ、Ｓおよ
びＮから各々選択される１個以上のヘテロ原子を含有す
る芳香族および非芳香族ヘテロ環基を意味する。ヘテロ
環基としては、ベンゾ縮合環システムおよびオキソ部分
で置換された環システム、例えば、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキ
サゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソキ
ノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリ
ニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニ
ル、ピペリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジリル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロイソ
キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロチエニ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエ
ニル、チオモルホリニルおよびトリアゾリルが挙げられ
る。ヘテロ環基が式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される化合
物についての置換基として特に列挙されるか論ぜられて
いる場合、このようなヘテロ環基の全ての適当な異性体
を意図していると理解される。
【００６８】“パーフルオロアルキル”とは、その置換
が存在する特性基の性質に悪影響を及ぼさないものであ
る以外は、Ｈ原子の全てがフッ素原子で置換されてい
る、例えば、パーフルオロペンチル、ＣＦ3（ＣＦ2）3
ＣＦ2−を意味する。
【００６９】“薬学的に許容可能な塩（類）”として
は、本発明に使用するのに適した化合物中、例えば、本
明細書の式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される化合物に存在
してもよい酸性基または塩基性基の塩類が挙げられる。
例えば、薬学的に許容可能な塩類としては、カルボン酸
基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩類；およ
び、アミノ基の塩酸塩類が挙げられる。アミノ基のその
他の薬学的に許容可能な塩類は、臭化水素塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸
塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）
およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）であ
る。好ましい塩は、クエン酸塩である。“処置（治療）
すること（treating)"“処置（治療）する（treat）”
または“処置（治療）”としては、とりわけ、予防（pr
eventive)（例えば、予防措置(prophylactic)、一時的
緩和および治療処置を含み、例えば、硝酸誘発耐性の予
防、軽減および逆転が挙げられる。
【００７０】本明細書で開示するように、式（Ｉ）−式
（ＸＢ）で表される範囲内の化合物は、あらゆる場合
に、このような化合物の全ての活性形、例えば、その遊
離の形、例えば、遊離酸または塩基形；また、上記した
ような全ての薬学的に許容可能な塩類；プロドラッグ；
多形物；水和物；溶媒和物；立体異性体、例えば、ジア
ステレオマーおよびエナンチオマー等を含むと理解する
必要がある。
【００７１】式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される範囲内の
化合物の活性代謝産物も、いずれかの適当な形で、やは
り、本発明に包含されることがまた理解されるであろ
う。さらに詳しくは、本発明で使用するのに適したある
種の化合物、例えば、式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される
ある種の化合物は、不整中心を有してもよく、したがっ
て、種々のエナンチオマー形で存在する。このような化
合物の全ての光学異性体および立体異性体；および、そ
れらの混合物も、本発明の範囲内に存在すると考えられ
る。このような化合物に関しては、本発明は、ラセミ
体、単一のエナンチオマー形、単一のジアステレオマー
形またはそれらの混合物の使用を含む。さらに、このよ
うな化合物は、互変異性体として存在してもよい。した
がって、本発明は、このような互変異性体の全ておよび
それらの混合物の使用に係る。本明細書の式（Ｉ）−式
（ＸＢ）で表される化合物、または、その薬学的に許容
可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和
物、活性代謝産物またはその立体異性体のいずれか適当
な組み合わせを本発明の方法および薬学的組成物に使用
することができる。
【００７２】本明細書の式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表され
る化合物；および、それらの薬学的に許容可能な塩類；
および、それらの好ましい化合物；それらの医薬組成物
を含む本発明における使用に適した化合物の製造；およ
び、哺乳動物使用のための投与ルートは、当業者であれ
ば、いずれかの適当な方法、例えば、前述の米国特許No
s. 5,250,534; 5,272,147; 5,346,901; 5,734,053; 5,4
82,941および5,591,742；および、WO93/06104; WO93/07
149; WO93/12095; WO94/00453; WO94/05661; WO94/2890
2; WO96/16657; WO95/19978; WO 97/03675;および、WO9
8/49166として公開されたＰＣＴ国際出願にかなり詳細
に記載された合成スキームおよび実施例に概説された１
つ以上の合成法に従い、理解および実施されるであろ
う。
【００７３】式（Ｉ）で表される好ましい化合物として
は、Ｒ1がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ2が、ＯＨ
またはメトキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルで
あり；Ｒ3が、Ｃ2−Ｃ3アルキルまたはアリルであり；
Ｒ4が、それが結合する窒素原子と一緒になって、ピペ
リジノまたは４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基を完成
させ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮ7Ｒ8であり；
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ3ア
ルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（ＮＨ）
ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7およびＲ8が、各々、独立に、Ｈま
たはメチルである化合物が挙げられる。
【００７４】式（Ｉ）で表されるその他の好ましい化合
物としては、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルで
あり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピルまたはアリルであ
り；Ｒ 4が、それが結合する窒素原子と一緒になって、
４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基を完成させ；Ｒ5がＨ
であり；Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは２−ヒドロ
キシエチルであり；Ｒ7およびＲ8が、各々、独立に、Ｈ
またはメチルである化合物が挙げられる。
【００７５】式（Ｉ）で表されるさらに好ましい化合物
としては、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルであ
り；Ｒ3がエチルであり；Ｒ4が、それが結合する窒素原
子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基
を完成させ；Ｒ5が水素であり；Ｒ6がメチルである化合
物が挙げられる。
【００７６】Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルで
あり；Ｒ3がエチルであり；Ｒ4が、それが結合する窒素
原子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル
基を完成させ；Ｒ5が水素であり；Ｒ6がメチルである式
（Ｉ）で表される化合物のクエン酸塩もまた好ましい。
【００７７】式（Ｉ）で表される好ましい個々の化合物
としては：５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチル
ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３
−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エト
キシ−５−（ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１
−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホ
ニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−
（２−プロピル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル
−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−メチル−
５−［５−ピペラジニルスルホニル）−２−ｎ−プロポ
キシフェニル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；および、５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフ
ェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
−オンが挙げられる。
【００７８】式（ＩＩ）で表される好ましい化合物とし
ては、Ｒ9がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ10がＣ1
−Ｃ3アルキルであり；Ｒ11がＣ2−Ｃ3アルキルであ
り；Ｒ 12が、ＯＨ、ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14でまた
はＣＯ2Ｒ15で任意に置換されたＣ1−Ｃ2アルキル；Ｎ
Ｒ13Ｒ14で任意に置換されたアセチル；もしくは、ＮＲ
13Ｒ14で置換されたヒドロキシエチル；ＯＨでまたはＮ
Ｒ13Ｒ14で任意に置換されたエトキシメチル；または、
ＣＨ＝ＣＨＣＮ；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ13Ｒ14；
または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ15；または、ＣＯ2Ｈ；また
は、ＣＯＮＲ13Ｒ 14；または、Ｂｒ；または、ＮＲ13Ｒ
14；または、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2
Ｒ16；または、そのいずれかがメチルで任意に置換され
たピリジニルまたはイミダゾリルであり；Ｒ13およびＲ
14が、各々、独立に、Ｈ、メチルまたはエチルである
か、または、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、ピペリジノ、モルホリノ、４−（ＮＲ17）−１−ピ
ペラジニルまたはイミダゾリル基を形成し、ここで、前
記基が、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されてい
てもよく；Ｒ15がＨまたはｔ−ブチルであり；Ｒ16がメ
チルまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14であり；Ｒ
17が、Ｈ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチルま
たはアセチルである化合物が挙げられる。
【００７９】式（ＩＩ）で表されるその他の好ましい化
合物としては、Ｒ9がメチルであり；Ｒ10がｎ−プロピ
ルであり；Ｒ11がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ
12が、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ
13Ｒ14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
ＣＯＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、
ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ15、
ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ13Ｒ14、Ｂｒ、ＮＨＳＯ2ＮＲ
13Ｒ14、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、２−ピ
リジル、１−イミダゾリルまたは１−メチル−２−イミ
ダゾリルであり；Ｒ13およびＲ14が、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、４−ヒドロキシ
ピペリジノ、モルホリノ、４−（ＮＲ17）−１−ピペラ
ジニルまたは２−メチル−１−イミダゾリル基を形成
し；Ｒ15がＨまたはｔ−ブチルであり；Ｒ16がメチルま
たはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14であり；Ｒ17が、Ｈ、
メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチルまたはアセチ
ルである化合物が挙げられる。
【００８０】式（ＩＩ）で表される好ましい個々の化合
物としては：５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−
２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５
−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；５−［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）ア
セチル−２−エトキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ
−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−
５−モルホリノアセチルフェニル］−１−メチル−３−
ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、５−
（５−モルホリノアセチル−２−プロポキシフェニル）
−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンが
挙げられる。
【００８１】式（ＩＩＩ）で表される好ましい化合物と
しては、Ｒ1がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ2が、
ＯＨまたはメトキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキ
ルであり；Ｒ3が、Ｃ2−Ｃ3アルキルまたはアリルであ
り；Ｒ18が、それが結合する窒素原子と一緒になって、
ピペリジノ基を完成させ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ7Ｒ8または
ＣＯＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7およびＲ8が、各々、独立に、
Ｈまたはメチルである化合物が挙げられる。
【００８２】式（ＩＶ）で表される好ましい化合物とし
ては、Ｒ19およびＲ20が、各々、独立に、エチルまたは
ｎ−プロピルであり；Ｒ22およびＲ23が、それらが結合
する窒素原子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ24）−１−
ピペラジニル基を形成する化合物が挙げられる。
【００８３】式（ＩＶ）で表されるその他の好ましい化
合物としては、Ｒ19がｎ−プロピルであり；Ｒ20がエチ
ルであり；Ｒ21が、１−ピペラジニルスルホニルまたは
４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである化合物
が挙げられる。
【００８４】式（Ｖ）で表される好ましい化合物として
は、Ｒ25が、Ｈ、メトキシまたはＣＯＮＲ29Ｒ30であ
り；Ｒ26が、Ｈまたはメチルであり；Ｒ27が、エチルま
たはｎ−プロピルであり；Ｒ28が、Ｈ；ＮＲ31Ｒ32で任
意に置換されたアセチル；もしくは、ＮＲ31Ｒ32で置換
されたヒドロキシエチル；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ3
3；あるいは、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ31Ｒ32；または、Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ33；または、ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32；また
は、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＲ31Ｒ32；あるいは、１−
イミダゾリルであり；Ｒ29およびＲ30が、各々、独立
に、Ｈまたはエチルであり；Ｒ31およびＲ32が、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、４−
カルバモイルピペリジノ、モルホリノまたは４−（ＮＲ
34）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ33が、Ｈまたは
ｔ−ブチルであり；Ｒ34が、Ｈ、メチルまたは２−ヒド
ロキシエチルであるが、ただし、Ｒ25がＨ、メチルまた
はメトキシである時に、Ｒ28がＨではない化合物が挙げ
られる。
【００８５】式（Ｖ）で表されるその他の好ましい化合
物としては、Ｒ25がメチル、ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨ
ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ26がＨであり；Ｒ27がエチルまた
はｎ−プロピルであり；Ｒ28がＨ、アセチル、１−ヒド
ロキシ−２−（ＮＲ31Ｒ32）エチル、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2
Ｃ（ＣＨ3）3もしくはＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ31Ｒ32または
ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32あるいは１−イミダゾリルであり；Ｒ
31およびＲ32が、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、４−（ＮＲ34）−１−ピペラジニル基を形成し；
Ｒ34がメチルまたは２−ヒドロキシエチルであるが；た
だし、Ｒ25がメチルである時に、Ｒ28がＨではない化合
物が挙げられる。
【００８６】式（Ｖ）で表される個々の好ましい化合物
としては：２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニ
ル｝−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；２−
｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルスルホニル］２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２
−｛５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−
｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン；および、８−エチルカルバモイル
−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン−４
（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００８７】式（ＶＩ）で表される好ましい化合物とし
ては、Ｒ35がＨ、ｎ−プロピル、ＣＮまたはＣＯＮＨ2
であり；Ｒ36がエチルであり；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ
40Ｒ41、ＮＯ 2、ＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨ
ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2（３−ピリジル）また
はＮ［ＳＯ2（３−ピリジル）］2であり；Ｒ40が、Ｈ、
メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ41が、２
−ピリジルまたは５−イソオキサゾリン−３−オニルで
任意に置換されたメチル；または、ＯＨ、ＣＯ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ3、モルホリノでまたは１−イミダゾリジン−２−オ
ニルで２−置換されたエチルであるか；または、Ｒ40お
よびＲ41が、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、（４−ＣＯ2Ｒ43）ピペリジノ、５−アミノ−３−
ヒドロキシ−１−ピラゾリルまたは４−（ＮＲ44）−１
−ピペラジニル基を形成し；Ｒ43がＨまたはエチルであ
り；Ｒ44が、Ｈ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルで
ある化合物が挙げられる。
【００８８】式（ＶＩ）で表されるその他の好ましい化
合物としては、Ｒ35がｎ−プロピルまたはＣＮであり；
Ｒ36がエチルであり；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＨＳ
Ｏ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2（３−ピリジル）または
Ｎ［ＳＯ2（３−ピリジル）］ 2であり；Ｒ40がＨまたは
メチルであり；Ｒ41が、メチル；ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、モ
ルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルで２−
置換された窒素原子であるか；または、Ｒ40およびＲ41
が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、（４−
ＣＯ2Ｒ43）ピペリジノまたは４−（ＮＲ44）−１−ピ
ペラジニル基を形成し；Ｒ43がＨまたはエチルであり、
Ｒ44がＨ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである化
合物が挙げられる。
【００８９】式（ＶＩ）で表される個々の好ましい化合
物としては：２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシ
カルボニルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ
−プロピルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノス
ルホニル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピ
ルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−
８−ｎ−プロピルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン；および、２−｛２−エトキシ−５−
［（ビス−３−ピリジルスルホニル）アミノ］フェニ
ル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３．２−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００９０】式（ＶＩＩ）で表される好ましい化合物と
しては、Ｒ45がｎ−プロピルであり；Ｒ46がＨまたはメ
チルであり；Ｒ47がエチルまたはｎ−プロピルであり；
Ｒ48が、ＣＯＮＲ49Ｒ50またはＣＯ2Ｒ51で置換された
エチル；ＣＯＮＲ49Ｎ50またはＣＯ2Ｒ51で置換された
ビニル；ＮＲ49Ｒ50で置換されたアセチル；または、Ｓ
Ｏ2ＮＲ49Ｒ50、または、ＣＯＮＲ49Ｒ50；または、Ｃ
Ｏ2Ｒ51；または、臭素であり；Ｒ49およびＲ50が、そ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノ、
４−（ＮＲ52）−１−ピペラジニルまたは２，４−ジメ
チル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ51がＨまたはｔ
−ブチルであり；Ｒ52がメチルまたは２−ヒドロキシエ
チルである化合物が挙げられる。
【００９１】式（ＶＩＩ）で表される個々の好ましい化
合物としては：６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシ
フェニル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−
ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−
４−オン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニ
ル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル
−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１
−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキ
シフェニル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５
−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン
−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノ
カルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−
１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン；および、３−メ
チル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルエチル）
−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−
１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンが挙げられる。
【００９２】式（ＶＩＩＩ）で表される好ましい化合物
としては、Ｒ55がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ56
が、シクロヘキシルでまたはモルホリノで任意に置換さ
れたＣ1−Ｃ6アルキルである化合物が挙げられる。
【００９３】式（ＶＩＩＩ）で表される個々の好ましい
化合物としては：５−［２−エトキシ−５−（３−モル
ホリノプロピルスルファモイル）−フェニル］−１，３
−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−［５
−（ｎ−ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキ
シフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エ
チル−５−（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
および、５−［５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−
メチルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル］１−エチル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンが挙げ
られる。
【００９４】式（ＩＸ）で表される好ましい化合物とし
ては、Ｒ57が、（ａ）Ｈまたはハロゲン、例えば、フッ
素；または、（ｂ）水素である化合物が挙げられる。式
（ＩＸ）で表される好ましい化合物としては、また、Ｒ
58が、（ａ）水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキ
ル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3
アルキル、アリールＣ1-3アルキルまたはヘテロアリー
ルＣ1-3アルキル；（ｂ）水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ
1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3 -6シクロアル
キルメチル、ピリジルＣ1-3アルキル、フリルＣ1-3アル
キルまたは任意に置換されたベンジル、例えば、ベンジ
ルまたはハロベンジル、例えば、フルオロベンジル；ま
たは、（ｃ）Ｃ1-4アルキル、例えば、メチル、エチ
ル、イソプロピルおよびｎ−ブチル；Ｃ3-6シクロアル
キル、例えば、シクロペンチル；または、Ｃ3-6シクロ
アルキルメチル、例えば、シクロプロピルメチルである
化合物が挙げられる。
【００９５】式（ＩＸ）で表される好ましい化合物とし
ては、さらに、Ｒ59が、（ａ）任意に置換されたベンゼ
ン、チオフェン、フラン、ピリジンもしくはナフタレン
環または任意に置換された二環式環：
【００９６】
【化３６】
【００９７】［式中、ｍは、１または２であり；Ｘおよ
びＹは、各々、ＣＨ2またはＯである。］であるか；
（ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、例えば、メトキシ；または、
Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲン、例えば、塩素；また
は、好ましくは、４−メトキシフェニルまたは３−クロ
ロ−４−メトキシフェニルで置換されたベンゼン環のよ
うな置換されたベンゼン環であるか；または、３，４−
メチレンジオキシフェニルである化合物が挙げられる。
【００９８】式（ＩＸ）で表される好ましい化合物とし
ては、なおさらに、Ｒ60が水素であり；または、Ｒ58お
よびＲ60が、一緒になって、３員アルキル鎖である化合
物が挙げられる。
【００９９】式（ＩＸ）で表される個々の好ましい化合
物としては：ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−
ヘキサヒドロ−２−（４−ピリジルメチル）−６−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ
［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
ル−１，４−ジオン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，
１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−５−イル）−２−メチル−ピラジノ
［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
ル−１，４−ジオン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，
１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ブロモ−２−チエニ
ル）−２−メチル−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピ
リド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ｃｉ
ｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２
−ブチル−６−（４−メチルフェニル）−ピラジノ
［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
ル−１，４−ジオン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，
１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピル−６−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ
［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
ル−１，４−ジオン；（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，
３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル
−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジ
ノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インド
ール−１，４−ジオン；（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−
２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２，３
−ジメチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４
−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａ
Ｒ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−
２−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド
［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，
１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
ドロ−２−シクロペンチル−６−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピ
リド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６
Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキ
サヒドロ−２−シクロプロピルメチル−６−（４−メト
キシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリ
ド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６
Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキ
サヒドロ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）
−２−メチル−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド
［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，
１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
ドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド
［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，
１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピ
ラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イ
ンドール−１，４−ジオン；（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａ
Ｓ）−１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ−オク
タヒドロ−１２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−ピロロ［１”．２”．４’．５’］ピラジノ
［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
ル−５−１，４−ジオン；および、これらの薬学的に許
容可能な塩類が挙げられる。
【０１００】式（ＩＸ）で表される個々の特に好ましい
化合物は、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１
２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．
１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，
４−ジオンおよび（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，
６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジメチ
ル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラ
ジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イン
ドール−１，４−ジオン；および、これらの薬学的に許
容可能な塩類である。
【０１０１】式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で表される好
ましい化合物としては、Ｒ61が、Ｃ 3−Ｃ5シクロアルキ
ル；ＣＯＮＲ65Ｒ66；または、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、モルホリニルおよび４−Ｒ67−ピペラジニルから選
択されるＮ−結合されたヘテロ環基で置換されたＣ1−
Ｃ2アルキル；（ＣＨ2）pＨｅｔ；または、（ＣＨ2）q
Ａｒであり；Ｒ65がＨであり；Ｒ66が、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであるか；ま
たは、Ｒ65およびＲ66が、それらが結合する窒素原子と
一緒になって、モルホリニル基を形成し；Ｈｅｔが、ピ
リジニル、１−オキシドピリジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリ
ルから選択され、そのいずれかが、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮＨ2から選択される１個また
は２個の置換基で任意に置換されている化合物が挙げら
れる。
【０１０２】式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で表されるそ
の他の好ましい化合物としては、Ｒ 61が、シクロブチ
ル、ＣＯＮＲ65Ｒ66、ピラゾール−１−イル、１，２，
３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル、モルホリン−４−イルまたは４−メチル
ピペラジン−１−イルで置換されたＣ1−Ｃ2アルキル；
ピリミジン−２−イル；ＣＨ2Ｈｅｔまたは（ＣＨ2）q
Ａｒであり；Ｒ62が、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ
63が、Ｃ1−Ｃ2アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ 3
アルキルであり；Ｒ65がＨであり；Ｒ66が、Ｃ1−Ｃ2ア
ルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ2アルキルである
か；または、Ｒ65およびＲ66が、それらが結合する窒素
原子と一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成
し；Ｒ70が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＣＯＮＨ2で任意に一
置換されたＣ1−Ｃ2アルキルであり；Ｈｅｔが、ピリジ
ン−２−イル、１−オキシドピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−
４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イ
ル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−
イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−メチルイミ
ダゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾー
ル−４−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１−
メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−
５−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３
−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−
イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
から選択され；Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−カ
ルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェ
ニル、４−アミノフェニル、２−メタンスルホンアミド
フェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エ
タンスルホンアミドフェニル、４−（プロプ−２−イル
スルホンアミド）フェニルおよび４−スルファモイルフ
ェニルから選択される化合物が挙げられる。
【０１０３】式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で表されるさ
らに好ましい化合物としては、Ｒ61が、シクロブチルメ
チル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、２−
（モルホリン−４−イル）エチル、ピリミジン−２−イ
ル、ＣＨ2Ｈｅｔまたは（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ
62が、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ63
が、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3であり；Ｒ70が、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2
ＣＨ2ＯＨであり；Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル、ピ
リダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキ
シピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イ
ル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメ
チルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１，
２，４−トリアゾール−５−イル、１−（２−メトキシ
エチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
から選択され；Ａｒが、フェニル、２−アミノフェニ
ル、２−メタンスルホンアミドフェニル、４−メタンス
ルホンアミドフェニル、４−エタンスルホンアミドフェ
ニルおよび４−（プロプ−２−イルスルホンアミド）フ
ェニルから選択される化合物が挙げられる。
【０１０４】式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で表される個
々の好ましい化合物としては：５−｛５−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］
−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−
１−（ピリジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル
−５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホ
ニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロ
ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−
ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−
２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピ
ル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−
オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
−オン；５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ
−プロピル−２−（ピリダジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン；５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリダジン−３−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フ
ェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
３−ｄ］ピリミジン−７−オンが挙げられる。
【０１０５】上記考察したように、本発明の化合物は、
ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を有し、硝酸誘発耐性を処
置、例えば、予防、軽減および／または逆転させるのに
有用であるとして本明細書で記載する。本発明の化合
物；または、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラッ
グ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物または立
体異性体のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害活性を測定するための
試験法は、当業者であれば、いずれかの適当な方法で、
例えば、前述の米国特許Nos. 5,250,534; 5,272,147;
5,294,612; 5,346,901; 5,488,055; 5,541,187; 5,614,
530; 5,656,629; 5,482,941; 5,734,053; 5,736,548お
よび5,591,742；および、WO93/06104; WO93/07149; WO9
3/12095; WO94/00453; WO94/05661; WO94/28902; WO95/
19978; WO96/16657; WO96/28446; WO96/28,159; WO96/2
8429; WO96/28448; WO97/03675およびWO98/49166として
公開されたＰＣＴ国際出願に記載された１つ以上の検定
法に従い理解および実施することができるであろう。
【０１０６】本明細書の式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表され
る化合物；または、その薬学的に許容可能な塩類、プロ
ドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物ま
たは立体異性体の硝酸誘発耐性の軽減および／または逆
転を測定するための試験方法は、当業者であれば、いず
れかの適当な方法、例えば、前述の米国特許Nos. 5,29
4,612; 5,488,055; 5,541,187; 5,614,530; 5,656,629
および5,736,548；および、WO96/28446; WO96/28159; W
O96/28429およびWO96/28448として公開されたＰＣＴ国
際出願に記載された１つ以上の検定法に従い理解および
実施することができるであろう。
【０１０７】硝酸誘発耐性の処置、例えば、予防措置
（prophylactic）、一時的軽減、治療、予防、軽減およ
び／または逆転においてヒトに投与するためには、例え
ば、式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される化合物；もしく
は、式（Ｉ）−式（ＸＢ）で表される化合物いずれかの
組み合わせ；または、その薬学的に許容可能な塩類、プ
ロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物
または立体異性体（活性化合物）の経口投薬量は、概し
て、平均的な成人の患者（約７０kg）について１日当た
り約０．１mg〜約１０００mgの範囲内である。個々の錠
剤またはカプセルは、概して、適当な薬学的に許容可能
なビヒクル、希釈剤またはキャリヤー中に活性化合物約
０．１mg〜約１０００mgを含有する必要がある。静脈内
投与のための投薬量は、典型的には、必要に応じ、１回
の適用量当たり約０．１mg〜約５００mgである。鼻腔内
投与または吸入器投与については、投薬量は、概して、
約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）溶液として配合される。
実際には、医師が、個々の患者に最も適するように実際
の投薬量を決定し、その投薬量は、個々の患者の年齢、
体重および応答とともに変化するであろう。上記投薬量
は、平均的な場合の例であるが、当然のことながら、よ
り高い投薬量範囲またはより低い投薬量範囲が優れてい
る個々の場合があることもあり、このような投薬量は、
全て、本発明の範囲内にあるであろう。
【０１０８】また、処置医であれば、本開示より、いず
れかの適当な有機硝酸エステルのいずれかの適当な投薬
量を選択する方法を理解できるであろう。例えば、処置
医であれば、いずれかの個々の場合について、適当な因
子、例えば、本発明の特に効能のある化合物を投与する
時［ここで、効能があるとは、本発明の化合物の硝酸誘
発耐性を治療する能力を意味する。］の因子に依存する
平均的な場合を例とする有機硝酸エステルの投薬量を低
下させるか否かを理解できるであろう。
【０１０９】ヒト用途については、本発明の活性化合物
は、単独で投与することができるが、概して、投与およ
び標準薬学実施の意図するルートに関しての薬学的に許
容可能なビヒクル、希釈剤またはキャリヤーとの混合物
でカプセルで投与されるであろう。例えば、これらは、
澱粉またはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で
経口投与することができ、または、単独もしくは賦形剤
との混合物で投与することができ、あるいは、芳香剤ま
たは着色剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形で投与す
ることができる。これらは、非経口的に注射することが
でき；例えば、静脈内；筋肉内または皮下注射すること
ができる。非経口投与については、これらは、その他の
物質；例えば、溶液を等張とするのに十分な塩類または
グルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最も使用され
る。
【０１１０】さらに、活性化合物は、局所的に投与する
ことができ、これは、標準薬学実施に従い、クリーム、
ジェリー、ゲル、ペーストおよび軟膏によってなすこと
ができる。
【０１１１】活性化合物は、また、ヒト以外の哺乳動
物、例えば、ペット動物に投与することもできる。投与
される投薬量は、例えば、種；および、治療される病気
または疾患に依存する。活性化合物は、カプセル、巨丸
剤、錠剤または液体飲薬（liquid drench）の形で投与
することができる。活性化合物は、また、注射によるか
または移植片として投与することもできる。このような
配合物は、標準獣医学実施に従い、慣用的な方法で調製
される。これとは別に、本発明の化合物は、飼料ととも
に投与することができ、このために、濃縮した飼料添加
物またはプレミックスを、標準飼料と混合するために、
調製することができる。
【０１１２】本発明の新規方法のための化合物、また
は、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形
物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物または立体異性
体；および、医薬組成物のｃＧＭＰ ＰＤＥを阻害する
能力は、適当な方法、例えば、以下に記載する検定法を
使用して測定することができる。
【０１１３】化合物のｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ ＰＤＥ
ｓについての親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性
の５０％阻害に必要とされる阻害剤の濃度）についての
測定により評価される。ＰＤＥ酵素は、本質的に、W.
J. Thompson and M. M. Appleman, Biochem. 10: 311
(1971)の方法により、ウサギの血小板およびラットの腎
臓から単離される。カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ
／ＣＡＭ）独立ｃＧＭＰＰＤＥおよびｃＧＭＰ−阻害ｃ
ＡＭＰ ＰＤＥ酵素は、ウサギの血小板から得られ、他
方、ラットの腎臓の４つの主要なＰＤＥのうち、Ｃａ／
ＣＡＭ依存ｃＧＭＰ ＰＤＥ（画分Ｉ）が単離される。
検定は、W. J. Thompson et al.の“バッチ”法の改良
を使用して実施される。
【０１１４】本発明の新規方法のための化合物、また
は、その薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形
物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物または立体異性
体；および、医薬組成物の硝酸誘発耐性を軽減および／
または逆転する能力は、適当な方法、例えば、直下に記
載する検定法を使用して測定することができる。
【０１１５】自然発生的な高血圧ラット（約１７〜約２
５週齢）を繰り返し（１日当たり３回連続３日間）ニト
ログリセリンの高い用量（約１００mg/kg）の（皮下）
投与によりニトログリセリン耐性とする。耐性を確認す
るために、ニトログリセリンの要求用量を約１μg/kg〜
約３００μg/kgの範囲の用量で（静脈内）投与し、各用
量についての平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大変化を記録す
る。
【０１１６】耐性ラット群を本発明の典型的な化合物
（耐性前処置群）でまたはビヒクル（０．０５Ｎ Ｎａ
ＯＨ）（耐性ビヒクル前処置群）でニトログリセリンの
要求用量を投与する前に５−１０分間（静脈内で）前処
置する。用量−ＭＡＰ曲線を作成し、用量−ＭＡＰ曲線
の下の面積を非耐性群についてならびに耐性ビヒクル前
処置群および耐性前処置群について計算する。硝酸誘発
耐性のパーセント逆転は、以下のように： ［式中、ＡＵＣ耐性前処置は、耐性前処置群についての
用量−ＭＡＰ曲線の下の面積であり；ＡＵＣ耐性ビヒク
ルは、耐性ビヒクル前処置群についての用量−ＭＡＰ曲
線の下の面積であり；ＡＵＣ非耐性は、非耐性群につい
ての用量−ＭＡＰ曲線の下の面積である。］計算され
る。パーセント逆転１００％以上は、硝酸誘発耐性の完
全な逆転が生じたことを示し、他方、パーセント逆転０
％は、硝酸誘発耐性の逆転が生じなかったことを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 239/88 Ｃ０７Ｄ 239/88 471/04 １１７ 471/04 １１７Ｚ 471/14 １０２ 471/14 １０２ 487/04 １４３ 487/04 １４３

Claims (83)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における硝酸誘発耐性を治療す
    る方法であって、 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シク
    ロアルキルまたはＣ1−Ｃ3パーフルオロアルキルであ
    り；Ｒ2は、Ｈ；ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはＣ3−
    Ｃ6シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
    ル；または、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキルであり；Ｒ
    3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ
    6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パー
    フルオロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）Ｃ
    1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、それが結合する窒素原
    子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基
    を完成させ；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3
    アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ6
    は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ
    2−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7
    Ｒ8Ｎ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ）Ｃ1−Ｃ6
    アルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（Ｎ
    Ｈ）ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7およびＲ8は、各々、独立に、
    Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−
    Ｃ4アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキルであ
    る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
    代謝産物および立体異性体； 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ9は、Ｈ；１個以上のフッ素置換基で任意に
    置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、Ｃ3−Ｃ5シクロ
    アルキルであり；Ｒ10は、Ｈ；または、１個以上のフッ
    素置換基でまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルで任意に置換
    されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ11は、１個以上のフ
    ッ素置換基でまたはＣ3−Ｃ6アルキルで任意に置換され
    たＣ1−Ｃ6アルキル；もしくは、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキ
    ル；または、Ｃ3−Ｃ6アルケニル；あるいは、Ｃ3−Ｃ6
    アルキニルであり；Ｒ12は、ＯＨ、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、
    ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ2Ｒ15で任意に置換された
    Ｃ1−Ｃ4アルキル；もしくは、ＣＮ、ＣＯＮＲ13Ｒ14で
    またはＣＯ 2Ｒ15で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニ
    ル；または、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換されたＣ2−Ｃ4ア
    ルカノイル；あるいは、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換された
    ヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキル；または、ＯＨまたはＮＲ
    13Ｒ14で任意に置換された（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1
    −Ｃ2アルキル；または、ＣＯＮＲ13Ｒ14；または、Ｃ
    Ｏ2Ｒ15；または、ハロ；または、ＮＲ13Ｒ14；また
    は、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2Ｒ；また
    は、そのいずれかがメチルで任意に置換されていてもよ
    いフェニルまたはヘテロ環基であり；Ｒ13およびＲ
    14は、各々、独立に、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか；
    または、それらが結合する窒素原子と１緒になって、ピ
    ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−（ＮＲ17）
    ピペラジニルまたはイミダゾリル基｛ここで、前記基
    は、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていても
    よい。｝を形成し；Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
    であり；Ｒ16は、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換されたＣ1−
    Ｃ3であり；Ｒ17は、Ｈ；フェニルで任意に置換されて
    いてもよいＣ1−Ｃ3アルキル；または、ヒドロキシＣ2
    −Ｃ3アルキル；あるいは、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルであ
    る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
    代謝産物および立体異性体； 式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、前記式（Ｉ）につ
    いて先に記載した通りであり；Ｒ18は、それが結合する
    窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノまたは
    モルホリノ基を完成させる。］で表される化合物および
    その薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、
    水和物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体； 式（ＩＶ）： 【化４】 ［式中、Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ20は、Ｃ
    2−Ｃ4アルキルであり；Ｒ21は、ＨまたはＳＯ2ＮＲ22
    Ｒ23であり；Ｒ22およびＲ23は、それらが結合する窒素
    原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
    リノまたは４−Ｎ−（Ｒ24）−１−ピペラジニル基を形
    成し；Ｒ24は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである。］で
    表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、プ
    ロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物
    および立体異性体； 式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
    コキシまたはＣＯＮＲ 29Ｒ30であり；Ｒ26は、Ｈまたは
    Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ27は、Ｃ2−Ｃ4アルキルで
    あり；Ｒ28は、Ｈ；もしくは、ＮＲ31Ｒ32で任意に置換
    されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；または、ＮＲ31Ｒ32で任
    意に置換された（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキル；ある
    いは、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ33；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ
    ＮＲ31Ｒ32；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ33；または、
    ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＲ
    31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ31Ｒ32また
    はイミダゾリルであり；Ｒ29およびＲ30は、各々、独立
    に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ31およびＲ32
    は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである
    か；または、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−
    （ＮＲ34）−１−ピペラジニル基｛ここで、前記基のい
    ずれかは、ＣＯＮＲ29Ｒ30で任意に置換されていてもよ
    い。｝を形成し；Ｒ33は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルで
    あり；Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは（ヒドロキ
    シ）Ｃ2−Ｃ3アルキルであり；ｎは、２、３または４で
    あるが；ただし、Ｒ25がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ
    1−Ｃ4アルコキシである時に、Ｒ28は、Ｈではない。］
    で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、
    プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産
    物および立体異性体； 式（ＶＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＮまたはＣ
    ＯＮＲ38Ｒ39であり；Ｒ36は、Ｃ2−Ｃ4アルキルであ
    り；Ｒ37は、ＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ
    ＯＲ42、ＮＨＳＯ2Ｒ42またはＮ（ＳＯ2Ｒ42）2であ
    り；Ｒ38およびＲ39は、各々、独立に、Ｈ；および、Ｃ
    Ｏ2Ｒ43、ＯＨ、ピリジル、５−イソオキサゾリン−３
    −オニル、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−
    オニルで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであるか；
    または、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピラゾリルま
    たは４−（ＮＲ44）−１−ピペラジニル基｛ここで、前
    記基のいずれかは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ43、Ｎ
    Ｈ2およびＯＨから選択される１個または２個の置換基
    で任意に置換されていてもよい。｝を形成し；Ｒ42は、
    Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはピリジルであり；Ｒ43は、Ｈま
    たはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルであ
    る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
    代謝産物および立体異性体； 式（ＶＩＩ）： 【化７】 ［式中、Ｒ45は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ46は、
    Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒ47は、Ｃ2−Ｃ4アル
    キルであり；Ｒ48は、ＮＲ49Ｒ50、ＣＮ、ＣＯＮＲ49Ｒ
    50またはＣＯ2Ｒ51で任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキ
    ル；ＣＮ、ＣＯＮＲ49Ｒ50またはＣＯ2Ｒ51で任意に置
    換されたＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ49Ｒ50で任意に置換
    されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＳＯ2ＮＲ49Ｒ50；ＣＯ
    ＮＲ49Ｒ50；ＣＯ2Ｒ51；または、ハロであり；Ｒ49お
    よびＲ50は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
    であるか；または、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−
    （ＮＲ52）−１−ピペラジニルまたは１−イミダゾリル
    基｛ここで、前記基は、１個または２個のＣ1−Ｃ4アル
    キル基で任意に置換されていてもよい。｝を形成し；Ｒ
    51は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ52は、Ｈ、
    Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ3アルキルで
    ある。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能
    な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活
    性代謝産物および立体異性体； 式（ＶＩＩＩ）： 【化８】 ［式中、Ｒ53は、メチルまたはエチルであり；Ｒ54は、
    エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ55およびＲ56は、
    各々、独立に、Ｈ；または、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルで
    またはモルホリノで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
    である。］で表される化合物およびその薬学的に許容可
    能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、
    活性代謝産物および立体異性体；または、式（ＩＸ）： 【化９】 ［式中、Ｒ57は、水素、ハロゲンまたはＣ1-6アルキル
    であり；Ｒ58は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
    ル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シ
    クロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、ア
    リールＣ1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ1-3アルキ
    ルであり；Ｒ59は、ベンゼン、チオフェン、フランおよ
    びピリジンから選択される任意に置換された単環式芳香
    族環；または、ベンゼン環炭素原子の１個を介して分子
    の残りの部分に結合する任意に置換された２環式環： 【化１０】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和であるかまたは一部不飽和も
    しくは十分に不飽和であってもよい５員環または６員環
    であり、炭素原子；および、酸素、硫黄および窒素から
    選択される１個または２個のヘテロ原子を任意に含
    む。｝であり；Ｒ60は、水素またはＣ1-3アルキルであ
    るか；または、Ｒ58およびＲ60は、一緒になって、３員
    または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す。］で表
    される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、プロ
    ドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物お
    よび立体異性体；あるいは、式（ＸＡ）または式（Ｘ
    Ｂ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ61は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；ＣＯＮＲ65
    Ｒ66；または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
    ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび
    ４−Ｒ67−ピペラジニルから選択されるＮ−結合ヘテロ
    環基で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；（ＣＨ2）pＨｅｔ
    または（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ62は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルであり；Ｒ63は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換さ
    れたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ64は、ＳＯ2ＮＲ68Ｒ
    69であり；Ｒ65およびＲ66は、各々、独立に、Ｈ；およ
    び、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ4ア
    ルキルから選択されるか；または、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、
    モルホリニルまたは４−Ｒ 67−ピペラジニル基を形成
    し；Ｒ68およびＲ69は、それらが結合する窒素原子と一
    緒になって、４−Ｒ70−ピペラジニル基を形成し；Ｒ67
    は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ70は、Ｈ；または、Ｏ
    Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣＯＮＨ2で任意に置換
    されたＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｈｅｔは、１個または
    ２個の窒素原子を、所望により、そのモノ−Ｎ−オキシ
    ドの形で含有するＣ−結合６員環ヘテロ環基；または、
    窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテ
    ロ原子を含有するＣ−結合５員環ヘテロ環基であり、前
    記ヘテロ環基のいずれかは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意
    に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；
    ハロ；およびＮＨ2から選択される１個または２個の置
    換基で任意に置換されており；Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）およびＳ
    Ｏ2ＮＨ2から選択される１個または２個の置換基で任意
    に置換されたフェニルであり；ｐおよびｑは、各々、独
    立に、０または１である。］で表される化合物およびそ
    の薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水
    和物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体；の硝
    酸誘発耐性治療量を前記哺乳動物に投与することを含む
    方法。
  2. 【請求項２】 前記式（Ｉ）で、Ｒ1が、Ｈ、メチルま
    たはエチルであり；Ｒ2が、ＯＨまたはメトキシで任意
    に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ2−Ｃ
    3アルキルまたはアリルであり；Ｒ4が、それが結合する
    窒素原子と一緒になって、ピペリジノまたは４−Ｎ−
    （Ｒ6）−ピペラジニル基を完成させ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ
    7Ｒ8またはＣＯＮ7Ｒ8であり；Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3ア
    ルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ3アルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、
    ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（ＮＨ）ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7お
    よびＲ8が、各々、独立に、Ｈまたはメチルである、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピル
    であり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピルまたはアリルであ
    り；Ｒ4が、それが結合する窒素原子と一緒になって、
    ４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ5がＨで
    あり；Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは２−ヒドロキ
    シエチルである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピル
    であり；Ｒ3がエチルであり；Ｒ5がＨであり；Ｒ6がメ
    チルである、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記式（ＩＩ）で、Ｒ9がＨ、メチルま
    たはエチルであり；Ｒ10がＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ
    11がＣ2−Ｃ3アルキルであり；Ｒ12が、ＯＨ、ＮＲ13Ｒ
    14、ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ2Ｒ15で任意に置換さ
    れたＣ1−Ｃ2アルキル；ＮＲ13Ｒ14で任意に置換された
    アセチル；もしくは、ＮＲ13Ｒ14で置換されたヒドロキ
    シエチル；ＯＨでまたはＮＲ13Ｒ14で任意に置換された
    エトキシメチル；または、ＣＨ＝ＣＨＣＮ；または、Ｃ
    Ｈ＝ＣＨＣＯＮＲ13Ｒ14；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ
    15；または、ＣＯ2Ｈ；または、Ｂｒ；または、ＮＲ13
    Ｒ 14；または、ＣＯＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2Ｎ
    Ｒ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2Ｒ16；または、そのいず
    れかがメチルで任意に置換されたピリジニルまたはイミ
    ダゾリルであり；Ｒ13およびＲ14が、各々、独立に、
    Ｈ、メチルまたはエチルであるか、または、それらが結
    合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、４−（ＮＲ17）−１−ピペラジニルまたはイミダゾ
    リル基を形成し、ここで、前記基が、メチルまたはヒド
    ロキシで任意に置換されていてもよく；Ｒ15がＨまたは
    ｔ−ブチルであり；Ｒ16がメチルまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
    2ＮＲ13Ｒ14であり；Ｒ17が、Ｈ、メチル、ベンジル、
    ２−ヒドロキシエチルまたはアセチルである、請求項１
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ9がメチルであり；Ｒ10がｎ−プロピ
    ルであり；Ｒ11がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ
    12が、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ
    13Ｒ14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
    ＣＯＣＨ2ＮＲ13Ｒ1 4、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、
    ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ15、
    ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＨ
    ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、２−ピリジル、１−
    イミダゾリルまたは１−メチル−２−イミダゾリルであ
    り；Ｒ13およびＲ14が、それらが結合する窒素原子と一
    緒になって、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、
    モルホリノ、４−（ＮＲ17）−１−ピペラジニルまたは
    ２−メチル−１−イミダゾリル基を形成する、請求項５
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記式（ＩＩＩ）で、Ｒ1がＨ、メチル
    またはエチルであり；Ｒ2が、ＯＨまたはメトキシで任
    意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ2−
    Ｃ3アルキルまたはアリルであり；Ｒ18が、それが結合
    する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基を完成さ
    せ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ7およびＲ8が、各々、独立に、Ｈまたはメチルであ
    る、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記式（ＩＶ）で、Ｒ19およびＲ20が、
    各々、独立に、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ22
    およびＲ23が、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、４−Ｎ−（Ｒ24）−１−ピペラジニル基を形成す
    る、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ19がｎ−プロピルであり；Ｒ20がエチ
    ルであり；Ｒ21が、１−ピペラジニルスルホニルまたは
    ４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである、請求
    項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記式（Ｖ）で、Ｒ25が、Ｈ、メトキ
    シまたはＣＯＮＲ29Ｒ30であり；Ｒ26が、Ｈまたはメチ
    ルであり；Ｒ27が、エチルまたはｎ−プロピルであり；
    Ｒ28が、Ｈ；ＮＲ31Ｒ32で任意に置換されたアセチル；
    もしくは、ＮＲ31Ｒ32で置換されたヒドロキシエチル；
    または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ33；あるいは、ＣＨ＝ＣＨ
    ＣＯＮＲ31Ｒ32；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ33；また
    は、ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3Ｎ
    Ｒ31Ｒ32；あるいは、１−イミダゾリルであり；Ｒ29お
    よびＲ30が、各々、独立に、Ｈまたはエチルであり；Ｒ
    31およびＲ32が、それらが結合する窒素原子と一緒にな
    って、ピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、モル
    ホリノまたは４−（ＮＲ34）−１−ピペラジニル基を形
    成し；Ｒ33が、Ｈまたはｔ−ブチルであり；Ｒ34が、
    Ｈ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであるが、ただ
    し、Ｒ25がＨまたはメトキシである時に、Ｒ 28がＨでは
    ない、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ25がメチル、ＣＯＮＨ2またはＣＯ
    ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ26がＨであり；Ｒ28がＨ、ア
    セチル、１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ31Ｒ32）エチル、
    ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3もしくはＣＨ＝ＣＨＣＯ
    ＮＲ31Ｒ32またはＳＯ2ＮＲ31Ｒ32あるいは１−イミダ
    ゾリルであり；Ｒ31およびＲ32が、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、４−（ＮＲ34）−１−ピペラジ
    ニル基を形成し；Ｒ34がメチルまたは２−ヒドロキシエ
    チルであるが；ただし、Ｒ25がメチルである時に、Ｒ28
    がＨではない、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記式（ＶＩ）で、Ｒ35がＨ、ｎ−プ
    ロピル、ＣＮまたはＣＯＮＨ2であり；Ｒ36がエチルで
    あり；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ
    ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳ
    Ｏ2（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ2（３−ピリジ
    ル）］2であり；Ｒ40が、Ｈ、メチルまたは２−ヒドロ
    キシエチルであり；Ｒ41が、２−ピリジルまたは５−イ
    ソオキサゾリン−３−オニルで任意に置換されたメチ
    ル；または、ＯＨ、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、モルホリノでま
    たは１−イミダゾリジン−２−オニルで２−置換された
    エチルであるか、または、Ｒ40およびＲ41が、それらが
    結合する窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ2Ｒ43）
    ピペリジノ、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾ
    リルまたは４−（ＮＲ44）−１−ピペラジニル基を形成
    し；Ｒ43がＨまたはエチルであり；Ｒ44が、Ｈ、メチル
    または２−ヒドロキシエチルである、請求項１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ35がｎ−プロピルまたはＣＮであ
    り；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ4 0Ｒ41、ＮＨＳＯ2ＣＨ（Ｃ
    Ｈ3）2、ＮＨＳＯ2（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ
    2（３−ピリジル）］2であり；Ｒ40がＨまたはメチルで
    あり；Ｒ41が、メチル；ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、モルホリノ
    または１−イミダゾリジン−２−オニルで２−置換され
    たエチルであるか；または、Ｒ40およびＲ41が、それら
    が結合する窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ
    2Ｒ43）ピペリジノまたは４−（ＮＲ44）−１−ピペラ
    ジニル基を形成する、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記式（ＶＩＩ）で、Ｒ45がｎ−プロ
    ピルであり；Ｒ46がＨまたはメチルであり；Ｒ47がエチ
    ルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ48が、ＣＯＮＲ49Ｒ50
    またはＣＯ2Ｒ51で置換されたエチル；ＣＯＮＲ49Ｒ50
    またはＣＯ2Ｒ 51で置換されたビニル；ＮＲ49Ｒ50で置
    換されたアセチル；または、ＳＯ2ＮＲ4 9Ｒ50、また
    は、ＣＯＮＲ49Ｒ50；または、ＣＯ2Ｒ51；または、臭
    素であり；Ｒ 49およびＲ50が、それらが結合する窒素原
    子と一緒になって、モルホリノ、４−（ＮＲ52）−１−
    ピペラジニルまたは２，４−ジメチル−１−イミダゾリ
    ル基を形成し；Ｒ51がＨまたはｔ−ブチルであり；Ｒ52
    がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１
    に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記式（ＶＩＩＩ）で、Ｒ55がＨ、メ
    チルまたはエチルであり；Ｒ56が、シクロヘキシルでま
    たはモルホリノで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
    ある、請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ57が、Ｈ、ハロ
    ゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ57がＨである、請求項１６に記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ57がハロゲンである、請求項１６に
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ57がフッ素である、請求項１８に記
    載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、水素、Ｃ
    1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ
    1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ1-3アルキルであ
    る、請求項１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、水素、Ｃ
    1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ピリジルＣ1-3アルキ
    ル、フリルＣ1-3アルキルまたは任意に置換されたベン
    ジルである、請求項１に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキ
    ルメチルである、請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ58がフルオロベンジルである、請求
    項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が、任意に置
    換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジンもし
    くはナフタレン環または任意に置換された二環式： 【化１２】 ［式中、ｍは、１または２であり；ＸおよびＹは、各
    々、ＣＨ2またはＯである。］である、請求項１に記載
    の方法。
  25. 【請求項２５】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が、Ｃ1-3ア
    ルコキシで、または、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲン
    で置換されたベンゼン環である、請求項１に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が３，４−メ
    チレンジオキシフェニルである、請求項１に記載の方
    法。
  27. 【請求項２７】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ60が水素であ
    る、請求項１に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58およびＲ
    60が、一緒になって、３員アルキル鎖である、請求項１
    に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル；ＣＯＮＲ65Ｒ66；ま
    たは、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよび
    ４−Ｒ67−ピペラジニルから選択されるＮ−結合された
    ヘテロ環基で置換されたＣ1−Ｃ2アルキル；（ＣＨ2）p
    Ｈｅｔ；または、（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ65がＨであ
    り；Ｒ66が、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ
    1−Ｃ4アルキルであるか；または、Ｒ65およびＲ66が、
    それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニ
    ル基を形成し；Ｈｅｔが、ピリジニル、１−オキシドピ
    リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリア
    ゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、そのいず
    れかが、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮ
    Ｈ2から選択される１個または２個の置換基で任意に置
    換されている、請求項１に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、シクロブチル、ＣＯＮＲ65Ｒ66、ピラゾール−
    １−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，
    ２，４−トリアゾール−１−イル、モルホリン−４−イ
    ルまたは４−メチルピペラジン−１−イルで置換された
    Ｃ1−Ｃ2アルキル；ピリミジン−２−イル；ＣＨ2Ｈｅ
    ｔまたは（ＣＨ2）ｑＡｒであり；Ｒ62が、Ｃ1−Ｃ3ア
    ルキルであり；Ｒ63が、Ｃ1−Ｃ2アルコキシで任意に置
    換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ65がＨであり；Ｒ
    66が、Ｃ1−Ｃ2アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ2
    アルキルであるか；または、Ｒ65およびＲ66が、それら
    が結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−
    イル基を形成し；Ｒ70が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＣＯＮ
    Ｈ2で任意に一置換されたＣ1−Ｃ2アルキルであり；Ｈ
    ｅｔが、ピリジン−２−イル、１−オキシドピリジン−
    ２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イ
    ル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピ
    リミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキ
    シピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イ
    ル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメ
    チルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾー
    ル−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール
    −５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４
    −トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，４−
    トリアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−ト
    リアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール
    −３−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジア
    ゾール−３−イルから選択され；Ａｒが、フェニル、４
    −クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−シアノフ
    ェニル、２−カルバモイルフェニル、４−カルバモイル
    フェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
    ２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メタン
    スルホンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフ
    ェニル、４−エタンスルホンアミドフェニル、４−（プ
    ロプ−２−イルスルホンアミド）フェニルおよび４−ス
    ルファモイルフェニルから選択される、請求項２９に記
    載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、シクロブチルメチル、モルホリン−４−イルカ
    ルボニルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチ
    ル、ピリミジン−２−イル、ＣＨ2Ｈｅｔまたは（Ｃ
    Ｈ2）qＡｒであり；Ｒ62が、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3であり；Ｒ63が、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
    3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり；Ｒ70が、ＣＨ3、Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；Ｈｅｔが、ピリ
    ジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２
    −イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノ
    ピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イ
    ル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１
    −メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
    （２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−
    ５−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イルから選択され；Ａｒが、フェニル、２−
    アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、
    ４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホ
    ンアミドフェニルおよび４−（プロプ−２−イルスルホ
    ンアミド）フェニルから選択される、請求項３０に記載
    の方法。
  32. 【請求項３２】 前記式（Ｉ）で表される前記化合物
    が：５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチルピペラ
    ジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−
    プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５
    −（ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル
    −３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
    ロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エ
    トキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フ
    ェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
    ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピ
    ル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル
    −３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
    ロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エ
    トキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ニルスルホニル］フェニル｝−１メチル−３−ｎ−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン；１−メチル−５−［５−ピ
    ペラジニルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５
    −［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホ
    ニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−
    ３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
    ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これら
    の薬学的に許容可能な塩類から選択される、請求項１に
    記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記化合物が、５−［２−エトキシ−
    ５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］
    −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
    ７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンで
    ある、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が、５−［２−エトキシ−
    ５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］
    −１メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンのク
    エン酸塩である、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記式（ＩＩ）で表される前記化合物
    が：５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミ
    ダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
    −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピ
    リミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−
    メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１
    −メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
    −ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
    ［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセチル−
    ２−エトキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
    ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］
    ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５−モル
    ホリノアセチルフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−モルホリノアセ
    チル−２−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ
    −プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
    ３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これらの薬学
    的に許容可能な塩類から選択される、請求項１に記載の
    方法。
  36. 【請求項３６】 前記式（Ｖ）で表される前記化合物
    が：２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ
    エチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−
    ８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；２−｛５−
    ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルス
    ルホニル］２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−メチル
    キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５
    −［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）
    エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナゾリン
    −４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エ
    トキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
    ペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−４（３
    Ｈ）−オン；８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−
    プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択され
    る、請求項１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記式（ＶＩ）で表される前記化合物
    が：２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニ
    ルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ−プロピ
    ルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
    ン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノスルホニ
    ル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピルピリ
    ド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−
    ｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）
    −１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−ｎ−
    プロピルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
    −オン；２−｛２−エトキシ−５−［（ビス−３−ピリ
    ジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−ｎ−プロピ
    ルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
    ン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択
    される、請求項１に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記式（ＶＩＩ）で表される前記化合
    物が：６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒド
    ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニル−２
    −ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，
    ５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニル）−
    ２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１−ｎ−
    プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４
    −ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−ｔ−ブ
    トキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒド
    ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニ
    ルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−
    プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４
    −ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−
    （２−モルホリノカルボニルエチル）−２−ｎ−プロポ
    キシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ
    −４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択
    される、請求項１に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記式（ＶＩＩＩ）で表される前記化
    合物が：５−［２−エトキシ−５−（３−モルホリノプ
    ロピルスルファモイル）−フェニル］−１，３−ジメチ
    ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］
    ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−［５−（ｎ−
    ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
    ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５
    −（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プロポキシ
    フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５
    −（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルスルファモ
    イル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］１−エチル−３
    −メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これらの薬学的
    に許容可能な塩類から選択される、請求項１に記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】 前記式（ＩＸ）で表される前記化合物
    が：ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
    ドロ−２−（４−ピリジルメチル）−６−（３，４−メ
    チレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジ
    オン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサ
    ヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
    ５−イル）−２−メチル−ピラジノ［２’．１’：６．
    １］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオ
    ン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
    ドロ−６−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−メチル
    −ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−
    ｂ］インドール−１，４−ジオン；ｃｉｓ−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−ブチル−６
    −（４−メチルフェニル）−ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジ
    オン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサ
    ヒドロ−２−シクロプロピル−６−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］
    ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
    （３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１
    ２ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−６−（３，４−メチ
    レンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．
    １］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオ
    ン；（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１
    ２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジメチル−６−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ
    ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
    ル−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−イソプロピ
    ル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラ
    ジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イン
    ドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，
    ３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロ
    ペンチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
    −ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−
    ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）
    −２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−
    シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシフェニル）
    −ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−
    ｂ］インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）
    −２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−
    （３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−
    ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］
    インドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−
    ２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
    チル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピ
    ラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イ
    ンドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，
    ３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３，
    ４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．
    １’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，
    ４−ジオン；（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）−１，２，
    ３，５，６，１１，１２，１４ａ−オクタヒドロ−１２
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロロ
    ［１”．２”．４’．５’］ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−５−１，４
    −ジオン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類か
    ら選択される、請求項１に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記式（ＸＡ）または式（ＸＢ）で表
    される前記化合物が：５−｛５−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ
    −プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１−（ピ
    リジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
    ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−
    （１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−
    ［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
    −２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−
    １，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシ
    エチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−
    プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリ
    ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５
    −（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２
    −ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−
    （ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３
    −エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イ
    ルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−
    （ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
    −［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
    ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピ
    ル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジ
    ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン；５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
    スルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ
    −プロピル−２−（ピリダジン−２−イル）メチル−
    ２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エ
    チルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３
    −ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
    ２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；および、これらの薬学的に許容可能
    な塩類から選択される、請求項１に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 哺乳動物における硝酸誘発耐性を治療
    するための医薬組成物であって、 式（Ｉ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ5シク
    ロアルキルまたはＣ1−Ｃ3パーフルオロアルキルであ
    り；Ｒ2は、Ｈ；ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはＣ3−
    Ｃ6シクロアルキルで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキ
    ル；または、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキルであり；Ｒ
    3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ
    6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6パー
    フルオロアルキルまたは（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）Ｃ
    1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、それが結合する窒素原
    子と一緒になって、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基
    を完成させ；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3
    アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ6
    は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ
    2−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7
    Ｒ8Ｎ）Ｃ2−Ｃ6アルキル、（Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ）Ｃ1−Ｃ6
    アルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（Ｎ
    Ｈ）ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7およびＲ8は、各々、独立に、
    Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）Ｃ2−
    Ｃ4アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキルであ
    る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
    代謝産物および立体異性体； 式（ＩＩ）： 【化１４】 ［式中、Ｒ9は、Ｈ；１個以上のフッ素置換基で任意に
    置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、Ｃ3−Ｃ5シクロ
    アルキルであり；Ｒ10は、Ｈ；または、１個以上のフッ
    素置換基でまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルで任意に置換
    されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ11は、１個以上のフ
    ッ素置換基でまたはＣ3−Ｃ6アルキルで任意に置換され
    たＣ1−Ｃ6アルキル；もしくは、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキ
    ル；または、Ｃ3−Ｃ6アルケニル；あるいは、Ｃ3−Ｃ6
    アルキニルであり；Ｒ12は、ＯＨ、ＮＲ13Ｒ14、ＣＮ、
    ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ2Ｒ15で任意に置換された
    Ｃ1−Ｃ4アルキル；もしくは、ＣＮ、ＣＯＮＲ13Ｒ14で
    またはＣＯ 2Ｒ15で任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニ
    ル；または、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換されたＣ2−Ｃ4ア
    ルカノイル；あるいは、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換された
    ヒドロキシＣ2−Ｃ4アルキル；または、ＯＨまたはＮＲ
    13Ｒ14で任意に置換された（Ｃ2−Ｃ3アルコキシ）Ｃ1
    −Ｃ2アルキル；または、ＣＯＮＲ13Ｒ14；または、Ｃ
    Ｏ2Ｒ15；または、ハロ；または、ＮＲ13Ｒ14；また
    は、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2Ｒ16；ま
    たは、そのいずれかがメチルで任意に置換されていても
    よいフェニルまたはヘテロ環基であり；Ｒ13およびＲ14
    は、各々、独立に、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか；ま
    たは、それらが結合する窒素原子と１緒になって、ピロ
    リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−（ＮＲ17）ピ
    ペラジニルまたはイミダゾリル基｛ここで、前記基は、
    メチルまたはヒドロキシで任意に置換されていてもよ
    い。｝を形成し；Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルで
    あり；Ｒ16は、ＮＲ13Ｒ14で任意に置換されたＣ1−Ｃ3
    であり；Ｒ17は、Ｈ；フェニルで任意に置換されていて
    もよいＣ1−Ｃ3アルキル；または、ヒドロキシＣ2−Ｃ3
    アルキル；あるいは、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルである。］
    で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、
    プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産
    物および立体異性体； 式（ＩＩＩ）： 【化１５】 ［式中、Ｒ18は、それが結合する窒素と一緒になって、
    ピロリジニル、ピペリジノまたはモルホリノ基を完成さ
    せる。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能
    な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活
    性代謝産物および立体異性体； 式（ＩＶ）： 【化１６】 ［式中、Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ20は、Ｃ
    2−Ｃ4アルキルであり；Ｒ21は、ＨまたはＳＯ2ＮＲ22
    Ｒ23であり；Ｒ22およびＲ23は、それらが結合する窒素
    原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
    リノまたは４−Ｎ−（Ｒ24）−１−ピペラジニル基を形
    成し；Ｒ24は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである。］で
    表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、プ
    ロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物
    および立体異性体； 式（Ｖ）： 【化１７】 ［式中、Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
    コキシまたはＣＯＮＲ 29Ｒ30であり；Ｒ26は、Ｈまたは
    Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ27は、Ｃ2−Ｃ4アルキルで
    あり；Ｒ28は、Ｈ；もしくは、ＮＲ31Ｒ32で任意に置換
    されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；または、ＮＲ31Ｒ32で任
    意に置換された（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキル；ある
    いは、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ33；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ
    ＮＲ31Ｒ32；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ33；または、
    ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＲ
    31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ31Ｒ32また
    はイミダゾリルであり；Ｒ29およびＲ30は、各々、独立
    に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ31およびＲ32
    は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである
    か；または、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−
    （ＮＲ34）−１−ピペラジニル基｛ここで、前記基のい
    ずれかは、ＣＯＮＲ29Ｒ30で任意に置換されていてもよ
    い。｝を形成し；Ｒ33は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルで
    あり；Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは（ヒドロキ
    シ）Ｃ2−Ｃ3アルキルであり；ｎは、２、３または４で
    あるが；ただし、Ｒ25がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ
    1−Ｃ4アルコキシである時に、Ｒ28は、Ｈではない。］
    で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、
    プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産
    物および立体異性体； 式（ＶＩ）： 【化１８】 ［式中、Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＮまたはＣ
    ＯＮＲ38Ｒ39であり；Ｒ36は、Ｃ2−Ｃ4アルキルであ
    り；Ｒ37は、ＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ
    ＯＲ42、ＮＨＳＯ2Ｒ42またはＮ（ＳＯ2Ｒ42）2であ
    り；Ｒ38およびＲ39は、各々、独立に、Ｈ；および、Ｃ
    Ｏ2Ｒ43、ＯＨ、ピリジル、５−イソオキサゾリン−３
    −オニル、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−
    オニルで任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであるか；
    または、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピラゾリルま
    たは４−（ＮＲ44）−１−ピペラジニル基｛ここで、前
    記基のいずれかは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ43、Ｎ
    Ｈ2およびＯＨから選択される１個または２個の置換基
    で任意に置換されていてもよい。｝を形成し；Ｒ42は、
    Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはピリジルであり；Ｒ43は、Ｈま
    たはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルであ
    る。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能な
    塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性
    代謝産物および立体異性体； 式（ＶＩＩ）： 【化１９】 ［式中、Ｒ45は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ46は、
    Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒ47は、Ｃ2−Ｃ4アル
    キルであり；Ｒ48は、ＮＲ49Ｒ50、ＣＮ、ＣＯＮＲ49Ｒ
    50またはＣＯ2Ｒ51で任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキ
    ル；ＣＮ、ＣＯＮＲ49Ｒ50またはＣＯ2Ｒ51で任意に置
    換されたＣ2−Ｃ4アルケニル；ＮＲ49Ｒ50で任意に置換
    されたＣ2−Ｃ4アルカノイル；ＳＯ2ＮＲ49Ｒ50；ＣＯ
    ＮＲ49Ｒ50；ＣＯ2Ｒ51；または、ハロであり；Ｒ49お
    よびＲ50は、各々、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル
    であるか；または、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−
    （ＮＲ52）−１−ピペラジニルまたは１−イミダゾリル
    基｛ここで、前記基は、１個または２個のＣ1−Ｃ4アル
    キル基で任意に置換されていてもよい。｝を形成し；Ｒ
    51は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ52は、Ｈ、
    Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはヒドロキシＣ2−Ｃ3アルキルで
    ある。］で表される化合物およびその薬学的に許容可能
    な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活
    性代謝産物および立体異性体； 式（ＶＩＩＩ）： 【化２０】 ［式中、Ｒ53は、メチルまたはエチルであり；Ｒ54は、
    エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ55およびＲ56は、
    各々、独立に、Ｈ；または、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルで
    またはモルホリノで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
    である。］で表される化合物およびその薬学的に許容可
    能な塩類、プロドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、
    活性代謝産物および立体異性体；または、 式（ＩＸ）： 【化２１】 ［式中、Ｒ57は、水素、ハロゲンまたはＣ1-6アルキル
    であり；Ｒ58は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニ
    ル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1 -6アルキル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリ
    ールＣ1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ1-3アルキル
    であり；Ｒ59は、ベンゼン、チオフェン、フランおよび
    ピリジンから選択される任意に置換された単環式芳香族
    環；または、ベンゼン環炭素原子の１個を介して分子の
    残りの部分に結合する任意に置換された２環式環： 【化２２】 ｛式中、縮合環Ａは、飽和であるかまたは一部不飽和も
    しくは十分に不飽和であってもよい５員環または６員環
    であり、炭素原子；および、酸素、硫黄および窒素から
    選択される１個または２個のヘテロ原子を任意に含
    む。｝であり；Ｒ60は、水素またはＣ1-3アルキルであ
    るか；または、Ｒ58およびＲ60は、一緒になって、３員
    または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す。］で表
    される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類、プロ
    ドラッグ、多形物、水和物、溶媒和物、活性代謝産物お
    よび立体異性体；あるいは、 式（ＸＡ）または式（ＸＢ）： 【化２３】 ［式中、Ｒ61は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；ＣＯＮＲ65
    Ｒ66；または、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
    ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび
    ４−Ｒ67−ピペラジニルから選択されるＮ−結合ヘテロ
    環基で置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；（ＣＨ2）pＨｅｔ
    または（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ62は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルであり；Ｒ63は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換さ
    れたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ64は、ＳＯ2ＮＲ68Ｒ
    69であり；Ｒ65およびＲ66は、各々、独立に、Ｈ；およ
    び、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ4ア
    ルキルから選択されるか；または、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、
    モルホリニルまたは４−Ｒ 67−ピペラジニル基を形成
    し；Ｒ68およびＲ69は、それらが結合する窒素原子と一
    緒になって、４−Ｒ70−ピペラジニル基を形成し；Ｒ67
    は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ70は、Ｈ；または、Ｏ
    Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣＯＮＨ2で任意に置換
    されたＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｈｅｔは、１個または
    ２個の窒素原子を、所望により、そのモノ−Ｎ−オキシ
    ドの形で含有するＣ−結合６員環ヘテロ環基；または、
    窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテ
    ロ原子を含有するＣ−結合５員環ヘテロ環基であり、前
    記ヘテロ環基のいずれかは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意
    に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；
    ハロおよびＮＨ2から選択される１個または２個の置換
    基で任意に置換されており；Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｎ
    Ｏ2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）およびＳ
    Ｏ2ＮＨ2から選択される１個または２個の置換基で任意
    に置換されたフェニルであり；ｐおよびｑは、各々、独
    立に、０または１である。］で表される化合物およびそ
    の薬学的に許容可能な塩類、プロドラッグ、多形物、水
    和物、溶媒和物、活性代謝産物および立体異性体；の硝
    酸誘発耐性治療量と；薬学的に許容可能なビヒクル、希
    釈剤またはキャリヤーと；を含む医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 前記式（Ｉ）で、Ｒ1が、Ｈ、メチル
    またはエチルであり；Ｒ2が、ＯＨまたはメトキシで任
    意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ2−
    Ｃ3アルキルまたはアリルであり；Ｒ4が、それが結合す
    る窒素原子と一緒になって、ピペリジノまたは４−Ｎ−
    （Ｒ6）−ピペラジニル基を完成させ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ
    7Ｒ8またはＣＯＮ7Ｒ8であり；Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3ア
    ルキル、ヒドロキシＣ2−Ｃ3アルキル、ＣＯＮＲ7Ｒ8、
    ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣ（ＮＨ）ＮＲ7Ｒ8であり；Ｒ7お
    よびＲ8が、各々、独立に、Ｈまたはメチルである、請
    求項４２に記載の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピ
    ルであり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピルまたはアリルで
    あり；Ｒ4が、それが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、４−Ｎ−（Ｒ6）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ5が
    Ｈであり；Ｒ6がＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは２−ヒド
    ロキシエチルである、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がｎ−プロピ
    ルであり；Ｒ3がエチルであり；Ｒ5がＨであり；Ｒ6が
    メチルである、請求項４３に記載の医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 前記式（ＩＩ）で、Ｒ9がＨ、メチル
    またはエチルであり；Ｒ10がＣ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ11がＣ2−Ｃ3アルキルであり；Ｒ12が、ＯＨ、ＮＲ13
    Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14でまたはＣＯ2Ｒ15で任意に置換
    されたＣ1−Ｃ 2アルキル；ＮＲ13Ｒ14で任意に置換され
    たアセチル；もしくは、ＮＲ13Ｒ14で置換されたヒドロ
    キシエチル；ＯＨでまたはＮＲ13Ｒ14で任意に置換され
    たエトキシメチル；または、ＣＨ＝ＣＨＣＮ；または、
    ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ13Ｒ14；または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2
    Ｒ15；または、ＣＯ2Ｈ；または、Ｂｒ；または、ＮＲ
    13Ｒ14；または、ＣＯＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2
    ＮＲ13Ｒ14；または、ＮＨＳＯ2Ｒ16；または、そのい
    ずれかがメチルで任意に置換されたピリジニルまたはイ
    ミダゾリルであり；Ｒ13およびＲ14が、各々、独立に、
    Ｈ、メチルまたはエチルであるか、または、それらが結
    合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、４−（ＮＲ17）−１−ピペラジニルまたはイミダゾ
    リル基を形成し、ここで、前記基が、メチルまたはヒド
    ロキシで任意に置換されていてもよく；Ｒ15がＨまたは
    ｔ−ブチルであり；Ｒ16がメチルまたはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
    2ＮＲ1 3Ｒ14であり；Ｒ17が、Ｈ、メチル、ベンジル、
    ２−ヒドロキシエチルまたはアセチルである、請求項４
    ２に記載の医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ9がメチルであり；Ｒ10がｎ−プロ
    ピルであり；Ｒ11がエチルまたはｎ−プロピルであり；
    Ｒ12が、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ
    14、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ
    ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ
    ＝ＣＨＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ15、ＣＯ2
    Ｈ、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＨＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＮＨＳＯ2
    ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、２−ピリジル、１−イミ
    ダゾリルまたは１−メチル−２−イミダゾリルであり；
    Ｒ13およびＲ14が、それらが結合する窒素原子と一緒に
    なって、ピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モル
    ホリノ、４−（ＮＲ17）−１−ピペラジニルまたは２−
    メチル−１−イミダゾリル基を形成する、請求項４６に
    記載の医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 前記式（ＩＩＩ）で、Ｒ1がＨ、メチ
    ルまたはエチルであり；Ｒ2が、ＯＨまたはメトキシで
    任意に置換されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ2
    −Ｃ3アルキルまたはアリルであり；Ｒ18が、それが結
    合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基を完成さ
    せ；Ｒ5が、Ｈ、ＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ7およびＲ8が、各々、独立に、Ｈまたはメチルであ
    る、請求項４２に記載の医薬組成物。
  49. 【請求項４９】 前記式（ＩＶ）で、Ｒ19およびＲ
    20が、各々、独立に、エチルまたはｎ−プロピルであ
    り；Ｒ22およびＲ23が、それらが結合する窒素原子と一
    緒になって、４−Ｎ−（Ｒ24）−１−ピペラジニル基を
    形成する、請求項４２に記載の医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ19がｎ−プロピルであり；Ｒ20がエ
    チルであり；Ｒ21が、１−ピペラジニルスルホニルまた
    は４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである、請
    求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 前記式（Ｖ）で、Ｒ25が、Ｈ、メトキ
    シまたはＣＯＮＲ29Ｒ30であり；Ｒ26が、Ｈまたはメチ
    ルであり；Ｒ27が、エチルまたはｎ−プロピルであり；
    Ｒ28が、Ｈ；ＮＲ31Ｒ32で任意に置換されたアセチル；
    もしくは、ＮＲ31Ｒ32で置換されたヒドロキシエチル；
    または、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ33；あるいは、ＣＨ＝ＣＨ
    ＣＯＮＲ31Ｒ32；または、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ33；また
    は、ＳＯ2ＮＲ31Ｒ32；または、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3Ｎ
    Ｒ31Ｒ32；あるいは、１−イミダゾリルであり；Ｒ29お
    よびＲ30が、各々、独立に、Ｈまたはエチルであり；Ｒ
    31およびＲ32が、それらが結合する窒素原子と一緒にな
    って、ピペリジノ、４−カルバモイルピペリジノ、モル
    ホリノまたは４−（ＮＲ34）−１−ピペラジニル基を形
    成し；Ｒ33が、Ｈまたはｔ−ブチルであり；Ｒ34が、
    Ｈ、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであるが、ただ
    し、Ｒ25がＨまたはメトキシである時に、Ｒ 28がＨでは
    ない、請求項４２に記載の医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ25がメチル、ＣＯＮＨ2またはＣＯ
    ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ26がＨであり；Ｒ28がＨ、ア
    セチル、１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ31Ｒ32）エチル、
    ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3もしくはＣＨ＝ＣＨＣＯ
    ＮＲ31Ｒ32またはＳＯ2ＮＲ31Ｒ32あるいは１−イミダ
    ゾリルであり；Ｒ31およびＲ32が、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、４−（ＮＲ34）−１−ピペラジ
    ニル基を形成し；Ｒ34がメチルまたは２−ヒドロキシエ
    チルであるが；ただし、Ｒ25がメチルである時に、Ｒ28
    がＨではない、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 前記式（ＶＩ）で、Ｒ35がＨ、ｎ−プ
    ロピル、ＣＮまたはＣＯＮＨ2であり；Ｒ36がエチルで
    あり；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ40Ｒ41、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ
    ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＳ
    Ｏ2（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ2（３−ピリジ
    ル）］2であり；Ｒ40が、Ｈ、メチルまたは２−ヒドロ
    キシエチルであり；Ｒ41が、２−ピリジルまたは５−イ
    ソオキサゾリン−３−オニルで任意に置換されたメチ
    ル；または、ＯＨ、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、モルホリノでま
    たは１−イミダゾリジン−２−オニルで２−置換された
    エチルであるか、または、Ｒ40およびＲ41が、それらが
    結合する窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ2Ｒ43）
    ピペリジノ、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾ
    リルまたは４−（ＮＲ44）−１−ピペラジニル基を形成
    し；Ｒ43がＨまたはエチルであり；Ｒ44が、Ｈ、メチル
    または２−ヒドロキシエチルである、請求項４２に記載
    の医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ35がｎ−プロピルまたはＣＮであ
    り；Ｒ37がＳＯ2ＮＲ4 0Ｒ41、ＮＨＳＯ2ＣＨ（Ｃ
    Ｈ3）2、ＮＨＳＯ2（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ
    2（３−ピリジル）］2であり；Ｒ40がＨまたはメチルで
    あり；Ｒ41が、メチル；ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、モルホリノ
    または１−イミダゾリジン−２−オニルで２−置換され
    たエチルであるか；または、Ｒ40およびＲ41が、それら
    が結合する窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ
    2Ｒ43）ピペリジノまたは４−（ＮＲ44）−１−ピペラ
    ジニル基を形成する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 前記式（ＶＩＩ）で、Ｒ45がｎ−プロ
    ピルであり；Ｒ46がＨまたはメチルであり；Ｒ47がエチ
    ルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ48が、ＣＯＮＲ49Ｒ50
    またはＣＯ2Ｒ51で置換されたエチル；ＣＯＮＲ49Ｒ50
    またはＣＯ2Ｒ 51で置換されたビニル；ＮＲ49Ｒ50で置
    換されたアセチル；または、ＳＯ2ＮＲ4 9Ｒ50、また
    は、ＣＯＮＲ49Ｒ50；または、ＣＯ2Ｒ51；または、臭
    素であり；Ｒ 49およびＲ50が、それらが結合する窒素原
    子と一緒になって、モルホリノ、４−（ＮＲ52）−１−
    ピペラジニルまたは２，４−ジメチル−１−イミダゾリ
    ル基を形成し；Ｒ51がＨまたはｔ−ブチルであり；Ｒ52
    がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項４
    ２に記載の医薬組成物。
  56. 【請求項５６】 前記式（ＶＩＩＩ）で、Ｒ55がＨ、メ
    チルまたはエチルであり；Ｒ56が、シクロヘキシルでま
    たはモルホリノで任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルで
    ある、請求項４２に記載の医薬組成物。
  57. 【請求項５７】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ57が、Ｈ、ハロ
    ゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項４２に記載
    の医薬組成物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ57がＨである、請求項５７に記載の
    医薬組成物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ57がハロゲンである、請求項５７に
    記載の医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ57がフッ素である、請求項５９に記
    載の医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、水素、Ｃ
    1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ
    1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ1-3アルキルであ
    る、請求項４２に記載の医薬組成物。
  62. 【請求項６２】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、水素、Ｃ
    1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ピリジルＣ1-3アルキ
    ル、フリルＣ1-3アルキルまたは任意に置換されたベン
    ジルである、請求項４２に記載の医薬組成物。
  63. 【請求項６３】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58が、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキ
    ルメチルである、請求項４２に記載の医薬組成物。
  64. 【請求項６４】 Ｒ58がフルオロベンジルである、請求
    項６２に記載の医薬組成物。
  65. 【請求項６５】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が、任意に置
    換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジンもし
    くはナフタレン環または任意に置換された二環式： 【化２４】 ［式中、ｍは、１または２であり；ＸおよびＹは、各
    々、ＣＨ2またはＯである。］である、請求項４２に記
    載の医薬組成物。
  66. 【請求項６６】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が、Ｃ1-3ア
    ルコキシで、または、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲン
    で置換されたベンゼン環である、請求項４２に記載の医
    薬組成物。
  67. 【請求項６７】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ59が３，４−メ
    チレンジオキシフェニルである、請求項４２に記載の医
    薬組成物。
  68. 【請求項６８】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ60が水素であ
    る、請求項４２に記載の医薬組成物。
  69. 【請求項６９】 前記式（ＩＸ）で、Ｒ58およびＲ
    60が、一緒になって、３員アルキル鎖である、請求項４
    ２に記載の医薬組成物。
  70. 【請求項７０】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル；ＣＯＮＲ65Ｒ66；ま
    たは、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよび
    ４−Ｒ67−ピペラジニルから選択されるＮ−結合された
    ヘテロ環基で置換されたＣ1−Ｃ2アルキル；（ＣＨ2）p
    Ｈｅｔまたは（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ65がＨであり；
    Ｒ66が、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで任意に置換されたＣ1−
    Ｃ4アルキルであるか；または、Ｒ65およびＲ66が、そ
    れらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル
    基を形成し；Ｈｅｔが、ピリジニル、１−オキシドピリ
    ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
    ミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾ
    リルおよびオキサジアゾリルから選択され、そのいずれ
    かが、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ3およびＮＨ2
    から選択される１個または２個の置換基で任意に置換さ
    れている、請求項４２に記載の医薬組成物。
  71. 【請求項７１】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、シクロブチル、ＣＯＮＲ65Ｒ66、ピラゾール−
    １−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，
    ２，４−トリアゾール−１−イル、モルホリン−４−イ
    ルまたは４−メチルピペラジン−１−イルで置換された
    Ｃ1−Ｃ2アルキル；ピリミジン−２−イル；ＣＨ2Ｈｅ
    ｔまたは（ＣＨ2）qＡｒであり；Ｒ62が、Ｃ1−Ｃ3アル
    キルであり；Ｒ63が、Ｃ1−Ｃ2アルコキシで任意に置換
    されたＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ65がＨであり；Ｒ66
    が、Ｃ1−Ｃ2アルコキシで任意に置換されたＣ1−Ｃ2ア
    ルキルであるか；または、Ｒ65およびＲ66が、それらが
    結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イ
    ル基を形成し；Ｒ70が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＣＯＮＨ2
    で任意に一置換されたＣ1−Ｃ2アルキルであり；Ｈｅｔ
    が、ピリジン−２−イル、１−オキシドピリジン−２−
    イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピ
    リダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジ
    ン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メトキシピリ
    ジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、１−
    メチルイミダゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソ
    オキサゾール−４−イル、２−メチルチアゾール−４−
    イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イ
    ル、１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリア
    ゾール−５−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾ
    ール−３−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾー
    ル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イルから選択され；Ａｒが、フェニル、４−クロロ
    フェニル、４−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、
    ２−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニ
    ル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−ア
    ミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メタンスルホ
    ンアミドフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニ
    ル、４−エタンスルホンアミドフェニル、４−（プロプ
    −２−イルスルホンアミド）フェニルおよび４−スルフ
    ァモイルフェニルから選択される、請求項７０に記載の
    医薬組成物。
  72. 【請求項７２】 前記式（ＸＡ）および式（ＸＢ）で、
    Ｒ61が、シクロブチルメチル、モルホリン−４−イルカ
    ルボニルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチ
    ル、ピリミジン−２−イル、ＣＨ2Ｈｅｔまたは（Ｃ
    Ｈ2）qＡｒであり；Ｒ62が、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3であり；Ｒ63が、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
    3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり；Ｒ70が、ＣＨ3、Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；Ｈｅｔが、ピリ
    ジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２
    −イル、３−メトキシピリジン−２−イル、６−アミノ
    ピリジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イ
    ル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１
    −メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−
    （２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−
    ５−イルおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イルから選択され；Ａｒが、フェニル、２−
    アミノフェニル、２−メタンスルホンアミドフェニル、
    ４−メタンスルホンアミドフェニル、４−エタンスルホ
    ンアミドフェニルおよび４−（プロプ−２−イルスルホ
    ンアミド）フェニルから選択される、請求項７１に記載
    の医薬組成物。
  73. 【請求項７３】 前記式（Ｉ）で表される前記化合物
    が：５−［２−アリルオキシ−５−（４−メチルピペラ
    ジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−
    プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５
    −（ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル
    −３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
    ロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エ
    トキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フ
    ェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジ
    ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン；５−｛２−エトキシ−５−［４−（２−プロピ
    ル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−１−メチル
    −３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
    ロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛２−エ
    トキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
    ニルスルホニル］フェニル｝−１メチル−３−ｎ−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン；１−メチル−５−［５−ピ
    ペラジニルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−｛５
    −［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホ
    ニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−
    ３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
    ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これら
    の薬学的に許容可能な塩類から選択される、請求項４２
    に記載の医薬組成物。
  74. 【請求項７４】 前記化合物が、５−［２−エトキシ−
    ５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］
    −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−
    ７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンで
    ある、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 【請求項７５】 前記化合物が、５−［２−エトキシ−
    ５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］
    −１メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンのク
    エン酸塩である、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 【請求項７６】 前記式（ＩＩ）で表される前記化合物
    が：５−［２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミ
    ダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル
    −１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピ
    リミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−
    メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１
    −メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ
    −ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−
    ［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセチル−
    ２−エトキシフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピ
    ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］
    ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５−モル
    ホリノアセチルフェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロ
    ピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−
    ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−モルホリノアセ
    チル−２−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ
    −プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．
    ３−ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これらの薬学
    的に許容可能な塩類から選択される、請求項４２に記載
    の医薬組成物。
  77. 【請求項７７】 前記式（Ｖ）で表される前記化合物
    が：２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ
    エチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−
    ８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；２−｛５−
    ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルス
    ルホニル］２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−メチル
    キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５
    −［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）
    エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナゾリン
    −４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エ
    トキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
    ペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−４（３
    Ｈ）−オン；８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−
    プロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択され
    る、請求項４２に記載の医薬組成物。
  78. 【請求項７８】 前記式（ＶＩ）で表される前記化合物
    が：２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニ
    ルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ−プロピ
    ルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
    ン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノスルホニ
    ル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピルピリ
    ド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−
    ｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）
    −１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−ｎ−
    プロピルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
    −オン；２−｛２−エトキシ−５−［（ビス−３−ピリ
    ジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−ｎ−プロピ
    ルピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
    ン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択
    される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  79. 【請求項７９】 前記式（ＶＩＩ）で表される前記化合
    物が：６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒド
    ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニル−２
    −ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，
    ５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニル）−
    ２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１−ｎ−
    プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４
    −ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−ｔ−ブ
    トキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒド
    ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニ
    ルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−
    プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４
    −ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−
    （２−モルホリノカルボニルエチル）−２−ｎ−プロポ
    キシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ
    −４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オ
    ン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類から選択
    される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  80. 【請求項８０】 前記式（ＶＩＩＩ）で表される前記化
    合物が：５−［２−エトキシ−５−（３−モルホリノプ
    ロピルスルファモイル）−フェニル］−１，３−ジメチ
    ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］
    ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−［５−（ｎ−
    ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニ
    ル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
    ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５
    −（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プロポキシ
    フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５
    −（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルスルファモ
    イル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］１−エチル−３
    −メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３
    −ｄ］ピリミジン−７−オン；および、これらの薬学的
    に許容可能な塩類から選択される、請求項４２に記載の
    医薬組成物。
  81. 【請求項８１】 前記式（ＩＸ）で表される前記化合物
    が：ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
    ドロ−２−（４−ピリジルメチル）−６−（３，４−メ
    チレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジ
    オン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサ
    ヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
    ５−イル）−２−メチル−ピラジノ［２’．１’：６．
    １］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオ
    ン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
    ドロ−６−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−メチル
    −ピラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−
    ｂ］インドール−１，４−ジオン；ｃｉｓ−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−ブチル−６
    −（４−メチルフェニル）ピラジノ［２’．１’：６．
    １］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオ
    ン；ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒ
    ドロ−２−シクロプロピル−６−（３，４−メチレンジ
    オキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］ピ
    リド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；（３
    Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ
    −ヘキサヒドロ−３−メチル−６−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：６．１］
    ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
    （３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１
    ２ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジメチル−６−（３，４
    −メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．
    １’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，
    ４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１
    ２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−イソプロピル−６−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ
    ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
    ル−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロペン
    チル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピ
    ラジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イ
    ンドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，
    ３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロ
    プロピルメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ピラ
    ジノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］イン
    ドール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，
    ３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３−
    クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラジ
    ノ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インド
    ール−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ
    ［２’．１’：６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドー
    ル−１，４−ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，
    ６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３，４−
    メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジ
    オン；（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）−１，２，３，
    ５，６，１１，１２，１４ａ−オクタヒドロ−１２−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロロ
    ［１”．２”．４’．５’］ピラジノ［２’．１’：
    ６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−５−１，４
    −ジオン；および、これらの薬学的に許容可能な塩類か
    ら選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  82. 【請求項８２】 前記式（ＸＡ）または式（ＸＢ）で表
    される前記化合物が：５−｛５−［４−（２−ヒドロキ
    シエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ
    −プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−１−（ピ
    リジン−２−イル）メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−
    ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−
    （１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル−５−
    ［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
    −２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−
    １，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；５−｛５−［４−（２−ヒドロキシ
    エチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−２−ｎ−
    プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリ
    ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
    ラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５
    −（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２
    −ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−
    （ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３
    −エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イ
    ルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−
    （ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５
    −［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
    ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピ
    ル−２−（ピリダジン−３−イル）メチル−２，６−ジ
    ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７
    −オン；５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
    スルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ
    −プロピル−２−（ピリダジン−２−イル）メチル−
    ２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エ
    チルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３
    −ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
    ２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリ
    ミジン−７−オン；および、これらの薬学的に許容可能
    な塩類から選択される、請求項４２に記載の医薬組成
    物。
  83. 【請求項８３】 哺乳動物における硝酸誘発耐性を予防
    する薬剤であって、ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤の硝酸誘発
    耐性予防量を含む薬剤。
JP11337606A 1998-11-30 1999-11-29 硝酸誘発耐性の処置剤 Pending JP2000159672A (ja)

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