JP2000128877A - シクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用な新規なシクロヘプトイミダゾール誘導
体及びその製造法を提供する。 【解決手段】次の一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ₁はテトラゾール基を
表す。）で示される化合物（ラセミ体及び光学活性体を
包含する）又はその医薬品に使用し得る塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロヘプ
トイミダゾール誘導体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼
圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環
として、いくつかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療が利用されている。すなわち、レ
ニン−アンジオテンシン系においては血漿蛋白質アンジ
オテンシンノーゲンは酵素レニン及びアンジオテンシン
変換酵素により順次分解され、アンジオテンシンＩを経
てアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンII
は強力な血管収縮作用を持つ物質であり、高血圧の発現
及びうっ血性心不全に関与していることが従来より知ら
れている。それゆえ、アンジオテンシンII受容体拮抗剤
は優れた高血圧、うっ血性心不全の治療剤となり得る。
この種の物質として先に本出願人によって特開平５−３
２０１３９号公報において優れた高血圧及びうっ血性心
不全の作用を示す一連の新規なシクロヘプトイミダゾー
ル誘導体化合物が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高血圧又は
うっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新
規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法
を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、特開平５−
３２０１３９号公報に開示された以下に示すシクロヘプ
トイミダゾール誘導体化合物（一般式（８））

【０００５】

【化８】

【０００６】（式中、Ｒ、Ｒ₁は前記と同じである。）
の生体内における活性代謝物を探究している際に、この
シクロヘプトイミダゾール誘導体の活性代謝物である本
発明の新規な化合物（１）を見い出した。更に本発明者
は、この化合物（１）は、生体内においては光学的には
純粋ではなく、一定の鏡像異性体過剰率を有して存在し
ており、また、この化合物（１）にもアンジオテンシン
II受容体拮抗作用を有することを知見し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、次の一般式（１）：

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ₁はテト
ラゾール基を表す。）で示される化合物（ラセミ体及び
光学活性体を包含する）又はその医薬品に使用し得る塩
である。なお、本明細書において、低級アルキル基は炭
素数１〜５の枝分かれしていてもよいアルキル基をい
う。本発明者らは、一般式（１）で示される化合物を合
成するに当たって、当初、ジエンのMetathesis反応とジ
カルボキシラートのDieckmann縮合の２つのルートを立
案した。まず、ジエンのMetathesis反応による方法は、
次式のようにして試みた。

【０００９】

【化１０】

【００１０】R.H.Grubbsらの方法（J.Am.Chem.Soc．11
8,9606,1996）に従い、化合物（９）のルテニウムある
いはモリブデンカルベン錯体による閉環反応を試みた
が、目的とする化合物（１０）は得られなかった。次
に、ジカルボキシラートのDieckmann縮合による方法
を、次式のようにして試みた。

【００１１】

【化１１】

【００１２】化合物（１１）のDieckmann縮合による閉
環反応も試みたが、目的とする化合物（１２）は得られ
なかった。本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結
果、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Lett.38,8
299,1997）を鍵工程としたシクロヘプトイミダゾール誘
導体の新規合成法を見い出した。すなわち、本発明の一
般式（１）で示される化合物は、次に示す方法により合
成することが出来る。ここでは一般式（１）のＲがｎ−
プロピル基である場合を例にして説明する。なお、以下
の全ての式中、全ての誘導体において、不斉炭素につい
ては、ラセミ体及び光学活性体を包含する。

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘは前記と
同じである。） 工程Ａは、分子内Kulinkovich型反応（Tetrahedron Let
t.38,8299,1997）を用いて一般式（２）より、一般式
（３）を得る反応である。反応は通常、エーテルあるい
はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チタニウムテ
トライソプロポキシドあるいはクロロチタニウムトリイ
ソプロポキシド等のチタン化合物とイソプロピルマグネ
シウムクロリド等の低級アルキルマグネシウムハライド
試薬から調製したチタン化合物を−７８℃ないし室温で
２時間ないし２４時間作用させることにより達成され
る。得られた一般式（３）は通常精製せずに次の工程に
使用するが、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより、精製することもできる。

【００１５】工程Ｂは、一般式（３）より、一般式
（４）を得る反応（Organic Synthesis,59,113,1979）
であり、トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中、無水塩化鉄（III）を０℃ないし６０℃
で１時間ないし２４時間時間作用させた後、メタノール
あるいはエタノール等のアルコール系溶媒中、酢酸ナト
リウム等の塩基を作用させることで達成される。工程Ｃ
は、一般式（４）より、化合物（５）を得る工程であ
り、メタノールあるいはエタノール等のアルコール系溶
媒中、パラジウム−炭素の存在下、水素気流下で反応を
行うことで達成される。

【００１６】工程Ｄは、化合物（５）と化合物（６）を
反応させて化合物（７）を得る工程であり、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド系溶媒中、炭酸カリウム
等の塩基を共存させることで達成される。工程Ｅは、化
合物（７）から一般式（１）を得る反応であり、酢酸あ
るいは塩酸を作用させたのちに、テトラヒドロフランあ
るいはエーテル等のエーテル系溶媒中、フッ化テトラブ
チルアンモニウムあるいはフッ化水素を作用させること
で達成される。なお、出発物質である一般式（２）は次
の方法で合成することができる。

【００１７】

【化１３】

【００１８】（但し、式中、Ｒ₂、Ｒ₄は前記と同じであ
る。） 工程Ｆは、化合物（１３）から化合物（１４）を得る工
程である。化合物（１３）（J.Med.Chem.39,323,1996）
をテトラヒドロフランあるいはトルエン等の不活性溶媒
中、−７８℃ないし０℃で水素化ジイソブチルアルミニ
ウム等の金属系還元剤で扱うことにより、化合物（１
４）を得ることが出来る。工程Ｇは、化合物（１４）か
ら化合物（１５）を得る工程であり、クロロホルム等の
ハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶
媒あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、
二酸化マンガンで酸化することにより達成される。

【００１９】工程Ｈは、化合物（１５）から一般式
（２）を得る工程であり、ジクロロメタン等の不活性溶
媒中、四塩化チタン等のルイス酸存在下、アリルトリメ
チルシラン等のアリル金属化合物と化合物（１５）を−
２０℃ないし０℃で反応させ、生じた２級アルコールを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、イミ
ダゾール等の塩基存在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン等の低級アルキル基で置換されたクロロシラン類を
反応させることにより達成される。

【００２０】上記の方法によって得られた一般式（１）
はラセミ体であるが以下の楠見らの新Mosher法（J.Am.C
hem.Soc.113,4092,1991）により光学活性体として得る
ことも出来る。

【００２１】

【化１４】

【００２２】（但し、式中、Ｒ₃、Ｒ₅は前記と同じ、Ｒ
₆は少なくとも１ヶの不斉炭素を持ち、且つ光学的に純
粋な官能基であることを表す。） 化合物（７）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、
フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素系試薬と反
応させ、ラセミ体の化合物（１６）を得る。このラセミ
体の化合物（１６）を、化合物（１７）とトリエチルア
ミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中
で反応させることにより、化合物（１８）を得る。化合
物（１８）はこの時点ではジアステレオマー混合物であ
り、再結晶もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより、容易に分離することができ、化合物（Ｓ）−
（１８）及び化合物（Ｒ）−（１８）を得ることが出来
る。この化合物（Ｓ）−（１８）または化合物（Ｒ）−
（１８）をメタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化
ナトリウム等の塩基で処理することにより、化合物
（Ｓ）−（１６）または化合物（Ｒ）−（１６）を得る
ことが出来る。ここで得た化合物（１６）はそれぞれ光
学的に純粋である。化合物（１６）を酢酸等の酸で処理
することにより目的とする一般式（１）で表される化合
物を光学活性体として得ることが出来る。

【００２３】次にアンジオテンシンII受容体拮抗作用に
ついての薬理試験例を挙げる。下記実施例で得た化合物
（ｄｌ）−（１）、（Ｒ）−（１）および（Ｓ）−
（１）（式中のＲがｎ−プロピル基）を試料とし、Won
g,P.C.ら（Hypertension,15,823,1990）の方法に従い、
家兎の胸部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる
収縮に対する拮抗作用を検討し、用量−作用曲線によ
り、Schildの方法（Br.J.Pharmacol.14,48,1959）でｐ
Ａ２値を求めた。その結果を表１に示す。化合物（８）
（式中のＲがｎ−プロピル基）の代謝産物である化合物
（ｄｌ）−（１）のｐＡ２値は、８．７０であり、薬効
を示すのに十分なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を
有していることがわかった。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【実施例】以下に製造実施例をかかげるが、本発明が実
施例に限定されるものでないことは勿論なことである。 実施例１ （ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ
−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物ｄｌ−
（１）〕の製造方法 Ａ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４−ヒドロキシ
メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１
４）の製造法 ２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエ
チル４６．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液４
００ｍＬに、カリウムｔ−ブトキシド２２．７ｇを加え
１０分間撹拌した後、ベンジルブロミド２５．２ｍＬを
加え１８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し
た物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物のテトラヒ
ドロフラン溶液２００ｍＬに、水素化ジイソブチルアル
ミニウムヒドリド（１．０１Ｍ、トルエン溶液）３８６
ｍＬを−４０℃にて加えた。室温までゆっくりと昇温し
ながら１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、不溶物をセライトを用いてろ過した。減圧下で
ろ液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄
し、目的物４９．３５ｇを得た。

【００２６】ＭＳ：３０２（Ｍ⁺），２８４，２５５，
２１１，１８６，１３５，９１（ｂｐ），６５ ＩＲ νｃｍ~¹（ＫＢｒ）：３１８４，１６９２，１４
９４，１４６７，１３８３，１３６３，１２９０¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：０．９４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．
４１（１Ｈ，ｂｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，
ｓ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４−
７．３３（２Ｈ，ｍ）

【００２７】Ｂ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４
−（１’−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３’
−ブテニル）−５−エトシキカルボニルイミダゾール
〔化合物（２）〕の製造法 上記のＡ工程で合成したアルコール体６．０５ｇのクロ
ロホルム溶液６０ｍＬに二酸化マンガン５２．２ｇを加
え室温にて１．５時間撹拌した。セライトを用いて濾過
し、濾液を減圧下で濃縮後、残留物の塩化メチレン溶液
８０ｍＬにアリルトリメチルシラン３．５ｍＬを加え
た。−７８℃にて四塩化チタン２．２ｍＬを加え、ゆっ
くりと室温まで昇温しながら７時間撹拌した後、水を加
え塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液４０ｍＬにイミダゾール２．７２ｇ、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン４．２２ｇを加え、室温にて２
時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより目的物７．６２ｇを
得た。

【００２８】ＭＳ：３９９（Ｍ⁺−ｔＢｕ），２６７，
１８７，１２６，９１（ｂｐ） ＩＲ νｃｍ~¹（ｎｅａｔ）：１６９８，１４６１，１
３８３，１２７８，１２４８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：−０．０４（３
Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，
ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｓ
ｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６−２．５０（１
Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．６７−２．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８−５．０７（２Ｈ，
ｍ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．５１（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．８０−５．８７
（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２１−７．３０（３Ｈ，ｍ）

【００２９】Ｃ工程：１−ベンジル−２−プロピル−４
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−８−オキソ−
４、５−ジヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物
（４）〕の製造法 上記のＡ工程で合成したエステル１０．３５ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液４５０ｍＬにクロロチタニウムトリイ
ソプロポキシド（１．０Ｍ、ヘキサン溶液）４５．４ｍ
Ｌを加えた。−６０℃にてイソプロピルマグネシウムク
ロリド（２．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）９０．８
ｍＬを滴下し、ゆっくりと室温まで昇温しながら２０時
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した後、抽出物を飽和塩化アンモニウム水
溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、残留物を塩化鉄（III）８．１０
ｇ、ピリジン４．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液１００ｍＬに加え、室温にて１時間撹拌した。反
応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下、溶媒を留去し、残留物のメタノール溶液１１０
ｍＬに酢酸ナトリウム１８．６ｇを加え、１時間加熱還
流した。減圧下でメタノールを留去し、残留物に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより目的物０．９１ｇを得た。

【００３０】ＭＳ：３５３（Ｍ⁺−ｔＢｕ），２８５，
１８７，９１（ｂｐ） ＩＲ νｃｍ~¹（ｎｅａｔ）：１６４１，１６０２，１
４５８，１３９８，１３８３，１２５１¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７
４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３−２．７８（１
Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８
−５．００（１Ｈ，ｍ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．
１０−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４４（１
Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２
−７．３０（３Ｈ，ｍ）

【００３１】Ｄ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒ
ドロキシ−８−オキソ−１−〔２’−（（１Ｈ）−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾー
ル〔化合物ｄｌ−（１）〕の製造法 上記のＣ工程で合成したシクロヘプトイミダゾール体
０．９１ｇのメタノール溶液９．１ｍＬに５％パラジウ
ム−炭素０．１０ｇを加え、水素雰囲気下で２日間撹拌
した後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残
留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４．２ｍＬに
炭酸カリウム０．４６ｇ、４−〔２’−（１−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５イル）フェニル〕フェニル
メチルブロミド１．１０ｇを加え室温にて２３時間撹拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に酢
酸、テトラヒドロフラン、水の混合溶液（３：１：１）
５．０ｍＬを加え、５０℃にて２４時間撹拌した。クロ
ロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去し、残留物のテトラヒドロフラ
ン溶液５．０ｍＬにテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）１．５ｍＬを
加え、室温にて４時間撹拌した。飽和食塩水にあけ、酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製す
ることにより、目的物０．１３ｇを得た。

【００３２】ＭＳ（ＴＳＩ）：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕⁺） ＩＲ νｃｍ~¹（ＫＢｒ）：３３９４，１６４１，１４
６４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：０．９７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｓｅｘ
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７−１．９５（１Ｈ，
ｍ），２．１７−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．６２−
２．７３（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（１Ｈ，
ｍ），４．９７−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．６４（２
Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６−
７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，
ｍ）

【００３３】実施例２ 光学活性 ２−プロピル−４−ヒドロキシ−８−オキソ
−１−〔２’−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−
（１）及び化合物（Ｓ）−（１）〕の製造方法 Ａ工程：（ｄｌ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−８
−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチルテト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
シクロヘプトイミダゾール（化合物１６）の製造法 ２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール１．８０ｇのテトラヒドロフラン溶液９．０ｍ
Ｌに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液）４．５ｍＬを加え、５０℃に
て３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、目的物１．３４ｇを得た。

【００３４】ＩＲ νｃｍ~¹（ＫＢｒ）：３４００，１
６４１，１４６４，１２１５¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：０．８９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４１（１
Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．８３−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３２−
２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），４．９０
−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．９２−６．９５（６Ｈ，ｍ），７．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３６（１０
Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８７
−７．９０（１Ｈ，ｍ）

【００３５】Ｂ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロ
キシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイ
ミダゾール、及び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキ
シ−８−オキソ−１−〔２’−（１−トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミ
ダゾール〔化合物（Ｒ）−（１６）と化合物（Ｓ）−
（１６）〕の製造法 上記で合成したアルコール体１．５０ｇのジクロロメタ
ン溶液１５．０ｍＬにトリエチルアミン０．３７ｍＬと
（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フ
ェニルアセチルクロリド０．４５ｍＬを加え、１５時間
加熱還流した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、Ｒの絶対配置を
有するエステル体０．９８ｇ、Ｓの絶対配置を有するエ
ステル体０．９１ｇをそれぞれ得た。これらのエステル
体をそれぞれメタノール−テトラヒドロフランの混合溶
液（１：１）２０ｍＬに溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。減圧
下、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、目的とする（Ｒ）−アルコール体０．７
３ｇ、（Ｓ）−アルコール体０．６９ｇをそれぞれ得
た。

【００３６】Ｃ工程：２−プロピル−（４Ｒ）−ヒドロ
キシ−８−オキソ−１−〔２’−（１−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール、及
び、２−プロピル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−８−オキソ
−１−〔２’−（１−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロシクロヘプトイミダゾール〔化合物（Ｒ）−（１）と
化合物（Ｓ）−（１）〕の製造法 上記で合成した（Ｒ）−アルコール体０．７３ｇ〔化合
物（Ｒ）−（１６）〕に、酢酸−テトラヒドロフラン−
水の混合溶液（３：１：１）５．０ｍＬを加え、５０℃
にて１７時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、水、食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、Ｒの絶対配置を有する目的物０．３１ｇ〔化合物
（Ｒ）−（１）〕を得た。また、同様にして（Ｓ）−ア
ルコール体０．６９ｇ〔化合物（Ｓ）−（１６）〕から
Ｓの絶対配置を有する目的物０．３７ｇ〔化合物（Ｓ）
−（１）〕を得た。 Ｒ体：〔α〕Ｄ²⁰＋１８．０（Ｃ ０．５０，ＭｅＯ
Ｈ） Ｓ体：〔α〕Ｄ²⁰−１８．０（Ｃ ０．１０，ＭｅＯ
Ｈ）

【００３７】

【発明の効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾー
ル誘導体は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有
し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤
として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 DD26 EE01 4C086 AA02 AA03 AA04 BC62 GA07 GA12 NA14 ZA33 ZA36 ZA42 ZC42

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ₁はテトラゾール基を
   表す。）で示される化合物（ラセミ体及び光学活性体を
   包含する）又はその医薬品に使用し得る塩。
2. 【請求項２】次の一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ₂は低級アルキル基、
   Ｒ₃は低級アルキル基又はフェニル基で置換されている
   シリル基、Ｒ₄はフェニル基又は置換されていてもよい
   アリール基を表す。）で示される化合物をチタン化合物
   と反応させ、次の一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄は前記と同じである。）で示され
   る化合物を合成し、さらに塩化鉄（III）と反応させ、
   続く塩基との反応により、次の一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄は前記と同じである。）で示され
   る化合物を合成し、その後二重結合の還元により次の一
   般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ₃は前記と同じである。）で示される化
   合物を合成し、この一般式（５）で示される化合物と、
   次の一般式（６） 【化６】 （式中、Ｒ₅はトリフェニルメチル基、Ｘはハロゲン原
   子を表す。）で示される化合物とのカップリングによ
   り、次の一般式（７） 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₅は前記と同じである。）で示され
   る化合物を合成し、次いで官能基変換をおこなって請求
   項１記載の一般式（１）の化合物を製造する方法。