JP2000128874A - Ｎ−モノアシルピペラジンの新規製造法 - Google Patents
Ｎ−モノアシルピペラジンの新規製造法Info
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- JP2000128874A JP2000128874A JP10300543A JP30054398A JP2000128874A JP 2000128874 A JP2000128874 A JP 2000128874A JP 10300543 A JP10300543 A JP 10300543A JP 30054398 A JP30054398 A JP 30054398A JP 2000128874 A JP2000128874 A JP 2000128874A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、ピペラジンまたはホモピペラジン
のＮＨ基を保護することなく直接アシル化反応を行い、
Ｎ−モノアシル体を収率よく得る製造法を提供すること
を目的とする。 【解決手段】ピペラジンまたはホモピペラジンを式 【化１】 で示される化合物と反応させて、式 【化２】 で示される化合物を得る製造法。［上記各式中、Ｒ1 は
低級アルキル基等、Ｒ2 はアリール基等、ｎは２または
３を意味する。］
のＮＨ基を保護することなく直接アシル化反応を行い、
Ｎ−モノアシル体を収率よく得る製造法を提供すること
を目的とする。 【解決手段】ピペラジンまたはホモピペラジンを式 【化１】 で示される化合物と反応させて、式 【化２】 で示される化合物を得る製造法。［上記各式中、Ｒ1 は
低級アルキル基等、Ｒ2 はアリール基等、ｎは２または
３を意味する。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジンまたは
ホモピペラジンのＮ−モノアシル化反応に関する新規な
製造法に関するものであり、Ｎ−モノアシルピペラジン
またはＮ−モノアシルホモピペラジンの工業的製造法お
よび上記骨格を有する医薬を製造する際の製造工程の一
部として利用される。
ホモピペラジンのＮ−モノアシル化反応に関する新規な
製造法に関するものであり、Ｎ−モノアシルピペラジン
またはＮ−モノアシルホモピペラジンの工業的製造法お
よび上記骨格を有する医薬を製造する際の製造工程の一
部として利用される。
【０００２】
【従来の技術】一般的に環状飽和アミンのＮ−アシル化
反応に対しては、導入するアシル基のハロゲン化物（ア
シルハライド）又は導入するアシル基に対応するカルボ
ン酸の無水物が用いられる。
反応に対しては、導入するアシル基のハロゲン化物（ア
シルハライド）又は導入するアシル基に対応するカルボ
ン酸の無水物が用いられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記方法を、直接ピペ
ラジンまたはホモピペラジンに適用すると、Ｎ，Ｎ’−
ジアシル体であるＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンもしく
はＮ，Ｎ’−ジアシルホモピペラジンが主生成物とな
り、Ｎ−モノアシル体であるＮ−モノアシルピペラジン
もしくはＮ−モノアシルホモピペラジンの収量は低いの
が現状である。
ラジンまたはホモピペラジンに適用すると、Ｎ，Ｎ’−
ジアシル体であるＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンもしく
はＮ，Ｎ’−ジアシルホモピペラジンが主生成物とな
り、Ｎ−モノアシル体であるＮ−モノアシルピペラジン
もしくはＮ−モノアシルホモピペラジンの収量は低いの
が現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
Ｎ，Ｎ’−ジアシル化が起こるのは、アシル化剤の反応
性が高過ぎるからだと推測し、よりマイルドなアシル化
剤の探索研究を行ない本発明を完成した。以下、詳細に
説明する。本発明の目的は、ピペラジンまたはホモピペ
ラジンの一つのＮＨ基をＮ−保護基で保護することな
く、２つのＮＨ基が存在する状態でＮ−アシル化反応を
行なっても、Ｎ−モノアシル体であるＮ−モノアシルピ
ペラジンもしくはＮ−モノアシルホモピペラジンが主生
成物として収率よく生成する新規な製造法を提供するこ
とである。本発明によれば、Ｎ−モノアシルピペラジン
またはＮ−モノアシルホモピペラジンは下記の方法で製
造できる。
Ｎ，Ｎ’−ジアシル化が起こるのは、アシル化剤の反応
性が高過ぎるからだと推測し、よりマイルドなアシル化
剤の探索研究を行ない本発明を完成した。以下、詳細に
説明する。本発明の目的は、ピペラジンまたはホモピペ
ラジンの一つのＮＨ基をＮ−保護基で保護することな
く、２つのＮＨ基が存在する状態でＮ−アシル化反応を
行なっても、Ｎ−モノアシル体であるＮ−モノアシルピ
ペラジンもしくはＮ−モノアシルホモピペラジンが主生
成物として収率よく生成する新規な製造法を提供するこ
とである。本発明によれば、Ｎ−モノアシルピペラジン
またはＮ−モノアシルホモピペラジンは下記の方法で製
造できる。
【０００５】製造法
【化４】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル基、アリール基または複素
環基を意味し、これらの基はそれぞれ適当な置換基で置
換されていてもよく、Ｒ2 は適当な置換基を有していて
もよいアリール基を意味し、ｎは２または３を意味す
る。］ この明細書中の前記の説明ならびに下記の説明におい
て、この発明の範囲に包含される各種定義の好適な例を
次に詳細に説明する。「低級」とは、特に明記ない限
り、炭素原子１ないし６個を意味する。「低級アルキル
基」の好適な例としては、直鎖または分枝鎖状のもの、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などのＣ1 −Ｃ6 アルキル基が挙げられ、それらの中で
もメチル基がより好ましい。Ｒ1 およびＲ2 における
「アリール基」の好適な例としては、フェニル基、低級
アルキル置換フェニル基（例えば、トリル基、キシリル
基、メシチル基、クメニル基など）、ナフチル基などが
挙げられ、それらの中でもフェニル基がより好ましい。
「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含む
飽和または不飽和の単環式のものが挙げられる。
環基を意味し、これらの基はそれぞれ適当な置換基で置
換されていてもよく、Ｒ2 は適当な置換基を有していて
もよいアリール基を意味し、ｎは２または３を意味す
る。］ この明細書中の前記の説明ならびに下記の説明におい
て、この発明の範囲に包含される各種定義の好適な例を
次に詳細に説明する。「低級」とは、特に明記ない限
り、炭素原子１ないし６個を意味する。「低級アルキル
基」の好適な例としては、直鎖または分枝鎖状のもの、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
などのＣ1 −Ｃ6 アルキル基が挙げられ、それらの中で
もメチル基がより好ましい。Ｒ1 およびＲ2 における
「アリール基」の好適な例としては、フェニル基、低級
アルキル置換フェニル基（例えば、トリル基、キシリル
基、メシチル基、クメニル基など）、ナフチル基などが
挙げられ、それらの中でもフェニル基がより好ましい。
「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含む
飽和または不飽和の単環式のものが挙げられる。
【０００６】このように定義された「複素環基」の好適
な例としては、窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員、
より好ましくは５乃至６員の不飽和複素単環基、例えば
ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリジルＮ−オキサイド基、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル
基、ピリダジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル
基、テトラジニル基、テトラゾリル基など；窒素原子１
乃至５個を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル
基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミ
ダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリ
ル基、ベンゾトリアゾリル基など；酸素原子１乃至２個
及び窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員の不飽和複素
単環基、例えばオキソゾリル基、イソキサゾリル基、オ
キサジアゾリル基など；酸素原子１乃至２個および窒素
原子１乃至３個を含む３乃至８員の飽和複素単環基、例
えばモルホリノ基、シドノニル基など；酸素原子１乃至
２個及び窒素原子１乃至３個を含む不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル
基など；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個
を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、例えばチアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基など；硫黄
原子１乃至２個を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、
例えばチエニル基など；硫黄原子１乃至２個及び窒素原
子１乃至３個を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾ
チアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基など；酸素原子
１個を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、例えばフリ
ル基など；硫黄原子１乃至２個を含む不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾチエニル基など；酸素原子１乃至２個
を含む、不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラニル基
などが挙げられる。
な例としては、窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員、
より好ましくは５乃至６員の不飽和複素単環基、例えば
ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリジルＮ−オキサイド基、ジヒドロピリジル基、
テトラヒドロピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル
基、ピリダジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル
基、テトラジニル基、テトラゾリル基など；窒素原子１
乃至５個を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル
基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミ
ダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリ
ル基、ベンゾトリアゾリル基など；酸素原子１乃至２個
及び窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員の不飽和複素
単環基、例えばオキソゾリル基、イソキサゾリル基、オ
キサジアゾリル基など；酸素原子１乃至２個および窒素
原子１乃至３個を含む３乃至８員の飽和複素単環基、例
えばモルホリノ基、シドノニル基など；酸素原子１乃至
２個及び窒素原子１乃至３個を含む不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル
基など；硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個
を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、例えばチアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基など；硫黄
原子１乃至２個を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、
例えばチエニル基など；硫黄原子１乃至２個及び窒素原
子１乃至３個を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾ
チアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基など；酸素原子
１個を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、例えばフリ
ル基など；硫黄原子１乃至２個を含む不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾチエニル基など；酸素原子１乃至２個
を含む、不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラニル基
などが挙げられる。
【０００７】「適当な置換基」の例としては有機化学の
分野で用いられる慣用の置換基が挙げられる。Ｒ1 で表
わされる低級アルキル基、アリール基もしくは複素環基
における「適当な置換基」の好適な例としてはハロゲン
（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）が挙げられ
る。Ｒ2 で表わされるアリール基における「適当な置換
基」の好適な例としては反応に悪影響を及ぼさない慣用
の置換基が挙げられる。ｎにおける好適なものは２であ
る。以下に製造法について詳細に説明する。
分野で用いられる慣用の置換基が挙げられる。Ｒ1 で表
わされる低級アルキル基、アリール基もしくは複素環基
における「適当な置換基」の好適な例としてはハロゲン
（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）が挙げられ
る。Ｒ2 で表わされるアリール基における「適当な置換
基」の好適な例としては反応に悪影響を及ぼさない慣用
の置換基が挙げられる。ｎにおける好適なものは２であ
る。以下に製造法について詳細に説明する。
【０００８】製造法 化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と
反応させることにより製造することができる。反応は、
酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、その他反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中で行われる。反応温度は、通常は加温ない
し加熱下で行われる。本発明の製造法は、Ｎ−モノアシ
ルピペラジン（好ましくはＮ−アセチルピペラジン）ま
たはＮ−モノアシルホモピペラジン（好ましくはＮ−ア
セチルホモピペラジン）の工業的製造法および上記骨格
を有する医薬品（例えば国際公開番号ＷＯ９１／０１９
７９号に開示されている化合物など）を製造する際の製
造工程の一部として利用できる。
反応させることにより製造することができる。反応は、
酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、その他反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中で行われる。反応温度は、通常は加温ない
し加熱下で行われる。本発明の製造法は、Ｎ−モノアシ
ルピペラジン（好ましくはＮ−アセチルピペラジン）ま
たはＮ−モノアシルホモピペラジン（好ましくはＮ−ア
セチルホモピペラジン）の工業的製造法および上記骨格
を有する医薬品（例えば国際公開番号ＷＯ９１／０１９
７９号に開示されている化合物など）を製造する際の製
造工程の一部として利用できる。
【０００９】
【発明の効果】従来の方法では、ピペラジンまたはホモ
ピペラジンの２つのＮＨ基が存在する状態でアシル化反
応を行うと、Ｎ，Ｎ’−ジアシル体が主生成物となり、
Ｎ−モノアシル体の収量は低い。しかしながら、本発明
の製造法を用いると、従来のものとは異なりＮ−モノア
シル体が主生成物となり、その収率も高く、本発明はＮ
−モノアシル体を得る優れた製造法である。下記の実施
例は、本発明をさらに詳細に説明するために例示したも
のであり、何らこれに制限されるものではない。
ピペラジンの２つのＮＨ基が存在する状態でアシル化反
応を行うと、Ｎ，Ｎ’−ジアシル体が主生成物となり、
Ｎ−モノアシル体の収量は低い。しかしながら、本発明
の製造法を用いると、従来のものとは異なりＮ−モノア
シル体が主生成物となり、その収率も高く、本発明はＮ
−モノアシル体を得る優れた製造法である。下記の実施
例は、本発明をさらに詳細に説明するために例示したも
のであり、何らこれに制限されるものではない。
【００１０】
【実施例】実施例１ 酢酸エチル（１５００ｍｌ）中に、無水ピペラジン（１
００ｇ）を懸濁下に加え、５０℃まで昇温し溶解した。
溶解後、同温下で酢酸フェニル（１７３．８６ｇ）を加
え、７時間同温下で撹拌した。反応終了後、高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて、反応液を標品のＮ−アセチ
ルピペラジンおよびＮ，Ｎ’−ジアセチルピペラジンと
比較定量し、それぞれの生成量を求めた。その結果、Ｎ
−アセチルピペラジン（１０６．０８ｇ）とＮ，Ｎ’−
ジアセチルピペラジン（４２．６１ｇ）が生成し、Ｎ−
アセチルピペラジンが主生成物であることが確認でき
た。 高速液体クロマトグラフィー条件 カラム：ＹＭＣ−ＧＥＬ，ＯＤＳ ＡＭ１２０ Ｓ−５ 内径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ，粒径５μｍ 波長：２２５ｎｍ 移動相流量：１．０ｍｌ／分 注入量：５μｌ カラム温度：３５℃ 移動相：１５％メタノール含水（約ｐＨ６．０） Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ：２ｇ ＫＨ2ＰＯ4：８ｇ 蒸留水：８５０ｍｌ メタノール：１５０ｍｌ 溶出時間：Ｎ−アセチルピペラジン １．７分 Ｎ，Ｎ’−ジアセチルピペラジン ３．９分
００ｇ）を懸濁下に加え、５０℃まで昇温し溶解した。
溶解後、同温下で酢酸フェニル（１７３．８６ｇ）を加
え、７時間同温下で撹拌した。反応終了後、高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて、反応液を標品のＮ−アセチ
ルピペラジンおよびＮ，Ｎ’−ジアセチルピペラジンと
比較定量し、それぞれの生成量を求めた。その結果、Ｎ
−アセチルピペラジン（１０６．０８ｇ）とＮ，Ｎ’−
ジアセチルピペラジン（４２．６１ｇ）が生成し、Ｎ−
アセチルピペラジンが主生成物であることが確認でき
た。 高速液体クロマトグラフィー条件 カラム：ＹＭＣ−ＧＥＬ，ＯＤＳ ＡＭ１２０ Ｓ−５ 内径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ，粒径５μｍ 波長：２２５ｎｍ 移動相流量：１．０ｍｌ／分 注入量：５μｌ カラム温度：３５℃ 移動相：１５％メタノール含水（約ｐＨ６．０） Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ：２ｇ ＫＨ2ＰＯ4：８ｇ 蒸留水：８５０ｍｌ メタノール：１５０ｍｌ 溶出時間：Ｎ−アセチルピペラジン １．７分 Ｎ，Ｎ’−ジアセチルピペラジン ３．９分
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 で示される化合物を、式 【化２】 で示される化合物と反応させて、式 【化３】 で示される化合物を得る製造法。［上記各式中、Ｒ1 は
低級アルキル基、アリール基または複素環基を意味し、
これらの基はそれぞれ適当な置換基で置換されていても
よく、Ｒ2 は適当な置換基を有していてもよいアリール
基を意味し、ｎは２または３を意味する。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10300543A JP2000128874A (ja) | 1998-10-22 | 1998-10-22 | Ｎ−モノアシルピペラジンの新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10300543A JP2000128874A (ja) | 1998-10-22 | 1998-10-22 | Ｎ−モノアシルピペラジンの新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000128874A true JP2000128874A (ja) | 2000-05-09 |
Family
ID=17886103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10300543A Withdrawn JP2000128874A (ja) | 1998-10-22 | 1998-10-22 | Ｎ−モノアシルピペラジンの新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000128874A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004189704A (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-08 | Koei Chem Co Ltd | Ｎ−アシルホモピペラジン類の製造方法 |
-
1998
- 1998-10-22 JP JP10300543A patent/JP2000128874A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004189704A (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-08 | Koei Chem Co Ltd | Ｎ−アシルホモピペラジン類の製造方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20050318 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050520 |
|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060110 |