JP2000086585A - ２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸誘導体の立体異性体のうち、従来不要とされていた
立体異性体を、必要な立体異性体に変換する方法を提供
する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
表わし、Ｒは、ハロゲン原子もしくは炭素数１〜１０の
アルコキシ基で置換されていても良いアルコキシ基等を
示す）で示される２−ハロ−２−フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体に、アルカリ金属アルコキシド等の
塩基を作用させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−ハロ−２−フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−ハロ−２−フルオロシクロプロパン
カルボン酸誘導体は、医薬、農薬等の中間体として有用
な化合物であるが、該カルボン酸誘導体は２つの不斉炭
素を有するため、４種類の立体異性体が存在し、そのう
ちの１種類の立体異性体が用いられることが多い。

【０００３】かかる２−ハロ−２−フルオロシクロプロ
パンカルボン酸誘導体は、例えば１−フルオロ−１−ハ
ロエチレン類とジアゾ酢酸誘導体とを反応させることに
より、４種類の立体異性体の混合物として製造され（特
開平６−９４９９号公報）、該混合物をそのまま、ある
いはさらに別の誘導体混合物に変換した後、蒸留、晶
析、カラムクロマトグラフィー等により分離し、必要な
立体異性体が取出されている。

【０００４】上記の方法により必要な立体異性体を取り
出した後の残りの立体異性体混合物は、通常廃棄されて
いるため、経済的にも工業的にも不利であり、例えば、
該混合物中に含まれる立体異性体を、必要とする立体異
性体に変換して再使用することが望まれていた。

【０００５】また、例えば特定の立体配置を有する２−
ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸は、２−
ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル
を、酵素を用いて不斉加水分解することにより製造する
ことができる（特開平１０−８０２９８号）が、この場
合にも上記と同様、該カルボン酸を取り出した後の未反
応のエステル混合物の再利用が望まれていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、従来不要とされていた２−ハロ−２−フルオロシク
ロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性体を、必要な立
体異性体に変換する方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく、鋭意検討したところ、２−ハロ−２−フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体に塩基を作用さ
せることにより、立体異性化反応が進行することを見出
し、さらに検討を加えて、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を表わし、Ｒは(a)ハロゲン原子もしくは炭素
数１〜１０のアルコキシ基を有していてもよい炭素数１
〜１０のアルコキシ基、(b)置換基を有していてもよい
アリールオキシ基、(c)置換基を有していてもよいアリ
ール基と炭素数１〜１０のアルコキシ基とから構成され
るアラルキルオキシ基、(d)ハロゲン原子を有していて
もよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、(e)置換基を
有していてもよいアリールチオ基、(f)置換基を有して
いてもよいアリール基と炭素数１〜１０のアルキルチオ
基とから構成されるアラルキルチオ基、(g)炭素数１〜
１０のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいアリール基と炭素数１〜
１０のアルキル基とから構成されるアラルキル基及びア
シル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよ
いアミノ基を表わし、＊は不斉炭素原子を表わす。）で
示される２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸誘導体に、塩基を作用させることを特徴とする２−
ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の
立体異性化方法を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。

【００１２】原料２−ハロ−２−フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体 一般式（１）で示される２−ハロ−２−フルオロシクロ
プロパンカルボン酸誘導体の式中、Ｘとしては、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

【００１３】また、Ｒとしては、(a)ハロゲン原子もし
くは炭素数１〜１０のアルコキシ基を有していてもよい
炭素数１〜１０のアルコキシ基、(b)置換基を有してい
てもよいアリールオキシ基、(c)置換基を有していても
よいアリール基と炭素数１〜１０のアルコキシ基とから
構成されるアラルキルオキシ基、(d)ハロゲン原子を有
していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、(e)
置換基を有していてもよいアリールチオ基、(f)置換基
を有していてもよいアリール基と炭素数１〜１０のアル
キルチオ基とから構成されるアラルキルチオ基、(g)炭
素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいアリール基と炭
素数１〜１０のアルキル基とから構成されるアラルキル
基及びアシル基からなる群から選ばれる置換基の１個又
は２個を有していてもよいアミノ基を表わす。

【００１４】以下、上記一般式（１）におけるＲで示さ
れる基について説明する。

【００１５】本明細書において、一般式（１）における
Ｒで示される各基に含まれているハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
例示できる。

【００１６】上記(a)のハロゲン原子もしくは炭素数１
〜１０のアルコキシ基を有していてもよい炭素数１〜１
０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、シクロプ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、
ｎ−ヘキソキシ基、シクロヘキソキシ基、ｌｅｖｏ−メ
ントキシ基等の直鎖状、分枝状、環状のアルコキシ基、
およびこれらアルコキシ基に、例えばメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基等の炭素数１〜１０、特に炭
素数１〜６のアルコキシ基が１〜３個、特に１〜２個又
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハ
ロゲン原子が１個または２個以上、特に１〜３個置換し
たもの、例えば、メトキシメトキシ基、クロロメトキシ
基等が挙げられる。なかでも炭素数１〜１０のアルコキ
シ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロポ
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ｌｅｖｏ−メントキシ基等が
特に好ましい。

【００１７】上記(b)の置換基を有していてもよいアリ
ールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、１−ナフ
トキシ基、２−ナフトキシ基等、並びに、これらアリー
ルオキシ基のベンゼン環、ナフタレン環等の芳香環に、
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキ
シ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、炭素数２〜５のアシル基、炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基及び置換基を有し
ていてもよいアミノ基からなる群から選ばれた置換基が
１〜３個置換しているアリールオキシ基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアミノ基としては、上記(g)
の置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、置換
基を有していてもよいカルバモイル基としては、かかる
置換基を有していてもよいアミノ基とカルボニル基とか
ら構成されるカルバモイル基が挙げられる。

【００１８】上記(c)の置換基を有していてもよいアリ
ール基と炭素数１〜１０のアルコキシ基とから構成され
るアラルキルオキシ基としては、典型的には１個又は２
個のアリール基（特にフェニル基）が置換した炭素数１
〜１０、特に炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばベン
ジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、フェニルエ
チルオキシ基等、およびこれらの芳香環に、ハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換
基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、上記
（ｂ）について説明したもの）、水酸基、ニトロ基、シ
アノ基、炭素数２〜５のアシル基、炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基及び置換基を有していてもよいアミ
ノ基（例えば上記（ｂ）について説明したもの）からな
る群から選ばれた置換基が１〜３個置換しているものが
挙げられる。

【００１９】上記(d)のハロゲン原子を有していてもよ
い炭素数１〜１０のアルキルチオ基としては、例えば、
上記(a)について説明したハロゲン原子を有していても
よい炭素数１〜１０のアルコキシ基のオキシ基を構成す
る酸素原子が硫黄原子に代わったものであって、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。

【００２０】上記(e)の置換基を有していてもよいアリ
ールチオ基としては、例えば、上記(b)の置換基を有し
ていてもよいアリールオキシ基のオキシ基を構成する酸
素原子が硫黄原子に代わったものであって、例えばフェ
ニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。

【００２１】上記(f)の置換基を有していてもよいアリ
ール基と炭素数１〜１０のアルキルチオ基とから構成さ
れるアラルキルチオ基としては、例えば、上記(c)につ
いて説明した置換基を有していてもよいアリール基と炭
素数１〜１０のアルコキシ基とから構成されるアラルキ
ルオキシ基のオキシ基を構成する酸素原子が硫黄原子に
代わったものであって、例えばベンジルチオ基、ジフェ
ニルメチルチオ基、フェニルエチルチオ基等が挙げられ
る。

【００２２】上記(g)の炭素数１〜１０のアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアリール基と炭素数１〜１０のアルキル基と
から構成されるアラルキル基及びアシル基からなる群か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基とし
ては、例えば、i)炭素数１〜１０の直鎖状、分枝状ある
いは環状のアルキル基（特に炭素数１〜６の直鎖状又は
分岐状アルキル基等）、ii)上記(b)について説明した置
換基を有していてもよいアリールオキシ基を構成する置
換基を有していてもよいアリール基（特に、フェニル
基、ナフチル基等）、iii)上記ii)の置換基を有してい
てもよいアリール基と炭素数１〜１０のアルキル基とか
ら構成されるアラルキル基（特に、ベンジル基、ジフェ
ニルメチル基、フェニルエチル基等）及びiv)脂肪族も
しくは芳香族アシル基（特に、炭素数２〜５のアルカノ
イル基、ベンゾイル基等）からなる群から選ばれる１個
又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であ
って、例えばアミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−ベンジルア
ミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイルアミノ
基等が挙げられる。

【００２３】上記Ｒ基のうちでも、例えば、次の基が好
ましい。

【００２４】(a’)炭素数１〜１０のアルコキシ基、又
は炭素数１〜１０（特に１〜６）のアルコキシ基を１〜
３個有する炭素数１〜１０のアルコキシ基、 (b’)アリールオキシ基、特にフェノキシ基又はナフト
キシ基 (c’)アラルキルオキシ基、特にベンジルオキシ基、ジ
フェニルメチルオキシ基、フェニルエチルオキシ基 (d’)炭素数１〜１０のアルキルチオ基、特にメチルチ
オ基又はエチルチオ基 (e’)アリールチオ基、特にフェニルチオ基又はナフチ
ルチオ基 (f’)アラルキルチオ基、特に、ベンジルチオ基、ジフ
ェニルメチルチオ基、フェニルエチルチオ基 (g')炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ナフチル
基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、フェニルエチル
基、炭素数２〜５のアルカノイル基及びベンゾイル基か
らなる群から選ばれる１個又は２個の置換基で置換され
ていてもよいアミノ基。

【００２５】上記のうちでも、Ｒは炭素数１〜１０のア
ルコキシ基であるのが特に好ましい。

【００２６】かかる一般式（１）で示される２−ハロ−
２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体のうちで
も、例えば、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸メチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸エチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸ｉ−プロピル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸ｌｅｖｏ−メンチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸メトキシメチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸フェニル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸ベンジル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンチオカルボン酸エチル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンチオカルボン酸フェニル、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸アミド、 ・２−クロロ（またはブロモまたはヨード）−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メチルアミド等が挙
げられる。

【００２７】２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸誘導体には、−ＣＯＲで表される置換基とフッ
素原子とがシス配置であって、１位の立体配置がＳ配置
である（１Ｓ，２Ｒ）体と１位の立体配置がＲ配置であ
る（１Ｒ，２Ｓ）体、および−ＣＯＲで表される置換基
とフッ素原子とがトランス配置であって、１位の立体配
置がＳ配置である（１Ｓ，２Ｓ）体と１位の立体配置が
Ｒ配置である（１Ｒ，２Ｒ）体の合計４種類の立体異性
体があるが、本発明では、これら立体異性体の単独もし
くは混合物が用いられる。

【００２８】ここで、本明細書において、２−ハロ−２
−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の異性体に
関しては、そのシクロプロパン環上で、フッ素原子と−
ＣＯＲで表される置換基とがシス配置にあるものがシス
異性体（シス体）であり、フッ素原子と−ＣＯＲで表さ
れる置換基とがトランス配置にあるものがトランス異性
体（トランス体）である。

【００２９】２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸誘導体は、例えば１−フルオロ−１−ハロエチ
レン類とジアゾ酢酸誘導体をロジウム等の遷移金属触媒
の存在下に反応させる方法（特開平６−９４９９号公
報）、ブタジエン類とジハロフルオロメタンとを反応さ
せ、酸化し、カルボン酸誘導体化する方法（Ｊ．Ｆｌｕ
ｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４９，１２７（１９９０））
等に準じて製造することにより、通常、４種類の立体異
性体混合物として得られる。

【００３０】これをそのまま本発明の原料として用いて
もよいが、該混合物に蒸留、晶析等の処理を施して、必
要とする異性体、例えばシス体あるいはトランス体ある
いは特定の立体異性体の全部もしくは一部を取り出した
後の混合物を用いることが好ましい。なかでも、１位の
立体配置がＳ配置の立体異性体の全部もしくは一部を取
り出した後の１位の立体配置が主としてＲ配置である２
−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体
（即ち、１位の立体配置がＲ配置である立体異性体が主
成分である異性体混合物）、あるいはシス体の全部もし
くは一部を取り出した後のトランス体が主である２−ハ
ロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を用
いることが特に好ましい。もちろん、取り出したシス体
あるいはトランス体あるいは特定の立体異性体単独を用
いてもよい。

【００３１】また、前記した４種類の立体異性体混合物
に、酵素を用いる不斉加水分解反応を施し、該不斉加水
分解により選択的に得られた特定の立体構造を有する２
−ハロ−２−フロオロシクロプロパンカルボン酸異性体
を取り出した後の未反応立体異性体混合物も好ましく用
いられ（特開平１０−８０２９８号）、なかでも、（１
Ｓ，２Ｒ）体を選択的に不斉加水分解して取り出した後
の未反応立体異性体混合物、すなわち１位の立体配置が
主としてＲ配置である２−ハロ−２−フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸誘導体（即ち、１位の立体配置がＲ配
置である立体異性体が主成分である異性体混合物）が特
に好ましく用いられる。

【００３２】立体異性化 本発明は、一般式（１）で示される２−ハロ−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸誘導体に塩基を作用さ
せ、立体異性化、即ち立体配置を変化させることを特徴
とするものであり、下記の［化３］に示すように、一般
式（１）で示される２−ハロ−２−フルオロシクロプロ
パンカルボン酸誘導体の（１Ｓ，２Ｒ）体は（１Ｒ，２
Ｒ）体へ、（１Ｒ，２Ｒ）体は（１Ｓ，２Ｒ）体へそれ
ぞれ立体異性化して（１Ｓ，２Ｒ）体と（１Ｒ，２Ｒ）
体の平衡混合物が得られ、また（１Ｓ，２Ｓ）体は（１
Ｒ，２Ｓ）体へ、（１Ｒ，２Ｓ）体は（１Ｓ，２Ｓ）体
へそれぞれ立体異性化して（１Ｓ，２Ｓ）体と（１Ｒ，
２Ｓ）体の平衡混合物が得られる。また、シス体はトラ
ンス体へ、トランス体はシス体へそれぞれ立体異性化し
て、シス体とトランス体の平衡混合物が得られる。

【００３３】

【化３】

【００３４】本発明において、一般式（１）で示される
化合物に塩基を作用させる方法としては、例えば、一般
式（１）で示される化合物と塩基を混合すればよい。そ
の混合順序は制限されず、一般式（１）で示される化合
物に塩基を加えてもよいし、塩基に一般式（１）で示さ
れる化合物を加えてもよい。また、一般式（１）で示さ
れる化合物は予め後述する溶媒に溶かして溶液として用
いてもよい。

【００３５】塩基としては、例えばアルカリ金属アルコ
キシド類、有機塩基、無機塩基等が挙げられ、なかでも
アルカリ金属アルコキシド類が好ましく用いられる。ア
ルカリ金属アルコキシド類としては、炭素数１〜１０、
好ましくは１〜４のもの、例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシ
ド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−ブト
キシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウムｔ
−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド類、カリウム
メトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロポ
キシド、カリウムｉ−プロポキシド、カリウムｎ−ブト
キシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等のカリウムアルコキシド類等が挙げられ、好
ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
が用いられる。

【００３６】かかる塩基はそのまま用いてもよいし、後
述する溶媒に溶かして溶液として用いてもよい。

【００３７】塩基の使用量は、一般式（１）で示される
化合物に対して、通常０．０００１〜１０モル倍、好ま
しくは０．００１〜１モル倍、さらに好ましくは０．０
０５〜０．９５モル倍である。

【００３８】溶媒の存在下で一般式（１）で示される化
合物に塩基を作用させてもよい。かかる溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノー
ル、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、その使用量は、一
般式（１）で示される化合物に対して、通常１００重量
倍以下、特に１〜５０重量倍程度とすればよい。

【００３９】一般式（１）で示される化合物に塩基を作
用させる温度については、温度が低くなれば立体異性化
反応が進行しにくくなり、高くなれば一般式（１）で示
される化合物が分解しやすくなるため、通常−５０〜１
００℃、好ましくは−２０〜６０℃である。

【００４０】また、必要ならば、ルイス酸の共存下に一
般式（１）で示される化合物に塩基を作用させることも
できる。これにより、副反応を抑制することができ、さ
らに収率よく立体異性化反応を実施することができる。
かかるルイス酸としては、例えばチタンテトラエトキシ
ド、チタンテトラｉ−プロポキシド等のチタンテトラア
ルコキシド類、特にチタンテトラ（Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シド）、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリフルオロメ
タンスルホン酸イッテルビウム等の希土類金属トリフル
オロメタンスルホン酸塩等が挙げられ、好ましくはチタ
ンテトラエトキシド、チタンテトラｉ−プロポキシド等
のチタンテトラアルコキシド類、特にチタンテトラ（Ｃ
１−Ｃ４アルコキシド）が用いられる。ルイス酸の使用
量は、一般式（１）で示される化合物に対して、通常
０．０００１〜１０モル倍、好ましくは０．００１〜１
モル倍である。

【００４１】かくして２−ハロ−２−フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸誘導体に塩基を作用させることによ
り、該カルボン酸誘導体を立体異性化させることができ
るが、立体異性化反応後に得られる該カルボン酸誘導体
は、通常反応マスに塩酸等の鉱酸を加えて、使用した塩
基を分解し、必要に応じて有機溶媒を加えて抽出処理す
ることにより、該カルボン酸誘導体を含む油層として得
られ、該油層について濃縮、晶析等の処理を施すことに
より取り出すことができる。

【００４２】

【発明の効果】本発明の方法によれば、一般式（１）で
表される２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸誘導体に塩基を作用させることにより、容易に立体
異性化させることができる。

【００４３】例えば、（１Ｓ，２Ｒ）体、（１Ｒ，２
Ｒ）体、（１Ｓ，２Ｓ）体、（１Ｒ，２Ｓ）体の４種類
の立体異性体のうち、（１Ｓ，２Ｒ）体が必要な立体異
性体である場合には、前記した公知の方法により製造し
た４種類の立体異性体混合物から（１Ｓ，２Ｒ）体もし
くはシス体（（１Ｓ，２Ｒ）体と（１Ｒ，２Ｓ）体の混
合物）を取り出した後の混合物に塩基を作用させること
により、該混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）体を（１Ｓ，２
Ｒ）体へ立体異性化させることができ、不要とされてい
た立体異性体を有効に利用することができる。

【００４４】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明する
が、本発明はこれら実施例により限定されるものではな
い。

【００４５】参考例１ ０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液５００ｍＬに２７％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、水溶液のｐＨを７．０に調
整した。

【００４６】この水溶液に２５℃で酵素（凍結乾燥菌
体；バシルス ブレビス（ＩＡＭ １０３１））３．０
ｇおよび２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチル５０ｇ（シス／トランス比＝５７／４３）
を加え、４０℃に昇温、同温度で１５時間保温、撹拌
し、該カルボン酸エチル中の４種類の立体異性体のうち
（１Ｓ，２Ｒ）体を選択的に加水分解した。この間、１
ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物
のｐＨを７．０±０．１に調整し続けた。

【００４７】保温終了後、反応混合物にヘプタン５００
ｍＬを加え、３０分間撹拌し、不溶分を濾別した後、分
液処理して未反応の該カルボン酸エチルを含む油層を得
た。水層はヘプタン１００ｍＬで２回抽出処理し、得ら
れた油層を全て混合して、２−クロロ−２−フルオロシ
クロプロパンカルボン酸エチルのヘプタン溶液を得た。

【００４８】ガスクロマトグラフィーによる分析の結
果、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルは４種類の立体異性体の混合物であり、その含
量は９．４％であった。該カルボン酸エチルのシス／ト
ランス比は４３／５７であり、４種類の立体異性体の合
計量に対する（１Ｓ，２Ｒ）体比は３．９％であった。

【００４９】実施例１ 参考例１で得られた２−クロロ−２−フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸エチルのヘプタン溶液１０．６ｇに、
２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液０．３９ｇ
を加え、室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物に
１Ｎ塩酸５ｇとヘプタンを加え、水層を分液除去し、２
−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エチ
ルを含むヘプタン溶液１４．１ｇを得た。

【００５０】ガスクロマトグラフィーによる分析の結
果、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルの含量は６．０％（収率８５％）であり、シス
／トランス比は４２／５８、４種類の立体異性体の合計
量に対する（１Ｓ，２Ｒ）体比は１４．０％であった。

【００５１】参考例２ シス／トランス比が５７／４３である２−クロロ−２−
フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルの立体異性体
混合物を原料とし、蒸留処理を繰り返すことにより、シ
ス／トランス比が２／９８である２−クロロ−２−フル
オロシクロプロパンカルボン酸エチルを得た。

【００５２】実施例２ 参考例２で得られたシス／トランス比が２／９８である
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チル１６７ｍｇ、エタノール２ｍＬおよびチタンテトラ
エトキシド２０ｍｇからなる混合物に、ナトリウムエト
キシド１３ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。

【００５３】得られた反応混合物をガスクロマトグラフ
ィーにて分析した結果、２−クロロ−２−フルオロシク
ロプロパンカルボン酸エチルの面積百分率は９６．４
％、シス／トランス比は４１／５９であった。

【００５４】実施例３ 参考例２で得られたシス／トランス比が２／９８である
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チル１６７ｍｇおよびエタノール２ｍＬからなる混合物
に、ナトリウムエトキシド１３ｍｇを加え、室温で４時
間撹拌した。得られた反応混合物をガスクロマトグラフ
ィーにて分析した結果、２−クロロ−２−フルオロシク
ロプロパンカルボン酸エチルの面積百分率は９２．４
％、シス／トランス比は４１／５９であった。

【００５５】実施例４ 参考例２で得られたシス／トランス比が２／９８である
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チル１６７ｍｇ、エタノール２ｍＬおよびチタンテトラ
エトキシド３２ｍｇからなる混合物に、ナトリウムエト
キシド１３ｍｇを加え、内温５０℃で４時間保温、撹拌
した。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィーに
て分析した結果、２−クロロ−２−フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルの面積百分率は９０．９％、シス
／トランス比は４２／５８であった。

【００５６】参考例３ ０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液５００ｇに２７％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、水溶液のｐＨを７．０に調整
した。

【００５７】この水溶液に酵素（凍結乾燥菌体；バシル
ス ブレビス（ＩＡＭ１０３１））３．０ｇおよび２−
クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エチル
５０ｇ（純度９７．５％、シス／トランス比＝５８／４
２）を加え、４０℃に昇温、同温度で７時間保温、撹拌
し、該カルボン酸エチル中の４種類の立体異性体のう
ち、（１Ｓ，２Ｒ）体を選択的に加水分解した。この
間、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反
応混合物のｐＨを７．０付近に保った。

【００５８】保温終了後、反応混合物にメチルｔ−ブチ
ルエーテル５００ｍＬを加え、撹拌し、不溶分を濾別し
た後、分液処理して未反応の該カルボン酸エチルを含む
油層を得た。水層はメチルｔ−ブチルエーテル１００ｍ
Ｌで２回抽出処理し、得られた油層をすべて混合して、
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チルのメチルｔ−ブチルエーテル溶液５１１．５ｇを得
た。

【００５９】ガスクロマトグラフィーによる分析の結
果、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルは、４種類の立体異性体の混合物であり、その
含量は７．１％であった。該カルボン酸エチルのシス／
トランス比は４６／５４であり、４種類の立体異性体の
合計量に対する（１Ｓ，２Ｒ）体比は９．９％であっ
た。

【００６０】実施例５ 参考例３で得られた２−クロロ−２−フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸エチルのメチルｔ−ブチルエーテル溶
液のうち、５０４ｇを全量が４２．６ｇになるまで濃縮
した。これに、ヘプタン１００ｍＬ、チタンテトラエト
キシド４．７ｇおよび２１％ナトリウムエトキシドエタ
ノール溶液１３．５ｇを加え、室温で４時間撹拌した。
得られた反応混合物を１０％塩酸７５．９ｇ中に少しず
つ加え、水層を分液除去した。得られた油層を、水で洗
浄して、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルを含むヘプタン溶液１１５．８ｇを得た。

【００６１】ガスクロマトグラフィーによる分析の結
果、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルの含量は、２６．６％（収率８６％）であり、
シス／トランス比は、４２／５８、４種類の立体異性体
の合計量に対する（１Ｓ，２Ｒ）体比は１５．９％であ
った。

【００６２】該カルボン酸エチルを含むヘプタン溶液を
蒸留処理して、２−クロロ−２−フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル２７．６ｇ（純度９９．３％、シス
／トランス比＝４１／５９、（１Ｓ，２Ｒ）体比＝１
５．７％）を得た。

フロントページの続き (72)発明者 難波 貴志 大分県大分市大字鶴崎2200番地 住友化学 工業株式会社内 (72)発明者 行本 裕介 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC27 AC81 BA02 BA10 BA32 BA67 BJ20 BJ50 BM10 BM20 BM71 BM72 BM73 BM74 BP10 KA31

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
   表わし、Ｒは、 (a)ハロゲン原子もしくは炭素数１〜１０のアルコキシ
   基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、 (b)置換基を有していてもよいアリールオキシ基、 (c)置換基を有していてもよいアリール基と炭素数１〜
   １０のアルコキシ基とから構成されるアラルキルオキシ
   基、 (d)ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜１０の
   アルキルチオ基、 (e)置換基を有していてもよいアリールチオ基、 (f)置換基を有していてもよいアリール基と炭素数１〜
   １０のアルキルチオ基とから構成されるアラルキルチオ
   基、 (g)炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していて
   もよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール
   基と炭素数１〜１０のアルキル基とから構成されるアラ
   ルキル基及びアシル基からなる群から選ばれる置換基を
   有していてもよいアミノ基を表わし、＊は不斉炭素原子
   を表わす。）で示される２−ハロ−２−フルオロシクロ
   プロパンカルボン酸誘導体に、塩基を作用させることを
   特徴とする２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカル
   ボン酸誘導体の立体異性化方法。
2. 【請求項２】 １位の立体配置が主としてＲ配置である
   一般式（１）で示される２−ハロ−２−フルオロシクロ
   プロパンカルボン酸誘導体に、塩基を作用させることを
   特徴とする請求項１に記載の２−ハロ−２−フルオロシ
   クロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方法。
3. 【請求項３】 −ＣＯＲで表される置換基とフッ素原子
   とが主としてトランス配置である一般式（１）で示され
   る２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘
   導体に、塩基を作用させることを特徴とする請求項１に
   記載の２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン
   酸誘導体の立体異性化方法。
4. 【請求項４】 塩基が、アルカリ金属アルコキシド類で
   ある請求項１〜３のいずれかに記載の２−ハロ−２−フ
   ルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方
   法。
5. 【請求項５】 一般式（１）において、Ｒが炭素数１〜
   １０のアルコキシ基である請求項１〜３のいずれかに記
   載の２−ハロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
   誘導体の立体異性化方法。
6. 【請求項６】 ルイス酸の共存下に塩基を作用させる請
   求項１〜３のいずれかに記載の２−ハロ−２−フルオロ
   シクロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方法。
7. 【請求項７】 ルイス酸が、チタンテトラアルコキシド
   類である請求項６に記載の２−ハロ−２−フルオロシク
   ロプロパンカルボン酸誘導体の立体異性化方法。