JP2000069998A - 走査画像のアライメントシステム及びアライメント方法 - Google Patents

走査画像のアライメントシステム及びアライメント方法

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JP2000069998A JP10377796A JP37779698A JP2000069998A JP 2000069998 A JP2000069998 A JP 2000069998A JP 10377796 A JP10377796 A JP 10377796A JP 37779698 A JP37779698 A JP 37779698A JP 2000069998 A JP2000069998 A JP 2000069998A
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ピーター・フィーコウスキィ
Dan M Bartell
・バーテル ダン・エム．
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 走査画像のアライメントを行うためのシステ
ム並びに方法を提供する。 【解決手段】 最初に、フィルターを用いて、所定のパ
ターンを含む走査画像のたたみ込みを行うことにより、
たたみ込み画像内に認識可能なパターンを形成する。次
に、たたみ込み画像における認識可能なパターンの位置
に従って、走査画像のアライメントを行う。さらに、フ
ィルターを用いて、走査画像内のパターンに対応しない
走査画像の部分を除去することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、画像処理の分野に
関する。さらに詳しくは、本発明は、ハイブリッド形成
された核酸配列を含むチップの走査画像上でグリッドの
アライメントを行うためのコンピュータシステムに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】チップあるいは基質上で試料のアレイを
形成し、これを用いるための装置並びにコンピュータシ
ステムが知られている。例えば、本明細書に参考文献と
して組み込まれるＰＣＴ出願ＷＯ９２／１０５８８及び
９５／１１９９５に、核酸およびその他の試料の配列決
定あるいは配列認識の方法が説明されている。これらの
処理を実行するためのアレイを、例えば、本明細書に参
考文献として組み込まれる米国特許第５，４４５，９３
４号及び第５，５７１，６３９号に開示される方法に従
って形成することができる。
【０００３】前記文献に詳述される方法においては、ま
ず、核酸プローブのアレイをチップ上の既知の位置に形
成する。次に、標識された核酸をチップに接触させて、
スキャナで、画像ファイル（セルファイルとも呼ばれ
る）を生成する。この画像ファイルは、標識された核酸
がチップに結合している位置を示すものである。画像フ
ァイルと所定の位置におけるプローブの強度とに基づい
て、ＤＮＡあるいはＲＮＡのヌクレオチド配列あるいは
モノマー配列のような情報を抽出することができる。こ
のようなシステムを用いて、例えば、ＤＮＡアレイを形
成する。ＤＮＡアレイを用いることによって、遺伝病、
ガン、感染症、ＨＩＶ（エイズウィルス）等の遺伝特性
に関係する突然変異を研究し、検出することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ＶＬＳＩＰＳ（商標）
技術を利用することにより、非常に小さなチップ上にオ
リゴヌクレオチドプローブの非常に大きなアレイを形成
することができる。この方法の詳細に関しては、本明細
書に参考文献として組み込まれる米国特許第５，１４
３，８５４号およびＰＣＴ特許ＷＯ９０／１５０７０並
びに９２／１００９２に説明されている。ＤＮＡプロー
ブアレイ上のオリゴヌクレオチドプローブを用いて、対
象となる検体核酸（「標的」核酸）内の相補的な核酸配
列を検出する。
【０００５】配列の認識を行う場合には、所定の標的核
酸配列をチップ上にレイアウトする。例えば、チップ
が、標的配列に対して完全に相補的なプローブと、標的
配列とは一つだけ塩基が異なっているプローブとを含む
ようにしてもよい。新たな配列決定を行う場合には、所
定の長さを有する、可能性のある全てのプローブがチッ
プに含まれるようにしてもよい。チップ上で、セルの行
と列にプローブを配置する。ここで、各々のセルには、
所定のプローブの複数のコピーが含まれる。さらに、プ
ローブをまったく含まない「ブランク」セルをチップ上
に設けてもよい。ブランクセルはプローブをまったく含
まないため、標識された標的がこの領域内のチップに特
異的に結合することがない。従って、ブランクセルを用
いて、バックグラウンド強度を測定することができる。
【０００６】走査画像ファイルにおいて、一つのセル
は、通常、複数の画素で表わされる。走査画像ファイル
を視覚的に検査することにより、走査画像ファイル内の
個々のセルの同定を行うことができるが、この場合、コ
ンピュータにより実現される画像処理技術を利用して、
走査画像ファイルをアライメントすることができれば便
利である。
【０００７】本発明は、上述した課題を解決するために
なされたものであり、走査画像のアライメントを行うた
めの革新的な技術を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段およびその作用・効果】上
述の課題の少なくとも一部を解決するため、本発明は、
以下の構成を採用した。最初に、フィルターを用いて、
所定のパターンを含む走査画像のたたみ込みを行うこと
により、たたみ込み画像内に認識可能なパターンを形成
する。次に、たたみ込み画像における認識可能なパター
ンの位置に従って、走査画像のアライメントを行う。さ
らに、フィルターを用いて、走査画像内のパターンに対
応しない走査画像の部分を除去する、即ち、取り除くこ
ともできる。以下に、本発明を実現する実施の形態をい
くつか説明する。
【０００９】本発明の一つの形態は、走査画像のアライ
メントを行うためのコンピュータにより実現される方法
を提供する。最初に、フィルターを用いて、走査画像の
たたみ込みを行う。走査画像には第一のパターンが含ま
れ、フィルターにより、第一のパターンは、たたみ込み
画像内に第二のパターンとしてたたみ込まれる。次に、
たたみ込み画像における第二のパターンの位置に従っ
て、走査画像のアライメントを行う。望ましい実施例で
は、第一のパターンが市松模様のパターンであり、これ
が、たたみ込み画像内のグリッド・パターンにたたみ込
まれる。
【００１０】本発明の別の形態は、ハイブリッド形成さ
れた核酸配列を有するチップの走査画像のアライメント
を行う方法を提供する。最初に、核酸配列（プローブ）
を結合したチップを合成する。ここで、チップは、第一
のパターンの核酸配列を有する。標識された核酸配列と
チップ上の核酸配列とのハイブリッドを形成して、ハイ
ブリッド形成されたチップを走査して、走査画像を生成
する。それから、フィルターを用いて走査画像のたたみ
込みを行うことにより、第一のパターンをたたみ込ん
で、たたみ込み画像内に第二のパターンを形成する。次
に、たたみ込み画像内における第二のパターンの位置に
従って、走査画像のアライメントを行う。望ましい実施
例では、第一のパターンが、対照核酸配列によって形成
される市松模様のパターンであり、対照核酸配列は、市
松模様のパターンにおける一つおきの方形とハイブリッ
ドを形成する。
【００１１】本発明の他の特徴や利点に関しては、添付
された図面に関連して説明される以下の実施例の詳細な
説明により明らかになるであろう。
【００１２】
【発明の実施の形態】１．概要 チップ上に非常に大きなオリゴヌクレオチドプローブの
アレイを形成するためのＶＬＳＩＰＳ（商標）技術を利
用した好適な実施例を参照して、以下に本発明を詳述す
る。ただし、本発明は、このような方法で形成された画
像に限定されるものではなく、他のハイブリッド形成技
術や他の技術分野の画像にも好適に適用可能である。即
ち、以下の実施例の説明は、何ら本発明を限定するもの
ではなく、例示を目的とするものである。
【００１３】図１は、本発明の実施例のソフトウェアを
実行するために用いることができるコンピュータシステ
ムの例を示す説明図である。図１に示すコンピュータシ
ステム１は、ディスプレイ３、スクリーン５、キャビネ
ット７、キーボード９、および、マウス１１を備える。
マウス１１には、グラフィカルユーザインターフェース
と対話するための一つあるいは複数のボタンが設けられ
ている。キャビネット７には、本発明を実行するコンピ
ュータコードを含むソフトウェアプログラム、本発明に
用いられるデータ等を格納し、検索するために用いられ
るＣＤ−ＲＯＭドライブ１３、システムメモリ、ハード
ディスク装置（図２参照）が収容されている。ＣＤＳ−
ＲＯＭ１５がコンピュータ読み取り可能な記憶媒体の一
例として示されているが、フロッピーディスク、テー
プ、フラッシュメモリ、システムメモリ、ハードディス
ク装置等、他のコンピュータ読み取り可能な記憶媒体を
用いてもよい。さらに、例えば、インターネット等のネ
ットワークから取り込むことのできる信号を、コンピュ
ータ読み取り可能な記憶媒体の代わりとして使用するこ
とも可能である。
【００１４】図２は、本発明の実施例のソフトウェアを
実行するために用いられるコンピュータシステム１を示
すシステムブロック図である。図１に示すように、コン
ピュータシステム１は、ディスプレイ３、キーボード
９、マウス１１を備える。コンピュータシステム１は、
さらに、中央処理装置５１、システムメモリ５３、固定
記憶媒体（ハードディスク装置等）５５、可動記憶媒体
（ＣＤ−ＲＯＭドライブ等）５７、ディスプレイアダプ
タ５９、サウンドカード６１、スピーカ６３、ネットワ
ークインターフェース６５等のサブシステムを備える。
ただし、上記以外のサブシステムを備えるコンピュータ
システムや、上記のサブシステムのいくつかを省略した
コンピュータシステムも、本発明で好適に用いることが
できる。例えば、コンピュータシステムが、二つ以上の
中央処理装置（マルチプロセッサーシステム）５１やキ
ャッシュメモリを含むようにしてもよい。
【００１５】コンピュータシステム１のシステムバスア
ーキテクチャを矢印６７で示す。ただし、これらの矢印
は、サブシステムを接続するために用いられる任意の形
態の結合スキームを示すものである。例えば、ローカル
バスを用いて、中央処理装置をシステムメモリおよびデ
ィスプレイアダプタに接続するようにしてもよい。図２
に示すコンピュータシステム１は、本発明で好適に用い
られるコンピュータシステムの一例を示すものに過ぎ
ず、他の構成のサブシステムを有するコンピュータアー
キテクチャも同様に用いることができる。
【００１６】本発明は、核酸プローブを含むハイブリッ
ド形成されたチップの走査画像あるいは走査画像ファイ
ルのアライメントを行う方法を提供するものである。本
発明の一実施例では、走査画像ファイルには、生物学的
アレイから得られる蛍光データが含まれる。あるいは、
走査画像ファイルが、放射線強度、光散乱、屈折率、伝
導度、エレクトロルミネセンス、巨大分子検出データ等
のほかのデータを表わすものでもよい。即ち、本発明
は、ハイブリッド形成の蛍光測定値の解析に限定される
ものではなく、ハイブリッド形成の他の測定値の解析に
も容易に用いることができる。
【００１７】以下の実施例では、チップマスクを設計
し、チップ上でプローブを合成し、核酸を標識して、ハ
イブリッド形成された核酸プローブを走査するコンピュ
ータシステムの一部として、本発明を説明する。このよ
うなシステムに関しては、本明細書で参照する米国特許
第５，５７１，６３９号に詳述されている。ただし、こ
のようなシステム全体とは独立に本発明を用いて、シス
テムで生成されたデータを解析することもできる。
【００１８】図３は、ＲＮＡあるいはＤＮＡ等の生物学
的試料のアレイを形成し、解析するためのコンピュータ
化されたシステムを示す説明図である。コンピュータシ
ステム１００は、ＲＮＡ及びＤＮＡ等の生物学的ポリマ
ーのアレイを設計するために用いられる。コンピュータ
システム１００は、例えば、適切にプログラミングされ
たサン社制のワークステーションでもよいし、あるい
は、図１および図２に示すように適当なメモリとＣＰＵ
を備えた、ＩＢＭ社製のＰＣ互換機等のパーソナルコン
ピュータやワークステーションでもよい。コンピュータ
システム１００には、ユーザーが入力した対象遺伝子の
特性に関するデータと、所望のアレイの特徴に関するデ
ータが入力される。さらに、ＧｅｎＢａｎｋ等の外部あ
るいは内部データベース１０２から対象となる所定の遺
伝子配列に関する情報をコンピュータシステムに入力す
るようにしてもよい。コンピュータシステム１００の出
力は、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１００９２に詳述されてい
るようなスイッチ行列の形態のチップ設計コンピュータ
ファイル１０４並びに他の関連コンピュータファイルの
集合である。
【００１９】ＤＮＡ等の分子のアレイを形成する場合に
用いられる平版マスクを設計するシステム１０６にチッ
プ設計ファイルを与える。システム（あるいはプロセ
ス）１０６には、マスク１１０を製造するために必要な
ハードウェア、並びに、マスク上に効率よくマスクパタ
ーンを配置するために必要なコンピュータハードウェア
およびソフトウェア１０８が備えられている。図３に示
す他の構成と同様に、この装置を同一の物理的部位に位
置するようにしてもよいし、しなくてもよいが、図３で
は、図示の都合上、一緒に示している。システム１０６
は、マスク１１０あるいはポリマーアレイの製造に際し
て用いられるガラス上のクロムめっきマスクのような他
の合成パターンを形成する。
【００２０】マスク１１０、並びに、コンピュータシス
テム１００から入力されたチップの設計に関する所定の
情報が合成システム１１２で用いられる。合成システム
１１２は、基質あるいはチップ１１４上でポリマーアレ
イを形成するために必要なハードウェアおよびソフトウ
ェアを備える。例えば、合成システム１１２が、光源１
１６と、基質あるいはチップ１１４が載置される化学フ
ローセル１１８とを備える。マスク１１０を光源１１６
と基質／チップ１１４との間に配置した後、チップの所
定の領域が露出されるように、適当な回数、光源１１６
と基質／チップ１１４とを互いに平行移動する。露出さ
れた領域への結合、洗浄、その他の操作を目的として、
所定の化学薬品を化学フローセル１１８内に流す。適切
にプログラミングされたコンピュータ１１９の指示に従
ってすべての操作を行うことが望ましい。この場合、コ
ンピュータ１１９は、マスク設計とマスク製造に用いら
れるコンピュータと同一のものでも異なっていてもよ
い。
【００２１】合成システム１１２によって形成された基
質を小さなチップに切断して、標識された標的にさら
す。ここで、標的は、基質上の分子の一つあるいは複数
に相補的なものでも、あるいは、相補的でないものでも
よい。フルオレセイン標識（図３においてアステリスク
で示されている）のような標識で標的をマークしてか
ら、走査システム１２０内に入れる。走査システム１２
０は、適切にプログラミングされたデジタルコンピュー
タ１２２の命令下で働く。この場合にも、デジタルコン
ピュータ１２２が、合成、マスク形成、およびマスク設
計の際に用いられたコンピュータと同一のコンピュータ
でも、あるいは、異なったものでもよい。走査システム
１２０は、標識された標的（＊）が基質に結合している
位置を検出するために用いられる、共焦点顕微鏡やＣＣ
Ｄ（電荷結合素子）等の検出装置１２４を備える。フル
オレセインで標識された標的の場合には、基質上の位置
の関数として、蛍光強度（フォトン数あるいは電圧等他
の関連測定値）を示す画像ファイル１２４が走査システ
ム１２０から出力される。標識された標的がポリマーア
レイ（例えば、基質上のＤＮＡプローブ）とより強固に
結合している部位では計測されるフォトン数が高くな
り、また、基質上のポリマーのモノマー配列は位置の関
数として周知であるため、標的に対して相補的な基質上
のポリマー配列を決定することができる。
【００２２】本発明の走査画像アライメント技術を組み
込んだ解析システム１２６に画像ファイル１２４が入力
される。ここでも、解析システムは多様なコンピュータ
システムのいずれでもよいが、例えば、ＷＩＮＤＯＷＳ
・ＮＴワークステーションあるいはそれと同等のものに
基づくことが望ましい。解析システムは、画像ファイル
を解析して、ＤＮＡやＲＮＡ等の標的内部における所定
の突然変異を同定した結果等の出力１２８を行う。
【００２３】図４は、チップを合成する処理を示す高水
準フローチャートである。最初に、ステップ２０１で、
所望のチップ特性をチップ合成システムに入力する。チ
ップ特性には、（配列認識システム等を用いた）対象と
なる遺伝子配列や標的が含まれる。対象となる配列は、
例えば、ウィルスや微生物、個体を識別するものでもよ
い。あるいは、対象となる配列が、遺伝死病、ガン、感
染症等に関する情報を与えるものでもよい。配列の選択
は、テキストファイルの手動入力を介して行ってもよ
く、あるいは、ＧｅｎＢａｎｋ等の外部ソースから入力
されるものでもよい。新たに標的となる核酸の配列決定
を行う場合には、チップには、可能性のある全てのｎ量
体プローブ（ここで、ｎは核酸プローブの長さを表わ
す）が含まれているため、このステップは不要である。
【００２４】新たな配列決定を行う場合には、所定の長
さの可能なすべてのプローブを含むセルを備えるように
チップを合成する。例えば、可能な８量体のすべてのＤ
ＮＡプローブを含むように、チップを合成する。このよ
うなチップは、６５，５３６（＝４＊４＊４＊４＊４＊
４＊４＊４）個のセルを備え、各セルが、所定のプロー
ブに対応する。さらに、別の長さを有するすべてのプロ
ーブを含む他のプローブを備えるようにチップを合成す
ることもできる。
【００２５】ステップ２０３で、システムは、チップ上
でいずれのプローブが望ましいかを判定し、チップ上に
おいてプローブの適切な「レイアウト」を実行する。レ
イアウトを行うことにより、所望の特性、例えば、遺伝
子配列の「読み込み」及び／あるいはエッジ効果の最小
化、合成の簡略化等を可能にするチップ上の配置を実現
することができる。
【００２６】ステップ２０５で、チップ合成に用いられ
るマスクの設計を行う。所望のチップ特性およびレイア
ウトに従ってマスクを設計する。次に、ステップ２０７
で、システムが、ＤＮＡあるいは他のポリマーチップを
合成する。ソフトウェアにより、基質とマスクとの相対
的な平行移動、フローセルを流れる所望の試薬の流量、
フローセルの合成温度、等のパラメータを制御する。
【００２７】図５は、ＤＮＡプローブ１１４のアレイに
所定の標的ＤＮＡが結合した状態を示す説明図である。
この簡単な例に示すように、アレイ内では、以下のプロ
ーブが形成されている。 ３’−ＡＧＡＡＣＧＴ ＡＧＡＣＣＧＴ ＡＧＡＧＣＧＴ ＡＧＡＴＣＧＴ・・・・・ 図示するように、フルオレセインで標識された（あるい
はそれ以外の方法でマークされた）標的５’−ＴＣＴＴ
ＧＣＡをアレイに曝した場合、この標的５’−ＴＣＴＴ
ＧＣＡは、プローブ３’−ＡＧＡＡＣＧＴにのみ相補的
であり、フルオレセインは、主に、３’−ＡＧＡＡＣＧ
Ｔが位置するチップの表面上で検出される。チップは、
所定のプローブの複数のコピーを含むセルを備えてい
る。従って、画像ファイルには、プローブ（あるいはセ
ル）ごとの蛍光強度が含まれる。所定のプローブに関連
する蛍光強度を解析することにより、本明細書に開示さ
れる発明の方法を用いて、このようなアレイから配列情
報を得ることができる。
【００２８】各塩基に割り当てられた以下の符号を用い
て、塩基のコール（呼び出し）を行うようにしてもよ
い。 符号 グループ 意味 Ａ Ａ アデニン Ｃ Ｃ シトシン Ｇ Ｇ グアニン Ｔ Ｔ（Ｕ） チミン（ウラシル） Ｍ ＡあるいはＣ アミノ Ｒ ＡあるいはＧ プリン Ｗ ＡあるいはＴ（Ｕ） 弱い相互作用 （２つの水素結合） Ｙ ＣあるいはＴ（Ｕ） ピリミジン Ｓ ＣあるいはＧ 強い相互作用 （３つの水素結合） Ｋ ＧあるいはＴ（Ｕ） ケト Ｖ Ａ、ＣあるいはＧ Ｔ（Ｕ）ではない Ｈ Ａ、ＣあるいはＴ（Ｕ） Ｇではない Ｄ Ａ、ＧあるいはＴ（Ｕ） Ｃではない Ｂ Ｃ、ＧあるいはＴ（Ｕ） Ａではない Ｎ Ａ、Ｃ、ＧあるいはＴ（Ｕ） コールには強度が不十分 Ｘ Ａ、Ｃ、ＧあるいはＴ（Ｕ） コールには区別が不十分 大部分の符号は、ＩＵPＡＣ（ユーパック）の標準に従
っているが、符号Ｎは新たに定義され、符号Ｘが追加さ
れている。
【００２９】２．走査画像のアライメント 本発明の走査画像のアライメントを説明する前に、実施
例の処理全体を簡単に説明する。図６は、チップをハイ
ブリッド形成して、解析することにより、実験結果を得
るための処理を示すフローチャートである。ハイブリッ
ド形成ステップ２５５で、核酸配列（即ちプローブ）が
結合したチップ２５１を、検体の核酸配列（例えば、検
体の標識されたフラグメント）と試薬２５３とに結合さ
せる。ハイブリッド形成ステップにより、ハイブリッド
を形成したチップ２５７が形成される。
【００３０】次に、ステップ２５９で、ハイブリッドを
形成したチップを走査する。例えば、ハイブリッドを形
成したチップをレーザーで走査して、フルオレセインで
標識された検体のフラグメントがチップとハイブリッド
を形成している部位を検出する。検体のフラグメントの
標識には、様々な手法を適用可能である。また、採用さ
れた標識の種類に応じて、走査が行われる。走査ステッ
プにより、チップのデジタル画像２６１が生成される。
【００３１】チップの走査画像が、ハイブリッド形成強
度あるいはセル内のプローブに対する検体の親和性に対
応する種々の蛍光強度を含むような構成が望ましい。得
られた結果の精度を上げるためには、チップ上の各セル
に含まれる画素を同定することが望ましい。画像のアラ
イメントステップ２６３では、走査画像のアライメント
を実行して、各セルに対応する画素の同定を行う。さら
に、画像のアライメントステップが、走査画像全体にわ
たってグリッドをアライメントする処理２６５を含むよ
うにしてもよい（図７（ｂ）参照）。
【００３２】ステップ２６７で、解析システムが走査画
像を解析して、チップ上の各々の対象セルに関する相対
的なハイブリッド形成強度を算出する。例えば、セルに
関するハイブリッド形成強度、および、セルのプローブ
と検体の配列との間の相対的なハイブリッド形成親和性
を、セルに含まれる画素置の平均として算出することも
できる。画素値は、例えば、標識されたハイブリッド形
成検体フラグメントから出力されるフォトン数に対応す
る。
【００３３】セル強度を、セル強度ファイル２６９とし
て記憶するようにしてもよい。セル強度ファイルが、各
々のセルに関するセル強度のリストを含むような構成が
望ましい。次に、解析ステップ２７１で、解析システム
がセル強度ファイル並びにチップ特性を解析して、結果
２７３を出力する。チップ特性を利用して、チップ上の
各セルにおいて合成されたプローブを同定することがで
きる。プローブの配列とセル強度ファイルから読み出さ
れるプローブのハイブリッド形成強度の両方を解析する
ことにより、システムは、突然変異の位置、欠失あるい
は挿入、検体の核酸配列等の配列情報を抽出することが
できる。従って、得られた解析結果は、例えば、配列情
報、プローブのハイブリッド形成強度のグラフ、配列間
の相違のグラフ等である。これらの詳細に関しては、本
明細書に参考文献として組み込まれる米国特許出願第０
８／３２７，５２５号に説明されている。
【００３４】走査画像のアライメントを行うために、本
発明では、走査画像内に所定のパターンが準備される。
この所定のパターンは、認識可能なパターンにたたみ込
まれる。望ましい例では、走査画像内に含まれる所定の
パターンは市松模様のパターンであって、この市松模様
のパターンは対象核酸配列に対して相補的なプローブを
含む一つおきのセルを合成することによって形成され
る。対照拡散配列は、走査画像をアライメントする目的
で標識されチップとハイブリッドを形成する周知の配列
を用いることもできる。さらに、対照核酸配列に対して
相補的なセルの明度を、基準線として、あるいは、他の
強度との比較のために用いることもできる。
【００３５】一例として、図７（ａ）に、ハイブリッド
を形成したチップに含まれる市松模様のパターンを示
す。ハイブリッドを形成したチップの走査画像３０１に
は、プローブが合成された活性領域３０３が含まれる。
この活性領域の角に、所定のパターン３０５として、市
松模様のパターンが生じる。通常、所定のパターンは、
走査画像の活性領域の各々の角に現れる。ここでは、所
定のパターンを市松模様のパターンとしたが、円形、正
方形、プラスの符号等、他のパターンを用いることもで
きる。
【００３６】図６を用いて上述したように、チップ上の
個々のセルを示すように、走査画像全体にわたってグリ
ッドを配置するようにしてもよい。図７（ｂ）は、図７
（ａ）の走査画像全体にわたってアライメントされたグ
リッドを示す説明図である。図示するように、ハイブリ
ッドを形成したチップ３０１の活性領域３０３全体にわ
たって、グリッド３０７が配置される。
【００３７】図８は、画像アライメント処理を示すフロ
ーチャートである。このフローチャートは、図６のステ
ップ２６３で実行される処理の詳細を示すものである。
まず、ステップ３５１で、フィルターを用いて、走査画
像のたたみ込みを行う。ここで用いられるフィルター
は、通常、走査画像をたたみ込み画像にたたみ込むソフ
トウェアのフィルターである。走査画像のたたみ込みが
実施されると、走査画像内の所定のパターンが、認識可
能なパターンにたたみ込まれる。たたみ込み画像内の認
識可能なパターンの位置を利用して、例えば、画像全体
にわたってグリッドを配置する等の方法で、走査画像の
アライメントを行うことができる。
【００３８】ステップ３５３で、たたみ込み画像を検索
して、明るい領域を探す。走査画像がたたみ込まれる
と、走査画像に含まれるパターンは、明るい領域を形成
する認識可能なパターンにたたみ込まれる。従って、た
たみ込み画像内で明るい領域が識別されると、システム
は、次に、ステップ３５５で、明るい領域が予想される
認識可能なパターン（例えば、グリッドパターン）内に
存在することを確認する。
【００３９】パターンによる差を理解できるように、図
９（ａ）に走査画像４０３に含まれる市松模様のパター
ン４０１を、また、図９（ｂ）にたたみ込み画像４５３
に含まれる認識可能なパターン４５１を示す。たたみ込
み画像は、図９（ａ）の走査画像から形成される。図示
するように、この実施例では、認識可能なパターン４５
１は、フィルターを用いたたたみ込みにより市松模様の
パターンから形成されたグリッドパターンである。さら
に、他の画素強度を除去するようにフィルターが作用す
ることにより、たたみ込み画像には、認識可能なパター
ンのみが含まれるようになる。走査画像内のパターンの
一部ではない画素強度を除去することにより、走査画像
をアラインすることが容易になる。
【００４０】図１０は、走査画像をたたみ込む処理を示
すフローチャートである。このフローチャートは、図８
のステップ３５１で実行可能な処理の詳細を示す。最初
に、ステップ５０１で、一つの画素を選択する。この場
合、例えば、走査画像の画素を左から右、上から下の順
に選択すると仮定してもよい。もちろん、画素を解析す
る順序を変更することは可能である。
【００４１】一つの画素が選択されると、次に、ステッ
プ５０３で、近隣画素を選択する。近隣画素は、選択さ
れた一つの画素に接していなくても、近傍の画素であれ
ばよい。例えば、図１１に、近隣画素を示す。この近隣
画素を解析することにより、たたみ込み画像内にたたみ
込み画素が生成される。図１１に示す例では、１−９ま
での番号をつけられた９つの画素がある。例えば、画素
１がステップ５０１で検索された画素であり、ステップ
５０３で検索された近隣画素が画素２ないし画素９であ
る。もちろん、異なった数や位置の近隣画素を用いるこ
ともできる。
【００４２】ステップ５０５で、奇数番目の画素の平均
と偶数番目の画素の平均とを求める。もう一度図１１に
戻ると、画素１，３，５，７，９の強度を平均して、奇
数番目の画素の平均（ＡＶＧＯ）を求める。同様に、画
素２，４，６，８の強度を平均して、偶数番目の画素の
平均（ＡＶＧＥ）を求める。すなわち、奇数番目の画素
は、奇数番号が与えられた画素であり、偶数番目の画素
は、偶数番号が与えられた画素である。
【００４３】次に、ステップ５０７で、奇数番目の画素
の平均が偶数番目の画素の平均よりも大きいかどうかを
判定することにより、画素１をたたみ込んで、たたみ込
み画像内のたたみ込み画素を生成する。奇数番目の画素
の平均が偶数番目の画素の平均よりも大きい場合には、
ステップ５０９で、たたみ込み画素は、奇数番目の画素
の最小強度から偶数番目の画素の最大強度を引いた値に
等しく設定される。そうでなければ、ステップ５１１
で、たたみ込み画素が、偶数番目の画素の最小強度から
奇数番目の画素の最大強度を引いた値に等しく設定され
る。
【００４４】概念的には、近隣画素を、好ましい実施例
で用いられるソフトウェア・フィルタのようなフィルタ
で処理したと考えてもよい。この場合、フィルタを用い
て、すべての奇数番目の画素が偶数番目の画素に比べて
暗いか、あるいは、明るいかのいずれかであるような市
松模様のパターンを検索する。そして、ステップ５０５
で、奇数番目の画素の平均と偶数番目の画素の平均とを
算出する。次に、ステップ５０７で、奇数番目の画素、
即ち、正方形が明るい（即ち、高強度）あるいは暗い
（即ち、低強度）市松模様のパターンを画素が反映して
いるかどうかの判定を行う。奇数番目の画素が明るい市
松模様のパターンを反映している場合には、ステップ５
０９で、所定の奇数番目の画素と所定の偶数番目の画素
との差をたたみ込み画素に設定する。ここで、所定の奇
数番目の画素は、奇数番目の画素の最小値であり、所定
の偶数番目の画素は、偶数番目の画素の最大値である。
ステップ５１１の処理は、ステップ５０９の逆になる。
【００４５】このように、すべての奇数番目の画素がす
べての偶数番目の画素よりも明るい場合には、ステップ
５０９で設定される差は大きな値になる。従って、たた
み込み画素は、比較的明るい画素（即ち、高強度）にな
る。また、すべての偶数番目の画素がすべての奇数番目
の画素よりも明るい場合にも、ステップ５１１で設定さ
れるたたみ込み画素は、比較的明るい画素になる。一
方、ステップ５０９あるいはステップ５１１で設定され
る差が非常に小さい（あるいは負である）場合には、た
たみ込み画素は、比較的低い強度に設定される。たたみ
込み画素が負の画素値を有する場合には、その値がゼロ
に設定されることが望ましい。簡単に言えば、フィルタ
が市松模様のパターンを見つけた場合には、たたみ込み
画素が明るく、一方、フィルタが比較的ランダムなパタ
ーンを見つけた場合には、たたみ込み画素が暗くなる
（この結果、所望のパターンではない「ノイズ」をフィ
ルターで除去することができる）。
【００４６】図９（ｂ）の認識可能なパターン、即ち、
グリッドパターンは、図１０のソフトウェア・フィルタ
を用いることにより生成される。認識可能なパターンが
生成される処理をより深く理解するために、図１２
（ａ）ないし図１２（ｄ）に、市松模様上でフィルタを
動かして、たたみ込み画像内にグリッドパターンを生成
する処理を示す。図１２（ａ）の正方形５３０で示した
走査画像内のパターン上でフィルタをたたみ込むことに
より、市松模様のパターンを見つけて、たたみ込み画像
内に明るい正方形を形成する。同様にして、図１２
（ｂ）の正方形５３０で示したパターンをフィルタ処理
することにより、たたみ込み画像内に明るい正方形を生
成する。もちろん、図１２（ａ）と図１２（ｂ）に示す
正方形５３０内の市松模様のパターンは逆であるが、図
１０を参照して上述したように、いずれの場合でも、た
たみ込み画像内に明るい正方形が生成される。図１２
（ｃ）及び図１２（ｄ）でも、２つの明るい正方形が生
成される。この結果、図９（ｂ）に示すように、２（２
個の明るい正方形のグリッドパターンが生成される。
【００４７】さらに、図１０のソフトウェア・フィルタ
は、所望のパターンではない信号を除去する作用がある
ため、（グリッドパターンのような）認識可能なパター
ンを同定することが容易になる。たたみ込み画像内の認
識可能なパターンを用いることにより、走査画像のアラ
イメントを行う。再び図１０に戻って、フィルタを用い
て所定の画素をたたみ込み画素にたたみ込んだ後、ステ
ップ５１３で、走査画像内に処理すべき画素が他にある
かどうかを判定する。以下に、本発明の実施例に従っ
て、ハイブリッド形成されたチップの走査画像をアライ
ンした例を示す。 従来法 フィルターを用いたたたみ込み法 完全なアライメント ０％ ４％ １画素外れ ８％ ９６％ ２画素以上外れ ２０％ ０％ １セル以上外れ １２％ ０％ アライン不能 ６０％ ０％ 従来法では、（フィルタ処理されていない）走査画像を
解析して、市松模様のパターンに含まれる明るい領域即
ちスポットの位置決めを行った。この表に示すように、
本発明の実施例では、走査画像のアライメントの精度を
飛躍的に増大させることができた。
【００４８】３．改良グリッド・アライメント処理 走査画像のアライメントの精度を更に上げるために、改
良画像アライメント処理を行うようにしてもよい。図１
３は、走査画像全体にわたって改良グリッド・アライメ
ント処理を実行するためのフローチャートである。例え
ば、上述した処理を実行して走査画像をアラインした
後、図１３の処理を行って、アライメントの改良を実現
するようにしてもよい。
【００４９】ステップ５５１で、グリッド内に含まれる
グリッド線上の画素強度を合計する。例えば、走査画像
に含まれる市松模様のパターンにおいて、鉛直方向のグ
リッド強度を合計する。図１４は、走査画像内のグリッ
ド線を解析することにより、改良グリッド・アライメン
ト処理を行う説明図である。図示するように、市松模様
のパターン６０３に含まれる鉛直線６０１の画素強度を
合計して、格納する。
【００５０】次に、ステップ５５３で、解析すべきグリ
ッド位置が他にあるかどうかの判定を行う。存在する場
合には、ステップ５５５で、グリッドの位置を調節す
る。即ち、グリッドを左右に一画素分あるいはそれ以上
移動して、その後、ステップ５５１で、グリッド線に沿
って、強度の和を求める。グリッドに含まれるすべての
位置の解析が完了した後、画素強度（即ち、ステップ５
５１で算出した合計）が最小になるグリッド位置を選択
する。他の位置におけるグリッド線の画素強度の方が低
ければ、そのようにグリッドの調節を行う。このような
改良処理は、特に、暗い領域あるいは線でセル同士が分
離されている場合に、有効である。
【００５１】図１３の処理は、鉛直方向のグリッド線に
関して説明したものであるが、同様のグリッド・アライ
メント処理を垂直方向に関しても実行することが望まし
い。改良処理のために移動可能なグリッドの距離は限ら
れている。例えば、セル・サイズの１／３の距離だけグ
リッドを移動することができる。
【００５２】以下に、本発明の実施例に従って、改良グ
リッドアライメント処理を利用することにより、ハイブ
リッド形成されたチップの走査画像をアラインした例を
示す。 従来法 改良グリッドアライメント法 完全なアライメント ０％ ６４％ １画素外れ ８％ ３６％ ２画素以上外れ ２０％ ０％ １セル以上外れ １２％ ０％ アライン不能 ６０％ ０％ 従来法では、（フィルタ処理されていない）走査画像を
解析して、市松模様のパターンに含まれる明るい領域即
ちスポットの位置決めを行った。この表に示すように、
本発明の実施例では、走査画像のアライメントの精度を
飛躍的に増大させることができた。さらに、改良グリッ
ド・アライメント処理によって、完全にアラインされた
走査画像の割合を４％から６４％に上げることができ
た。即ち、改良グリッド・アライメント処理を実行する
ことにより、グリッド・アライメントの精度を有意に増
大させることができる。
【００５３】以上、本発明の好適な実施例を説明した
が、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものでは
なく、さまざまに変形、変更、修正可能である。例え
ば、上述の実施例では、走査画像内に市松模様のパター
ンが存在するものについて説明した。が、本発明は、特
定のパターンに限定されるものではなく、他のパターン
にも同様に適用可能である。よって、実施例の説明は、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例のソフトウェアを実行するため
に用いることができるコンピュータシステムの例を示す
説明図である。
【図２】コンピュータシステムを示すシステムブロック
図である。
【図３】ＤＮＡやＲＮＡ等の生物学的試料のアレイを形
成し、解析するための全体システムを示す説明図であ
る。
【図４】チップを合成する処理を示す高水準フローチャ
ートである。
【図５】チップ上のプローブの結合を示す概念図であ
る。
【図６】チップをハイブリッド形成して、解析すること
により、実験結果を得るための処理を示すフローチャー
トである。
【図７】チップ上の個々のセルを示すように、走査画像
全体にわたってアライメントされたグリッドを示す説明
図である。
【図８】画像アライメント処理を示すフローチャートで
ある。
【図９】市松模様のパターンから形成されたグリッド・
パターンを含むたたみ込み画像を示す説明図である。
【図１０】走査画像のたたみ込み処理を示すフローチャ
ートである。
【図１１】近傍画素を解析することにより、たたみ込み
画像内にたたみ込み画素を生成する処理を示す説明図で
ある。
【図１２】走査画像全体にわたってフィルターを移動す
ることにより、たたみ込み画像を形成する処理を示す説
明図である。
【図１３】走査画像全体にわたって改良グリッド・アラ
イメント処理を実行するためのフローチャートである。
【図１４】走査画像内のグリッド線を解析することによ
り、改良グリッド・アライメント処理を行う説明図であ
る。
【符号の説明】
１…コンピュータシステム ３…ディスプレイ ５…スクリーン ７…キャビネット ９…キーボード １１…マウス １３…ＲＯＭドライブドライブ １５…ＲＯＭ ５１…中央処理装置 ５３…システムメモリ ５５…固定記憶媒体 ５７…可動記憶媒体 ５９…ディスプレイアダプタ ６１…サウンドカード ６３…スピーカ ６５…ネットワークインターフェース ６７…矢印 １００…コンピュータシステム １０２…内部データベース １０４…チップ設計コンピュータファイル １０６…システム １０８…ソフトウェア １１０…マスク １１２…合成システム １１４…ＤＮＡプローブ １１６…光源 １１８…フローセル １１８…化学フローセル １１９…コンピュータ １２０…走査システム １２２…デジタルコンピュータ １２４…画像ファイル １２６…解析システム １２８…出力 ２５１…チップ ２５３…試薬 ２５７…チップ ２６１…デジタル画像 ２６５…処理 ２６９…セル強度ファイル ２７３…結果 ３０１…チップ ３０１…走査画像 ３０３…活性領域 ３０５…パターン ３０７…グリッド ４０１…パターン ４０３…走査画像 ４５１…パターン ４５３…画像 ５３０…正方形 ６０１…鉛直線 ６０３…パターン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター・フィーコウスキィ アメリカ合衆国 カリフォルニア州94024 ロス・アルトス，サウス・スプリング・ ロード，952 (72)発明者 ダン・エム． ・バーテル アメリカ合衆国 カリフォルニア州94070 サン・カルロス，ブリッタン・アベニュ ー，3321，アパートメント17

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コンピュータシステムにおいて、走査画
    像のアライメントを行う方法であって、 フィルターを用いて、第一のパターンを備えた走査画像
    のたたみ込みを行う工程であり、前記走査画像に含まれ
    る第一のパターンを、前記フィルターによって、たたみ
    込み画像内に第二のパターンとしてたたみ込む工程と、 前記たたみ込み画像における前記第二のパターンの位置
    に従って、前記走査画像のアライメントを行う工程と、 を備える走査画像のアライメント方法。
  2. 【請求項２】 前記フィルターを用いて走査画像のたた
    み込みを行う工程が、前記第一のパターンの所定の奇数
    番目の画素と所定の偶数番目の画素との間の相違をたた
    み込み画素に設定する工程を備える、ことを特徴とする
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 奇数番目の画素の平均強度が偶数番目の
    画素の平均強度よりも大きい場合には、前記所定の奇数
    番目の画素が、奇数番目の画素中で最低の強度を有し、
    前記所定の偶数番目の画素が、偶数番目の画素中で最高
    の強度を有する請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 奇数番目の画素の平均強度が偶数番目の
    画素の平均強度以下の場合には、前記所定の奇数番目の
    画素が、奇数番目の画素中で最高の強度を有し、前記所
    定の偶数番目の画素が、偶数番目の画素中で最低の強度
    を有する請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記第一のパターンが市松模様のパター
    ンである請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記第二のパターンがグリッド・パター
    ンである請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記走査画像のアライメントを行う工程
    が、前記走査画像全体にわたってグリッドのアライメン
    トを行う工程を備える請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記グリッド内の所定の方向に沿って画
    素の強度の合計が最小になるように、前記グリッドの位
    置を調節する工程を、更に備える請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記走査画像が、前記第一のパターンの
    複数のコピーを含む請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記走査画像が、それぞれの角の近傍
    に前記第一のパターンのコピーを有する方形である請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 走査画像のアライメントを行うコンピ
    ュータプログラムをコンピュータで読込可能に記録した
    記録媒体であって、 フィルターを用いて、第一のパターンを備えた走査画像
    のたたみ込みを行う工程であり、前記走査画像に含まれ
    る第一のパターンを、前記フィルターによって、たたみ
    込み画像内に第二のパターンとしてたたみ込むコンピュ
    ータ・コードと、 前記たたみ込み画像における前記第二のパターンの位置
    に従って、前記走査画像のアライメントを行うコンピュ
    ータ・コードと、 を記録した記録媒体。
  12. 【請求項１２】 走査画像のアライメントを行う方法で
    あって、 核酸配列を結合したチップで、第一のパターンの核酸配
    列を含むチップを合成する工程と、 標識された核酸配列と前記チップ上の核酸配列とのハイ
    ブリッドを形成する工程と、 前記ハイブリッド形成されたチップを走査して、走査画
    像を形成する工程と、 フィルターを用いて、前記走査画像のたたみ込みを行う
    工程であり、前記第一パターンを、前記フィルターによ
    って、たたみ込み画像内に第二のパターンとしてたたみ
    込む工程と、 前記たたみ込み画像における前記第二のパターンの位置
    に従って、前記走査画像のアライメントを行う工程と、 を備える走査画像のアライメント方法。
  13. 【請求項１３】 前記フィルターを用いて走査画像のた
    たみ込みを行う工程が、前記第一のパターンの所定の奇
    数番目の画素と所定の偶数番目の画素との間の相違をた
    たみ込み画素に設定する工程を備える、ことを特徴とす
    る請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 奇数番目の画素の平均強度が偶数番目
    の画素の平均強度よりも大きい場合には、前記所定の奇
    数番目の画素が、奇数番目の画素中で最低の強度を有
    し、前記所定の偶数番目の画素が、偶数番目の画素中で
    最高の強度を有する請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 奇数番目の画素の平均強度が偶数番目
    の画素の平均強度以下の場合には、前記所定の奇数番目
    の画素が、奇数番目の画素中で最高の強度を有し、前記
    所定の偶数番目の画素が、偶数番目の画素中で最低の強
    度を有する請求項１３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記第一のパターンが市松模様のパタ
    ーンである請求項１２記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記標識された核酸配列が、前記市松
    模様のパターンにおける一つおきの方形とハイブリッド
    を形成する対照核酸配列を含む請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記第二のパターンがグリッド・パタ
    ーンである請求項１２記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記走査画像のアライメントを行う工
    程が、前記走査画像全体にわたってグリッドのアライメ
    ントを行う工程を備える請求項１２記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記グリッド内の所定の方向に沿って
    画素の強度の合計が最小になるように、前記グリッドの
    位置を調節する工程を、更に備える請求項１９記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 前記走査画像が、前記第一のパターン
    の複数のコピーを含む請求項１２記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記走査画像が、それぞれの角の近傍
    に前記第一のパターンのコピーを有する方形である請求
    項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 走査画像のアライメントを行うコンピ
    ュータプログラムをコンピュータで読込可能に記録した
    記録媒体であって、 標識された核酸配列とハイブリッドを形成する核酸配列
    を結合したチップで、第一のパターンの核酸配列を有す
    るチップの走査画像を入力するコンピュータ・コード
    と、 フィルターを用いて、走査画像のたたみ込みを行う工程
    であり、前記第一のパターンを、前記フィルターによっ
    て、たたみ込み画像内に第二のパターンとしてたたみ込
    むコンピュータ・コードと、 前記たたみ込み画像における前記第二のパターンの位置
    に従って、前記走査画像のアライメントを行うコンピュ
    ータ・コードと、 を記録した記録媒体。
  24. 【請求項２４】 第一のパターンでチップに結合された
    複数のポリマーを備えるチップであって、前記第一のパ
    ターンを第二のパターンとしてたたみ込むことにより、
    走査可能なようにアライメントされるチップ。
  25. 【請求項２５】 前記第一のパターンが市松模様のパタ
    ーンである請求項２４記載のチップ。
  26. 【請求項２６】 前記第二のパターンがグリッド・パタ
    ーンである請求項２４記載のチップ。
  27. 【請求項２７】 前記チップが、それぞれの角の近傍に
    第一のパターンでチップに結合される前記複数のポリマ
    ーを備える方形である請求項２４記載のチップ。
  28. 【請求項２８】 前記複数のポリマーが核酸配列である
    請求項２４記載のチップ。
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