ITTO960483A1

ITTO960483A1 - Formulazione di polivinile cloruro plastificato per la realizzazione di componenti in materiale biocompatibile, in particolare di linee ema

Info

Publication number: ITTO960483A1
Application number: IT96TO000483A
Authority: IT
Inventors: Roberto Neri
Original assignee: Hospal Dasco Spa
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1997-12-04
Also published as: EP0842220B1; ES2137786T3; DE69700618D1; ITTO960483A0; JPH11510854A; JP3905920B2; WO1997046613A1; US5955519A; DE69700618T2; IT1285393B1; EP0842220A1

Description

D E S C R I Z I O N E

di Brevetto per Invenzione Industriale,

La presente invenzione si riferisce ad una formulazione di polivinile cloruro (PVC) plastificato adatta alla realizzazione di componenti in materiale biocompatibile, in particolare di linee ematiche, come tubi, raccordi è contenitori, utilizzati ad esempio per trasfusioni e dialisi.

Come è noto, il PVC è un materiale polimerico di larghissimo impiego in numerosi campi della tecnica: praticamente in ogni sua applicazione, però, non si utilizza tal quale ma in combinazione con una serie di additivi, in particolare plastificanti, stabilizzanti e lubrificanti, che ne migliorano le caratteristiche meccaniche, la stabilità e la lavorabilità. A seconda dell'applicazione, dunque, è possibile modificare la formulazione del materiale per adattarne le proprietà all'uso specifico.

In campo medico, e in particolare per la realizzazione delle linee ematiche, cioè dell'insieme di dispositivi, circuiti e contenitori destinati al trattamento del sangue e dei suoi derivati, è noto l'utilizzo di PVC plastificato con di (2-etilesil)ftalato (comunemente indicato come DOP).

Nonostante il DOP sia il plastificante previsto dalla Farmacopea Ufficiale Italiana, è stato più volte oggetto di discussioni inerenti le controindicazioni di carattere tossicologico legate al suo impiego. È chiaro che l'uso in campo medico di un qualsiasi materiale non può prescindere dalla valutazione dei suoi eventuali aspetti tossicologici (cioè della sua biocompatibilità) .

È noto pure l'uso di un altro plastificante, il tri (2-etilesil)trimellitato (TOTM), di cui è stata sperimentalmente verificata la biocompatibilità.

Le formulazioni note di PVC plastificato per linee ematiche presentano però l'inconveniente principale di subire alterazioni strutturali quando sottoposte ad irraggiamento con radiazioni penetranti, come avviene ad esempio se il materiale o il componente realizzato con esso subisce una sterilizzazione a raggi gamma.

È noto infatti che i componenti di linee ematiche realizzati in PVC plastificato devono essere sterilizzati prima dell'uso. I metodi di sterilizzazione normalmente impiegati sono il processo ad ossido di etilene (nel seguito indicato per brevità come sterilizzazione ETO) e l'irraggiamento con radiazioni penetranti tipo raggi gamma (nel seguito indicato come sterilizzazione GAMMA).

La sterilizzazione GAMMA, seppure altamente efficiente dal punto di vista del grado . di sterilizzazione ottenuto, produce, sulle formulazioni di PVC plastificato attualmente utilizzate, alterazioni strutturali con possibile rilascio di sostanze volatili, che tipicamente si manifestano con l'ingiallimento del materiale. Il fenomeno è più accentuato con le tradizionali formulazioni con DOP, tanto che normalmente per questi materiali si ricorre alla sterilizzazione ETO, ma si verifica, seppure in misura minore, anche con i materiali contenenti TOTM.

Scopo del trovato è quello di risolvere i problemi descritti tramite una formulazione di PVC plastificato che sia adatta alla realizzazione di componenti biocompatibili, particolarmente di linee ematiche, e che presenti modesta tendenza alle alterazioni strutturali indotte dall'irraggiamento con radiazioni gamma .

In base all'invenzione viene pertanto fornita una formulazione di polivinile cloruro (PVC) plastificato per la realizzazione di componenti in materiale biocompatibile, in particolare di linee ematiche, comprendente PVC ed almeno un plastificante, caratterizzata dal fatto che detto plastificante è un estere alchilico dell'acido adipico, tipicamente di(2-etilesil)adipato (DOA). La formulazione secondo l'invenzione comprende inoltre almeno un lubrificantestabilizzante, almeno uno stabilizzante ed almeno un lubrificante, tutti di tipo noto.

In questo modo si ottiene nel contempo un buon effetto plastificante, che permette di avere una buona lavorabilità della formulazione e buone proprietà meccaniche dei componenti realizzati, e una scarsa tendenza del materiale a subire alterazioni per effetto delle radiazioni; l'aspetto esteriore delle linee ematiche realizzate con la formulazione secondo il trovato risulta di conseguenza decisamente migliorato rispetto a quello delle linee *attuali, essendo la colorazione giallastra assunta dopo irraggiamento inesistente é più stabile nel tempo; anche l'odore avvertibile subito dopo l'apertura del blister nel quale sono contenute le linee risulta molto meno percepibile ed intenso di quanto avviene con le linee attuali, a probabile conferma di un minore sviluppo di sostanze volatili causato dalle radiazioni. Inoltre, la formulazione secondo l'invenzione risulta migliore delle formulazioni attualmente in uso dal punto di vista della biocompatibilità.

Come plastificante è preferibilmente utilizzato il di (2-etilesil)adipato, comunemente indicato come DOA, il cui impiego come plastificante per il PVC è noto, in particolare per la produzione di film per contatto con alimenti e contenitori per soluzioni e per la produzione di PVC con caratteristiche di resistenza alle basse temperature.

La formulazione secondo il trovato risulta conforme a quanto indicato dalla Farmacopea Italiana ed Europea per la realizzazione di contenitori per sangue umano e sue frazioni, salvo per il fatto di contenere come plastificante, anziché il DOP previsto dalla Farmacopea, il DOA, che però compare nell'allegato II sez. 1 parte B del D.M. 26 Aprile 1993, n. 220 (aggiornamento del D.M. 21 Marzo 1973 e recepimento delle direttive CEE) e risulta dunque conforme almeno ai requisiti' richiesti dalla normativa italiana ed europea sulle materie plastiche destinate al contatto con alimenti.

Per questo motivo, la formulazione secondo il trovato è stata sottoposta non solo a test comparativi con altre formulazioni di PVC commerciali per uso analogo, ma anche ad una serie di saggi chimicobiologici per verificarne la biocompatibilità. Come noto, la biocompatibilità di un materiale plastico (o di un presidio medico, ad esempio una linea ematica, realizzato con tale materiale) viene valutata attraverso una qualificazione chimico-biologica che ha lo scopo di valutare e misurare le sostanze rilasciate dal materiale e/o dai suoi componenti solubili (analisi chimica) e le eventuali potenzialità tossiche di queste sostanze (analisi biologica).

La qualificazione dei materiali in PVC plastificato con DOA e dei componenti di linee ematiche realizzati con tali materiali è stata condotta in accordo con le procedure raccomandate da standard ufficiali nazionali e/o internazionali.

La formulazione secondo il trovato comprende, in percentuale sul peso totale della stessa, dal 56% al 72% di PVC resina; dal 21% al 40% di almeno un plastificante scelto . tra gli esteri alchilici dell'acido adipico; dal 2,8% al 4,5% di almeno un lubrificante-stabilizzante scelto nel gruppo dei trigliceridi epossidati; dallo 0,6% all'1,5% di uno o più stabilizzanti scelti nel gruppo dei sali di calcio e zinco; dallo 0,02% allo 0,1% di cere polietileniche e dallo 0,1% allo 0,5% di esteri di pentaeritritolo.

La formulazione viene ottenuta per estrusione e successiva riduzione in granuli dei componenti, miscelati nelle percentuali sopra indicate.

Secondo una preferita forma di realizzazione dell'invenzione, la formulazione comprende, in percentuale sul peso totale della stessa, dal 56% al 72% di PVC resina; dal 21% al 40% di di- (2-etilesil)adipato (DOA); dal 2,8% al 4,5% di olio di soia epossidato; dallo 0,6% all'1,5% di stabilizzanti al calcio-zinco; dallo 0,02% allo 0,1% di cera polietilenica; dallo 0,1% allo 0,5% di pentaeritoladipato-oleato .

Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato appariranno chiari dalla descrizione che segue di alcuni suoi esempi non limitativi di attuazione, con riferimento ai disegni annessi, nei quali:

- la figura 1 contiene la tabella 1, la quale riporta la composizione di una formulazione secondo il trovato, espressa in percentuale sul peso totale;

- la figura 2 contiene la tabella 2, la quale riporta i valori minimi e massimi dei componenti costituenti una preferita forma di attuazione del trovato, espressi in percentuale sul peso totale;

- la figura 3 contiene la tabella 3, che riporta i risultati dei test chimici previsti dalla F.U. Europea eseguiti su campioni di quattro formulazioni di PVC rientranti nei limiti di tabella 2 e aventi diverso contenuto di plastificante, parte sterilizzati a ossido di etilene e parte a raggi gamma;

- la figura 4 contiene la tabella 4, che riassume i risultati della qualificazione biologica condotta su campioni di quattro formulazioni di PVC rientranti,nei limiti di tabella 2 e aventi diverso contenuto di plastificante, sterilizzati a raggi gamma;

- la figura 5 contiene la tabella 5, che riporta i risultati più significativi della qualificazione biologica di confronto condotta su campioni di una formulazione di PVC plastificato secondo l'invenzione e campioni di analoghe formulazioni commerciali, tutti sterilizzati a raggi gamma;

- la figura 6 contiene la tabella 6, che riporta i risultati della qualificazione chimico-biologica condotta secondo la F.U. Italiana e la norma ISO 10093-1 su componenti di linee ematiche realizzati con una formulazione' di PVC secondo l'invenzione, parte sterilizzati a ossido di etilene e parte a raggi gamma;

- la figura 7 contiene la tabella 7, che riporta i risultati più significativi della qualificazione chimico-biologica di confronto condotta su componenti di linee ematiche realizzati con una formulazione di PVC plastificato secondo l'invenzione e analoghi componenti realizzati con formulazioni commerciali, tutti sterilizzati a raggi gamma.

ESEMPIO 1

Operando secondo le note tecnologie di lavorazione del PVC (miscelazione, estrusione e riduzione in granuli), è stata preparata una prima formulazione di .PVC plastificato, avente la composizione riportata in tabella 1 e in particolare un contenuto di plastificante (DOA) del 31% in peso sul totale. Sono state quindi preparate altre tre formulazioni, variando rispetto alla precedente il contenuto percentuale di plastificante (e quello degli altri componenti di conseguenza) : in definitiva sono state considerate quattro formulazioni essenzialmente caratterizzate da un differente contenuto di plastificante (precisamente il 21%, il 26%, il 31% e il 40% in peso sul totale) e che coprono i campi indicati in tabella 2.

Campioni di ciascun materiale sono stati sottoposti a ciclo di sterilizzazione ad ossido di etilene, secondo le procedure usualmente applicate. Altri campioni di ciascun materiale sono stati sottoposti a ciclo di sterilizzazione a raggi gamma, alla dose minima di 25 kGy. I campioni sono stati poi qualificati dal punto di vista chimico e biologico, in accordo alle procedure internazionali. In particolare sono stati eseguiti saggi chimici su tutti i campioni (sia quelli sterilizzati ETO sia quelli sterilizzati GAMMA) secondo la Farmacopea Ufficiale Europea (cap. VI, par. 1.2.1.2: "Materials based on plasticised polyvinilchloride for tubing used in set for transfusion of blood and blood components") e, in parallelo, secondo la più severa norma DIN 58352 (Part 3: "Extracorporeal Circuit, hemodialysis, dialyzers and bloodline systems made of plastics; requirements and testing"); sono stati inoltre eseguiti saggi biologici sui soli campioni sterilizzati GAMMA (essendo questo il trattamento più severo dal punto di vista della tossicità).

In tabella 3 sono riportati i risultati della qualificazione chimica eseguita secondo la F.U. Europea sia su campioni sterilizzati ETO sia su campioni sterilizzati GAMMA.

Come si può notare, tutti i materiali risultano conformi alla F.U. Europea.

Tutti i materiali superano inoltre i saggi biologici applicati, i cui risultati sono riportati in tabella 4.

ESEMPIO 2

È stata eseguita una qualificazione chimico-biologica di confronto tra formulazioni di PVC analoghe ma contenenti come plastificante rispettivamente DOA, DOP e TOTM, in quantità'tali da consentire il conseguimento delle stesse caratteristiche funzionali. Sono stati considerati i campioni del materiale ottenuto secondo le modalità descritte nell'esempio 1 a più alta concentrazione di plastificante (40% di DOA), sottoposti a sterilizzazione GAMMA, perché ritenuti più significativi. L'analisi è stata eseguita secondo le procedure indicate nell'esempio l e i risultati sono riportati in tabella 5.

Come si può notare, il PVC plastificato con DOA presenta, nei riguardi dei saggi chimici e biologici applicati, comportamento del tutto equivalente alle formulazioni note.

ESEMPIO 3

Con il materiale a più alta concentrazione di plastificante ottenuto secondo le modalità indicate nell'esempio 1 sono stati prodotti alcuni componenti tipici di linee ematiche, in particolare tubi, senza che si siano verificati inconvenienti di carattere tecnologico.' Parte dei componenti realizzati con ciascuna formulazione è stata quindi sottoposta a ciclo di sterilizzazione a ossido di etilene, secondo le procedure usualmente applicate, e parte a ciclo di sterilizzazione a raggi gamma, alla dose minima di 25 kGy. Su tutti i componenti è stata eseguita una qualificazione chimico-biologica in accordo con la Farmacopea Ufficiale Italiana (IX ed., Voi. 1: "Linee ematiche") e con la norma ISO 10993-1 {"Biological evaluation of medicai devices, part 1: guidance on selection of tests"). I risultati sono riportati in tabella 6. Tutti i componenti sono risultati conformi alla F.U.I. IX ed. e alla ISO 10993.

ESEMPIO 4

È stata eseguita una qualificazione chimico-biologica di confronto tra i componenti realizzati come indicato nell'esempio 3 e componenti di linee ematiche realizzate con le formulazioni note. Come già detto, attualmente le linee ematiche in PVC plastificato con DOP vengono sterilizzate ad ossido di etilene, mentre quelle in PVC plastificato con TOTM vengono sterilizzate a raggi gamma. Sono perciò stati considerati componenti realizzati in PVC plastificato con DOP e sterilizzati ETO e componenti realizzati in PVC plastificato con TOTM e sterilizzati GAMMA: il confronto è stato fatto con componenti realizzati in PVC secondo l'invenzione sterilizzati nello stesso modo. I risultati sono riportati in tabella 7.

Il confronto con le linee ematiche attualmente impiegate non evidenzia significative differenze negli aspetti tossico-chimici considerati. L'aspetto esteriore dei componenti realizzati con la formulazione di PVC secondo l'invenzione e sterilizzati GAMMA è risultata decisamente migliore di quello delle linee ematiche attualmente prodotte sterilizzate allo stesso modo, che impiegano il TOTM: la colorazione assunta dopo l'irraggiamento è infatti molto meno intensa e più stabile nel tempo. L'odore avvertibile subito dopo l'apertura del blister delle attuali linee con TOTM, inoltre, non è più così apprezzabile e percepibile dopo l'apertura del blister delle linee con DOA. Ciò è da ricollegarsi ad una minore formazione e sviluppo di sostanze volatili, comunemente ritenute responsabili del cattivo odore oltre che degli effetti irritativi di cute e mucose manifestati da alcuni pazienti.

In definitiva, le linee ematiche realizzate con la formulazione secondo l'invenzione risultano migliori di quelle attualmente sul mercato, sia dal punto di vista tecnologico, sia dal punto di vista della biocompatibilità; rispetto alle formulazioni note, inoltre, si evidenzia una minore tendenza alle alterazioni indotte dal processo di sterilizzazione a raggi gamma.

Risulta infine chiaro che alla formulazione descritta possono essere apportate modifiche e perfezionamenti che non escono dall'ambito di protezione definito dalle rivendicazioni.

Claims

R I V E N D I C A Z I O N I 1. Formulazione di polivinile cloruro (PVC) plastificato per la realizzazione di componenti in materiale biocompatibile, in particolare di linee ematiche, comprendente PVC ed almeno un plastificante, caratterizzata dal fatto che detto plastificante è scelto tra gli esteri alchilici dell'acido adipico.
2. Formulazione di PVC plastificato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che détto plastificante scelto tra gli esteri alchilici dell'acido adipico è di(2-etilesil)adipato (DOA).
3. Formulazione di PVC plastificato secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto di comprendere almeno un lubrificante-stabilizzante, almeno uno stabilizzante ed almeno un lubrificante.
4. Formulazione di PVC plastificato secondo la rivendicazione precedente, caratterizzata dal fatto di comprendere, ' in percentuale sul peso totale della stessa, dal 56% al 72% di PVC resina; dal 21% al 40% di almeno un plastificante scelto tra gli esteri alchilici dell'acido adipico; dal 2,8% al 4,5% di almeno un lubrificante-stabilizzante scelto nel gruppo dei trigliceridi epossidati; dallo 0,6% all'1,5% di uno o più stabilizzanti scelti nel gruppo dei sali di calcio e zinco; dallo 0,02% allo 0,1% di cere idrocarburiche; dallo 0,1% allo 0,5% di esteri di pentaeritritolo.
5. Formulazione di PVC plastificato secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto di comprendere, in percentuale sul peso totale della stessa, dal 56 al 72% di PVC resina; dal 21% al 40% di di- (2-etilesil)adipato (DOA); dal 2,8% al 4,5% di olio di soia epossidato; dallo 0,6% all'1,5% di stabilizzanti al calcio-zinco; dallo 0,02% allo 0,1% di cera polietilenica; dallo 0,1% allo 0,5% di pentaeritol-adipato-oleato .
6. Formulazione di PVC plastificato secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere fornita in granuli pronti per una operazione di stampaggio e/o estrusione, i granuli essendo stati ottenuti per estrusione e macinazione di una miscela ottenuta per mescolamento dei componenti della formulazione.
7. Componente in materiale biocompatibile, in particolare di linee ematiche, caratterizzato dal fatto di essere realizzato con una formulazione di PVC plastificato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti .
8. Componente in materiale biocompatibile, in particolare di linee ematiche, sterilizzato per irraggiamento con radiazione gamma, detto materiale essendo una formulazione di polivinile cloruro (PVC) plastificato comprendente PVC ed almeno un plastificante, caratterizzato dal fatto che detto plastificante è scelto tra gli esteri alchilici dell'acido adipico.
9. Componente in materiale biocompatibile secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detto plastificante scelto tra gli esteri alchilici dell'acido adipico è di(2-etilesil)adipato (DOA).
10. Formulazione di polivinile cloruro plastificato per la realizzazione di componenti in materiale biocompatibile, in particolare di lìnee ematiche, sostanzialmente come descritta con riferimento agli esempi di attuazione elencati.