ITRM950545A1 - Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie - Google Patents

Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie Download PDF

Info

Publication number
ITRM950545A1
ITRM950545A1 IT95RM000545A ITRM950545A ITRM950545A1 IT RM950545 A1 ITRM950545 A1 IT RM950545A1 IT 95RM000545 A IT95RM000545 A IT 95RM000545A IT RM950545 A ITRM950545 A IT RM950545A IT RM950545 A1 ITRM950545 A1 IT RM950545A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
basic amino
amino acids
ceramide
use according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
IT95RM000545A
Other languages
English (en)
Inventor
Sonia Moretti
Original Assignee
Mendes Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mendes Srl filed Critical Mendes Srl
Publication of ITRM950545A0 publication Critical patent/ITRM950545A0/it
Priority to IT95RM000545A priority Critical patent/IT1277898B1/it
Priority to AU64691/96A priority patent/AU713207B2/en
Priority to PT96924125T priority patent/PT844875E/pt
Priority to PCT/IT1996/000147 priority patent/WO1997005862A2/en
Priority to CA002228281A priority patent/CA2228281C/en
Priority to KR10-1998-0700816A priority patent/KR100423760B1/ko
Priority to RU98103503/14A priority patent/RU2179850C2/ru
Priority to ES96924125T priority patent/ES2279523T3/es
Priority to DK96924125T priority patent/DK0844875T3/da
Priority to BR9610106A priority patent/BR9610106A/pt
Priority to AT96924125T priority patent/ATE349206T1/de
Priority to CNB961965282A priority patent/CN1138539C/zh
Priority to EP96924125A priority patent/EP0844875B1/en
Priority to JP9508283A priority patent/JPH11510182A/ja
Priority to US09/000,203 priority patent/US6114385A/en
Priority to DE69636792T priority patent/DE69636792T2/de
Priority to TW085108859A priority patent/TW434011B/zh
Priority to ARP960103845A priority patent/AR003473A1/es
Publication of ITRM950545A1 publication Critical patent/ITRM950545A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1277898B1 publication Critical patent/IT1277898B1/it
Priority to MXPA/A/1998/000916A priority patent/MXPA98000916A/xx
Priority to HK99100418A priority patent/HK1015274A1/xx
Priority to US09/558,860 priority patent/US6350782B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invenzione fornisce un nuovo uso terapeutico di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a livelli elevati di ceramide.

Description

DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale avente per titolo:
"Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a livelli elevati di ceramide"
La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a livelli elevati di ceramide. Più particolarmente, la presente invenzione riguarda l’uso di L-carnitina, di adì L-carnitine e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a Livelli elevati di ceramide.
La ceramide è una molecola fondamentale per la struttura degli sfingolipidi e per il loro metabolismo. Tutti gli sfingolipidi contengono ceramide come principale componente idrofilo, da cui derivano tramite vie di biosintesi che modificano principalmente la posizione 1-idrossilica della ceramide. A loro volta, gli sfingolipidi svolgono un ruolo di primo piano nella trasduzione del segnale attraverso la membrana cellulare.
La ceramide svolge un ruolo importante nella trasduzione del segnale attraverso la membrana cellulare. Le molecole capaci di agire sui recettori intracellulari (ad esempio il calcitriolo) oppure sui recettori di transmembrana [ad esempio il gamma interferone (IFN-γ), l'interleuchina 1 (IL-1) ed il fattore di crescita neuronaie (NGF)] causano l'idrolisi della sfingomielina, generando ceramide. La ceramide attiva fosfatasi e chinasi proteiche e, dal punto di vista biologico, induce l'apoptosi cellulare, la crescita e il differenziamento cellulare, modula lespressione delle ciclossigenasi e delle fosfolipasi e l'attivazione del fattore nucleare kB [NFkB]. [Kuno, K. et al., J. Leukoc. Biol., 56(5): 542-7; Cifone, M. G. et al., J. Exp. Med., 180(4): 1547-52; Kolesnick R., Mol. Chem. Neuropathol., 21(2-3): 287-97; Jarvis, W. D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91(1): 73-7; Obeid, L. M. et al, Science, 259(5102): 1769-71],
È stato ora trovato che variazioni nella concentrazione o nel metabolismo della ceramide contribuiscono alla patogenesi di numerose malattie oppure contribuiscono a indurre disturbi citologici metabolici. Sfortunatamente, a tutt’oggi non esiste alcuna terapia atta a ridurre i livelli della ceramide in vivo.
Di conseguenza, uno scopo della presente invenzione è quello di fornire un nuovo uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per ridurre i livelli di ceramide in vivo.
Un secondo scopo della presente invenzione è quello di fornire un nuovo uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici assodati a livelli elevati di ceramide.
È stato infatti trovato che la somministrazione di dosi elevate di amminoacidi basici , di composti basici a basso peso molecolare o di loro adì derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili provoca una diminuzione dei livelli di ceramide, e tali composti possono pertanto essere usati per il trattamento di malattie caratterizzate da livelli elevati di ceramide.
In particolare, è stato trovato che amminoacidi basici quali arginina, lisina, istidina, ornitina e carnitina , o loro adì derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere usati per il trattamento di malattie caratterizzate da livelli elevati di ceramide.
Secondo l’invenzione, viene fornito un nuovo uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoaddi basic e di loro sali farmaceuticamente accettabili per ridurre i livelli di ceramide in vivo.
Amminoacidi basici adatti includono qualsiasi amminoacido avente una carica basica, quali arginina, lisina, istidina, omitina e carnitina. Questi composti sono disponibili in commercio. Vengono preferibilmente usati L-amminoacidi. Più preferibilmente, viene usata la carnitina. Questi composti possono essere usati sotto forma di amminoaddi liberi oppure sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili.
Nella presente invenzione si possono altresì usare gli aci derivati degli amminoaddi basic. Si possono usare acl amminoaci C2-6 lineari o ramificati. Tali acid sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnica farmaceutica. I gruppi acile particolarmente preferiti sono acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
Si possono formare sali adatti per l’uso farmaceutico tra i suddetti amminoacdi basic e qualsiasi anione convenzionale, quali cloruro, bromuro, ioduro oppure un aspartato acid quale aspartato, un ctrato acid quale ctrato, un tartrato acid quale tartrato, un fosfato acid quale fosfato, un fumarato acid , un glicofosfato quale glucofosfato, lattato acid , maleato acid , orotato; ossalato acid , particolarmente acid ossalico; un solfato, in modo particolarmente preferito solfato, tricloroacetato, trifluoroacetato e metansolfonato .
Esempi di malattie o disturbi caratterizzati da livelli elevati di ceramide includono malattie intestinali infiammatorie, coagulazione intravascolare diffusa, febbre, catabolismo proteico e/o deplezione lipidica, epato-splenomegalia assocata con malattie epatiche infiammatorie o metaboliche, endo-miocardite, attivazione delle cellule endoteliali e leucoctarie, trombosi capillare, meningoencefalite dovuta ad agenti infettivi, trapianto d'organi, artrite reumatoide, connettivopatie e malattie a componente autoimmunitaria, ipertiroidismo, danni da radiazioni e/o da agenti chemioterapici e sindrome della fatica cronica.
Poiché l'uso di taluni farmaci può altresì indurre livelli elevati di ceramide, la presente invenzione prevede altresì l’abbassamento dei livelli di ceramide in pazienti trattati con un tale farmaco. Ad esempio, si può somministrare un amminoacido basico secondo la presente invenzione congiuntamente a corticosteroidi (ad esempio desametazone), antiinfiammatori (ad esempio indometacina), antivirali (ad esempio interferone), immunosoppressori (ad esempio ciclosporina), agenti chemioterapici (ad esempio adriamicina), immunologici (ad esempio immunoglobuline e vaccini) e endocrinologici (ad esempio metimazolo) al fine di impedire l’aumento dei livelli di ceramide.
I livelli normali di ceramide in pazienti sani dipende dalla età, dalla grossezza e dal peso del soggetto, ma ricadono in genere nell’intervallo tra 5-50 picomoli per 10<6 >cellule (preferibilmente linfociti del sangue periferico). Valori superiori a 50 picomoli per 10<6 >cellule vengono considerati livelli elevati. Con l’uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili secondo la presente invenzione, tali livelli elevati possono essere abbassati almeno del 25%.
In genere, gli amminoacidi basici vengono somministrati secondo la presente invenzione in concentrazioni che provocano una riduzione dei livelli di ceramide almeno del 25%. Tale effetto viene opportunamente conseguito somministrando da circa 50 mg a circa 15 g al giorno di amminoacidi basici. Preferibilmente, verranno somministrati livelli elevati di questi amminoacidi basici, vale a dire >1 g al giorno, preferibilmente >2 g al giorno, in modo particolarmente preferito 4-10 g al giorno.
Il controllo dei livelli di ceramide viene eseguito controllando direttamente i livelli di ceramide in una cellula (quale un linfocita) oppure controllando indirettamente le concentrazioni di un metaboli ta della ceramide in una cellula. Preferibilmente, i livelli di ceramide in una cellula vengono controllati sia prima, sia dopo la somministrazione dell’amminoacido basico allo scopo di stabilire l’entità della riduzione. Il controllo può iniziare in qualsiasi momento dopo la somministrazione dell’amminoacido, ma viene opportunamente iniziato dopo 3 ore per assicurare dei risultati accurati. Il controllo può continuare a tempo indeterminato.
I livelli di ceramide possono essere misurati direttamente isolando i linfociti dal sangue periferico del paziente. In seguito, le cellule vengono centrifugate per eliminare il sumatante e vengono allontanati i lipidi dal pellet di cellule. La fase organica contenente la ceramide viene sottoposta a dosaggio utilizzando il dosaggio con “DAG kinase assay” per fosforilare la ceramide e quindi evidenziarla con autoradiografìa [Cifone, M. G. et al., J. Exp. Med., 180(4): 1547-52].
Avendo descritto la presente invenzione da un punto di vista generale, si perverrà ad ima migliore comprensione facendo riferimento a taluni esempi specifici che vengono qui fomiti solo a titolo illustrativo e che non devono essere interpretati in senso limitativo, a meno che non sia altrimenti specificato.
Esempio 1
Linfociti del sangue periferico sono stati isolati secondo le metodiche classiche. Le cellule sono state incubate con L-carnitina (200 mcg/ml) o con isovaleril L-carnitina per 30 min a 37°C, e successivamente con un anticorpo monoclonale anti-Fas per altri 30 min. Le cellule sono state quindi centrifugate, eliminando il surnatante, ed il pellet è stato sottoposto ad estrazione dei lipidi. La fase organica contenente la ceramide è stata sottoposta a “DAG kinase assay” per fosforilare la ceramide e quindi evidenziarla con autoradiografia.
I risultati sono mostrati nella Tabella 1 che segue.
Tabella 1
È noto che le cellule in presenza di uno stimolo appropriato (ad esempio FAS-L, interleuchina 1, ecc.) producono ceramide, È stato impiegato un anticorpo anti-Fas per alimentare la produzione di ceramide da un valore basale (20 picomoli per 10<6 >cellule) a 81,6 picomoli per 10<6 >cellule.
Viene dimostrato che la L-carnitina e la isovaleril L-caritina inibiscono la sintesi della ceramide in vitro.
Esempio 2
Due pazienti affetti da neuromiopatia sintomatica (sindrome della fatica cronica) sono stati trattati con 3 g al giorno di L-camitina per via orale per due mesi.
La ceramide è stata determinata prima e dopo la somministrazione.
I risultati sono mostrati nella Tabella 2 che segue.
Tabella 2
Esempio 3
Quattro pazienti affetti da ipertiroidismo che erano stati trattati con metimazolo ( 15 mg per via orale al giorno) da oltre otto mesi sono stati trattati per 4 settimane con 8 g al giorno per via orale di L-carnitina.
La ceramide presente nei linfociti è stata determinata prima e dopo il trattamento.
I risultati sono mostrati nella Tabella 3 che segue.
Tabella 3
Esempio 4
Tre pazienti con epato-splenomegalia da epatite virale di tipo C sono stati trattati con 4 g di L-carnitina per via endovenosa in bolo.
La ceramide presente nei linfociti è stata determinata prima e a distanza di 3 e 48 ore dall’infusione.
I risultati sono mostrati nella Tabella 4 che segue.
Tabella 4
Appare evidente che la L-carnitina somministrata in bolo inibisce la sintesi della ceramide già dopo 3 ore dall’infusione e che l'effetto si mantiene a distanza di due giorni.
Esempio 5
Quattro pazienti affetti da catabolismo proteico e deplezione lipidica a seguito di infezione tubercolare sono stati trattati per due settimane con 8 g al giorno per via parenterale di L-carnitina.
La ceramide presente nei linfociti del sangue periferico è stata determinata prima e dopo il trattamento.
I risultati sono mostrati nella Tabella 5 che segue.
Tabella 5
Avendo descritto a fondo linvenzione, risulterà evidente ad un comune esperto nel ramo che molte variazioni e modifiche si potranno apportare a questa senza peraltro uscire dall’ambito dell’invenzione così come rivendicata.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per produrre un farmaco per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a livelli elevati di ceramide.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui le malattie o i disturbi caratterizzati da livelli elevati di ceramide sono malattie intestinali infiammatorie, coagulazione intravascolare diffusa, febbre, catabolismo proteico e/o deplezione lipidica, epato-splenomegalia associata con malattie epatiche infiammatorie o metaboliche, endomiocardite, attivazione delle cellule endoteliali e leucocitarie, trombosi capillare, meningo-encefalite dovuta ad agenti infettivi, trapianto d'organi, artrite reumatoide, connettivopatie e malattie a componente autoimmunitaria, ipertiroidismo, danni da radiazioni e/o da agenti chemioterapici e sindrome della fatica cronica.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui gli amminoacidi basici, gli acil derivati di amminoacidi basici o loro sali farmaceuticamente accettabili vengono somministrati in combinazione con farmaci corticosteroidi, antiinfi animatori , antivirali, immunosoppressori, citostatici, immunologici o endocrinologia.
  4. 4. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui lamminoacido basico è arginina, lisina, istidina, ornitina o carnitina.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 4, in cui l’amminoacido basico è L-carnitina.
  6. 6. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il gruppo acile di detto l'amminoacido basico è scelto nel gruppo costituito da acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
  7. 7. Uso secondo la rivendicazione 6, in cui l’acil derivato di detto amminoacido basico è isovaleril L-carnitina.
  8. 8. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui l’anione di detto sale farmaceuticamente accettabile è scelto nel gruppo costituito da cloruro, bromuro, ioduro, aspartato arido, un citrato acido, un tartrato arido, un fosfato arido, un fumarato acido, un glicofosfato, un lattato acido, un maleato acido, orotato; un ossalato acido, un solfato.
  9. 9. Uso secondo la rivendicazione 8, in cui detto anione è solfato, tricloroacetato, trifluoroacetato o metansolfonato.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui la dose di amminoacido somministrata per via orale o parenterale è da 50 mg a 15 g al giorno.
  11. 11. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui la dose di amminoacido somministrata per via orale o parenterale è di 4-10 g al giorno.
  12. 12. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per la profilassi di malattie o per il trattamento terapeutico di disturbi citologici associati a livelli elevati di ceramide, che comprende quale principio attivo una quantità di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili efficace per ridurre i livelli di ceramide, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  13. 13. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale secondo la rivendicazione 10, in cui le malattie o i disturbi caratterizzati da livelli elevati di ceramide sono malattie intestinali infiammatorie, coagulazione intravascolare diffusa, febbre, catabolismo proteico e/o deplezione lipidica, epato-splenomegalia associata con malattie epatiche infiammatorie o metaboliche, endo-miocardite, attivazione delle cellule endoteliali e leucocitarie, trombosi capillare, meningo- encefalite dovuta ad agenti infettivi, trapianto d'organi, artrite reumatoide, connettivopatie e malattie a componente autoimmunitaria, ipertiroidismo, danni da radiazioni e/o da agenti chemioterapici e sindrome della fatica cronica.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 10 o 11, atta alla somministrazione per via orale o parenterale di 50 mg- 15 g al giorno di amminoacido basico.
  15. 15. Composizione secondo la rivendicazione 10 o 11, atta alla somministrazione per via orale o parenterale di 4-10 g al giorno di amminoacido basico.
IT95RM000545A 1995-08-03 1995-08-03 Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie IT1277898B1 (it)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95RM000545A IT1277898B1 (it) 1995-08-03 1995-08-03 Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie
AT96924125T ATE349206T1 (de) 1995-08-03 1996-07-19 Verwendung von l-carnitine und acyl derivaten zur senkung des ceramidspiegels
EP96924125A EP0844875B1 (en) 1995-08-03 1996-07-19 Use of basic l-carnitine and acyl derivatives for lowering ceramide levels
PCT/IT1996/000147 WO1997005862A2 (en) 1995-08-03 1996-07-19 Use of basic amino acids and derivatives for lowering ceramide levels
CA002228281A CA2228281C (en) 1995-08-03 1996-07-19 Use of l-carnitine and acyl l-carnitines for lowering ceramide levels
KR10-1998-0700816A KR100423760B1 (ko) 1995-08-03 1996-07-19 세라미드레벨을경감시키는염기성아미노산과그유도체의용도
RU98103503/14A RU2179850C2 (ru) 1995-08-03 1996-07-19 Применение основных аминокислот и их производных для снижения содержания церамидов, фармацевтическая композиция
ES96924125T ES2279523T3 (es) 1995-08-03 1996-07-19 Nuevo uso terapeutico de la l-carnitina o sus derivados acilados.
DK96924125T DK0844875T3 (da) 1995-08-03 1996-07-19 Anvendelse af L-carnitin og acylderivater til nedsættelse af ceramidniveauer
BR9610106A BR9610106A (pt) 1995-08-03 1996-07-19 Uso de aminoácidos básicos e derivados para diminuir níveis de ceramida
AU64691/96A AU713207B2 (en) 1995-08-03 1996-07-19 Use of basic aminoacids and derivatives for lowering ceramide levels
CNB961965282A CN1138539C (zh) 1995-08-03 1996-07-19 用于降低神经酰胺水平的碱性氨基酸和衍生物的应用
PT96924125T PT844875E (pt) 1995-08-03 1996-07-19 Utilização de derivados básicos de l-carnitina e acilo para a redução dos níveis de ceramida
JP9508283A JPH11510182A (ja) 1995-08-03 1996-07-19 セラミドのレベルを下げるための塩基性アミノ酸および誘導体の使用
US09/000,203 US6114385A (en) 1995-08-03 1996-07-19 Use of basic amino acids and derivatives for lowering ceramide levels
DE69636792T DE69636792T2 (de) 1995-08-03 1996-07-19 Verwendung von l-carnitine und acyl derivaten zur senkung des ceramidspiegels
TW085108859A TW434011B (en) 1995-08-03 1996-07-20 Use of basic aminoacids, acylated basic aminoacids and their pharmacologically acceptable salts for the prophylaxis of diseases or the therapeutic treatment of cellular disorders accompanied by high levels of ceramide
ARP960103845A AR003473A1 (es) 1995-08-03 1996-08-02 Uso de la l-carnitina o una acil l-carnitina en donde el acilo es seleccionado del grupo que comprende acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo, o de una sal farmacologicamente aceptable de las mismas para la produccion de un medicamento
MXPA/A/1998/000916A MXPA98000916A (en) 1995-08-03 1998-02-02 Use of basic amino acids and derivatives to decrease ceram levels
HK99100418A HK1015274A1 (en) 1995-08-03 1999-02-02 Use of basic amino acids and derivatives for lowering ceramide levels.
US09/558,860 US6350782B1 (en) 1995-08-03 2000-04-27 Use of basic amino acids derivatives for lowering ceramide levels

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95RM000545A IT1277898B1 (it) 1995-08-03 1995-08-03 Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITRM950545A0 ITRM950545A0 (it) 1995-08-03
ITRM950545A1 true ITRM950545A1 (it) 1997-02-03
IT1277898B1 IT1277898B1 (it) 1997-11-12

Family

ID=11403513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT95RM000545A IT1277898B1 (it) 1995-08-03 1995-08-03 Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6114385A (it)
EP (1) EP0844875B1 (it)
JP (1) JPH11510182A (it)
KR (1) KR100423760B1 (it)
CN (1) CN1138539C (it)
AR (1) AR003473A1 (it)
AT (1) ATE349206T1 (it)
AU (1) AU713207B2 (it)
BR (1) BR9610106A (it)
CA (1) CA2228281C (it)
DE (1) DE69636792T2 (it)
DK (1) DK0844875T3 (it)
ES (1) ES2279523T3 (it)
HK (1) HK1015274A1 (it)
IT (1) IT1277898B1 (it)
PT (1) PT844875E (it)
RU (1) RU2179850C2 (it)
TW (1) TW434011B (it)
WO (1) WO1997005862A2 (it)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277898B1 (it) 1995-08-03 1997-11-12 Mendes Srl Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie
IT1277897B1 (it) * 1995-08-03 1997-11-12 Mendes Srl Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre
IT1284661B1 (it) * 1996-06-06 1998-05-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di alcanoil l-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali.
FR2778562B1 (fr) * 1998-05-14 2000-08-04 Sephra Composition pharmaceutique, hygienique et/ou cosmetique contenant de l'eau de mer et de l'arginine
AU764807B2 (en) * 1998-07-30 2003-08-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of L-carnitine and its alkanoyl derivatives in the preparation of medicaments with anticancer activity
IT1302289B1 (it) * 1998-09-30 2000-09-05 Univ Catania Composizioni farmaceutiche ad attivita' antineoplastica
WO2000056328A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Enos Pharmaceuticals, Inc. Increasing cerebral bioavailability of drugs
US20010025027A1 (en) * 2000-03-07 2001-09-27 Sonis Stephen T. Inhibition of ceramide for the prevention and treatment of oral mucositis induced by antineoplastic drugs or radiation
WO2002060431A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-08 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments therapeutiques/prophylactiques contre des maladies inflammatoires
WO2005035001A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
AU2003284962B2 (en) * 2002-10-24 2009-04-02 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
IL156670A0 (en) * 2003-06-26 2004-01-04 Zvi Zolotariov Aloe suppositories
JP2007055900A (ja) * 2003-12-15 2007-03-08 Ajinomoto Co Inc 炎症性疾患の治療及び予防用医薬組成物
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
EA019268B1 (ru) * 2010-12-01 2014-02-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Анвилаб" Комбинированное средство, обладающее гепатопротекторным действием
CN103142735B (zh) * 2013-03-09 2014-07-23 河北工程大学 一种治疗鸭病毒性肝炎的中药口服液
EP4125858A1 (en) * 2020-04-28 2023-02-08 Lonza Consumer Health Inc. Nutritional composition comprising carnitine and method for treating or preventing an infection in a mammal
WO2023244536A2 (en) * 2022-06-13 2023-12-21 Neubase Therapeutics, Inc. Oligonucleotide analogue formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
DE2946563A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-21 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Aminosaeureloesung zur parenteralen infusion
JPH0247447B2 (ja) * 1982-05-27 1990-10-19 Teijin Ltd Kohotaikanohikuiigmsoseibutsu
JPS6130567A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPH02124822A (ja) * 1988-11-02 1990-05-14 Eisai Co Ltd セファロスポリン含有注射用組成物
IT1224842B (it) * 1988-12-27 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso
US6294520B1 (en) * 1989-03-27 2001-09-25 Albert T. Naito Material for passage through the blood-brain barrier
EP0400547A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-05 Abbott Laboratories Parenteral nutrition product
IT1244636B (it) * 1991-01-04 1994-08-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico del coma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento.
IT1248321B (it) * 1991-05-15 1995-01-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie
IT1254136B (it) * 1992-01-16 1995-09-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica.
WO1995000137A1 (de) * 1993-06-21 1995-01-05 Bernardini, Attilio Verwendung von acylcarnitin zur behandlund von aids-krankheiten
IT1277898B1 (it) 1995-08-03 1997-11-12 Mendes Srl Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie
IT1277897B1 (it) 1995-08-03 1997-11-12 Mendes Srl Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre
IT1283951B1 (it) * 1996-03-15 1998-05-07 Mendes Srl Uso della acetil l-carnitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per il trattamento terapeutico o la profilassi di

Also Published As

Publication number Publication date
CA2228281A1 (en) 1997-02-20
KR100423760B1 (ko) 2004-08-25
CN1138539C (zh) 2004-02-18
RU2179850C2 (ru) 2002-02-27
DK0844875T3 (da) 2007-04-10
ATE349206T1 (de) 2007-01-15
HK1015274A1 (en) 1999-10-15
AR003473A1 (es) 1998-08-05
EP0844875B1 (en) 2006-12-27
AU713207B2 (en) 1999-11-25
ITRM950545A0 (it) 1995-08-03
IT1277898B1 (it) 1997-11-12
JPH11510182A (ja) 1999-09-07
KR19990036148A (ko) 1999-05-25
TW434011B (en) 2001-05-16
BR9610106A (pt) 1999-02-23
AU6469196A (en) 1997-03-05
ES2279523T3 (es) 2007-08-16
DE69636792T2 (de) 2007-10-04
CA2228281C (en) 2008-03-25
MX9800916A (es) 1998-10-31
CN1193911A (zh) 1998-09-23
DE69636792D1 (de) 2007-02-08
WO1997005862A2 (en) 1997-02-20
PT844875E (pt) 2007-02-28
WO1997005862A3 (en) 1997-04-17
EP0844875A2 (en) 1998-06-03
US6114385A (en) 2000-09-05
US6350782B1 (en) 2002-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITRM950545A1 (it) Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie
US8778995B2 (en) Use of hydroxyoleic acid and related compounds in the manufacture of drugs
JPH04502161A (ja) 緑内障の治療処置におけるアセチルｄ―カルニチンの用途
US20200316000A1 (en) Compositions and methods for neuroprotection and treatment of neurodegeneration
ES2535498T3 (es) Alfa derivados de ácidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento
BRPI0819138B1 (pt) composição, e, cartucho, conjunto ou dispositivo dispensador
EP3976103A1 (en) Methods of altering cardiac remodeling using compounds that promote glucose oxidation
US5635486A (en) Ophthalmic composition comprising a sleep adjusting substance
Shulginova et al. Disorders of the immune status in patients with chronic cerebral ischemia; differentiated pharmacological correction
ITRM950544A1 (it) Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre
MXPA98000916A (en) Use of basic amino acids and derivatives to decrease ceram levels
BR112020024917A2 (pt) Método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
WO2020243120A1 (en) Methods of treating fibrosis using compounds that promote glucose oxidation
KR20110006424A (ko) 아데포비어 다이피복실 및 아세틸-ｌ-카르니틴을 포함하는 약제학적 조성물
WO2020209059A1 (ja) 高アンモニア血症を治療するための医薬組成物
JPH0645541B2 (ja) 心不全予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted