ITRM950544A1 - Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre - Google Patents

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ITRM950544A1
ITRM950544A1 IT95RM000544A ITRM950544A ITRM950544A1 IT RM950544 A1 ITRM950544 A1 IT RM950544A1 IT 95RM000544 A IT95RM000544 A IT 95RM000544A IT RM950544 A ITRM950544 A IT RM950544A IT RM950544 A1 ITRM950544 A1 IT RM950544A1
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Abstract

La presente invenzione fornisce un nuovo uso della L-carnitina, di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre i livelli di ceramide e potenziare la attività di tali farmaci antiretrovirali per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell'AIDS.

Description

DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale avente per titolo:
"Uso della L-carnitina, di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con farmad antiretrovirali per ridurre i livelli di ceramide e potenziare la attività di tali farmaci antiretrovirali per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell’AIDS’
a
La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico della L-carn itina, di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per il trattamento terapeutico dell’infezione da HIV e dell'AIDS. Più particolarmente, la presente invenzione riguarda l’uso della L-carnitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio, e di loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con analoghi nucleosidid inibitori della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidid della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi dell'HIV, per ridurre i livelli di ceramide e potenziare l’attività di tali farmaci antiretrovirali in soggetti HIV-infetti.
La maggior parte dei meccanismi patogenetici che contribuiscono alla progressione dell'infezione da virus dell'immunodefìcienza umana 1 o 2 (HIV-1, HIV-2) sono direttamente o indirettamente correlati allo stato di attivazione generale del sistema immunitario.
L'attivazione cronica del sistema immunitario potenzia la replicazione virale sia tramite la secrezione di alcune citochine favorenti l'espressione dell'HIV, sia mantenendo una riserva di cellule immunitarie attivate che fungono da bersaglio per l’HIV e ne favoriscono la replicazione.
Inoltre, lo stato di attivazione persistente del sistema immunitario induce alterazioni tali (ad esempio una incrementata apoptosi) da portare a un indebolimento progressivo delle risposte immuni.
Si crea pertanto un circolo vizioso: progressiva perdita di competenza del sistema immunitario → disseminazione virale → ridotta eliminazione del virus — > cronica attivazione del sistema immunitario. Quanto sopra può durare anni, fino a che non si verifica un deterioramento così marcato del sistema immunitario da portare ad una replicazione virale incontrollata e all'insorgenza di infezioni opportunistiche, ovvero allo sviluppo della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
In base ai meccanismi patogenetici sopra esposti, appare evidente che il trattamento anti-HIV deve mirare a ridurre la replicazione virale e bloccare il deterioramento del sistema immunitario.
Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale, purtroppo l'HIV è caratterizzato da una elevata variabilità genetica che origina soprattutto dalla considerevole imprecisione della trascrittasi inversa. L'enzima retrovirale manca infatti di sistemi enzimatici di controllo di eventuali errori di trascrizione. Ne deriva, con una ampiezza che è funzione della replicazione virale, l’emergenza di varianti del virus che sono responsabili dell'elusione progressiva del sistema immunitàrio e della resistenza ai farmaci antiretrovirali. Nel caso della zidovudina (AZT, ZDV), la perdita di efficacia clinica in caso di monoterapia è un fatto ampiamente conosciuto. Anche gli antiretrovirali di più recente scoperta, ad esempio la zalcitabina [ddc], la didanosina [ddl] e la Iamivudina [3TC] soffrono della stessa problematica.
È stato recentemente dimostrato che la ceramide stimola la espressione del'HIV. Inoltre, la ceramide è imo dei fattori in grado di indurre l'apoptosi cellulare, fenomeno che risulta incrementato nei soggetti con infezione da HIV e che contribuisce alla deplezione dei linfociti TCD4 e TCD8. Appare quindi evidente che variazioni nella concentrazione o nel metabolismo della ceramide possono influenzare la carica virale e la apoptosi cellulare nei soggetti HIV-infetti. (Papp, B. et al., AIDS, Res. Hum. Retro-virus, 10(7):775-80.)
Si è ora sorprendentemente trovato che la L-carnitina e suoi derivati, vale a dire acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio e loro sali farmaceuticamente accettabili, inibiscono la sintesi della ceramide almeno del 25%, e che quando vengono usati in combinazione con farmaci antiretrovirali quali, ad esempio, AZT, stavudina [d4T], fluorotimidina [FLT], azidouridina [Azdu], nucleosidi aciclici fosfonati [PMEA], nucleosidi HIV-1 specifici [TSAO], zalcitabina [ddC], didanosina [ddl] e lamivudina [3TC], dipirìdodiazepinoni, tetraidroimidazobenzodiaze-pinoni, piridoni o farmaci L, bis-eteroaril-piperazine, derivati deiralfa-anilinofenil-acetamide, derivati della quinaxolina, Ho-3 1-8959, U-81749, KNI-227, SC-52151, HOE/BAY 793, e simili, potenziano l'attività antiretrovirale e di protezione del sistema immunitario da parte di questi ultimi.
Nella descrizione che segue, per sale farmaceuticamente accettabile della L-carnitina o di acil-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnica farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro, bromuro; ioduro; aspartato, particolarmente aspartato acido; citrato, particolarmente citrato acido; tartrato; fosfato, particolarmente fosfato addo; fumarato, particolarmente fumarato addo; glicerofosfato, glucosiofosfato; lattato; maleato, particolarmente maleato addo; orotato; ossalato, particolarmente ossalato addo; solfato, particolarmente solfato addo; tricloroacetato, trifluoroacetato e metansolfonato.
Particolarmente preferite sono L-carnitina, acetil, propionil, butirril, valerli e isovaleril L-carnitina.
La somministrazione combinata di L-carnitina e suoi derivati così come sopra definiti e di antiretrovirale viene in genere effettuata per via orale o parenterale a dosi giornaliere comprese tra 1 e 500 mg/kg, in modo particolarmente preferito tra 20 e 100 mg/kg, in un rapporto tra L-carnitina e suoi derivati così come sopra definiti ed antiretrovirale che varia da 1:40 a 40:1, in modo particolarmente preferito da 1:10 a 10:1.
Convenientemente, la somministrazione avverrà sotto forma di dosaggio unitario comprendente i due principi attivi, che potrà altresì includere eccipienti e ulteriori principi attivi ben noti agli esperti nel ramo quali, ad esempio, destrano, inibitori del TNF alfa (ad esempio la pentossifillina), glutatione e altri farmaci antiossidanti (ad esempio la acetilcisteina), farmaci immunomodulanti, immunosoppressori o chemioterapici, vitamine ed oligoelementi.
Da rilevare infine che tutto fa supporre che altri amminoacidi basici, in particolare la lisina, acil derivati di amminoacidi basici e loro sali farmaceuticamente accettabili siano in grado di ridurre i livelli di ceramide e di potenziare l'attività dei farmaci antiretro virali per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell’AIDS.
Gli esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione e non devono essere intesi in alcun modo a limitarne l'ambito.
Esempio 1
È stato studiato l’effetto di una somministrazione combinata di L-camitina (8 g al giorno per via orale, per 4 settimane) in aggiunta ad AZT (600 mg al giorno per via orale) su 13 pazienti affetti da AIDS con livelli sierici ed intracellulari normali di carnitina e di acetilcamitina, che in precedenza erano stati sottoposti ad un trattamento con AZT (600 mg al giorno per via orale) per almeno 6 mesi.
Le determinazioni sono state effettuate prima del trattamento combinato, mentre i pazienti assumevano solo AZT (T0), dopo 4 settimane di terapia combinata L-camitina AZT (TI) e dopo un mese dalla sospensione del trattamento con L-carnitina, permanendo la somministrazione di AZT. I linfociti TCD4 sono stati rilevati in citometria a flusso mediante anticorpo monoclonale specifico (numero di linfociti per mm<3>) ed i linfociti apoptotici in citometria a flusso dopo colorazione con ioduro di propidio, quantizzando le cellule con nuclei ipodiploidi (numero di linfociti per 50.000 cellule). La carica virale (numero di particelle virali per mi di siero) è stata determinata quantizzando l'HIV-1 RNA mediante "polymerase chain reaction" ("Amplicor HIV detection System by Roche"). Per l'elaborazione statistica ci si è serviti del test di Wilcoxon.
I risultati sono mostrati nella Tabella 1 che segue.
Tabella 1
Negli stessi soggetti i livelli di ceramide linfocitaria misurata con il DAG ("diacylglycerol kinase assay") (Cifone, M. G. et al, J. Exp. Med., 180(4): 1547-52) sono passati da 48+8 picomoli per 10<6 >linfociti rilevati prima del trattamento combinato (T0) a 27±5 picomoli per 10<6 >linfociti (Tl) (p<0,01), per risalire a 38±9 picomoli per 10<6 >linfociti dopo un mese dalla sospensione della L-carnitina (T2).
Da quanto sopra appare evidente che il trattamento con solo AZT, anche se precedentemente protratto per oltre 6 mesi (TO), non consente di ottenere quei miglioramenti immunologici e virologici altrimenti ottenibili dalla combinazione AZT L-carnitina in solo quattro settimane (Tl). Tali miglioramenti tendono ad attenuarsi alla sospensione del trattamento (T2).
Esempio 2
Quattro soggetti AIDS sono stati trattati con 600 mg al giorno per via orale di AZT. Di questi, due sono stati anche trattati con 3 g al giorno di L-carnitina. La durata totale del trattamento è stata pari a 6 mesi. Sono state eseguite biopsie muscolari prima e dopo il trattamento. La ceramide presente a livello delle cellule muscolari è stata determinata prima e dopo il trattamento, dopo aver sonicato ed omogeneizzato il materiale bioptico. Negli stessi omogenati muscolari è stata determinata la carica virale come descritto nell’Esempio 1.
I risultati sono mostrati nella Tabella 2 che segue.
Tabella 2
Appare evidente che il trattamento combinato L-carnitina AZT è nettamente più efficace nel ridurre la carica virale ed i livelli di ceramide, anche a livello muscolare, rispetto al solo trattamento con AZT.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso della L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo acile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili per produrre un farmaco in grado di ridurre i livelli di ceramide per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell’AIDS.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in combinazione con analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi dell'HIV per produrre un farmaco in grado di ridurre i livelli di ceramide e potenziare la attività dei farmaci antiretrovirali per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell'AIDS.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui viene usata la L-carnitina.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la acil carnitina è isovaleril L-carnitina.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui viene usato un amminoacido basico, un adì derivato di amminoaddo basico od un loro sale farmaceuticamente accettabile.
  6. 6. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per ridurre i livelli di ceramide per il trattamento tera-peutico dell'infezione da HIV e deU'AIDS, che comprende quale prindpio attivo una quantità di L-camitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo acile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili, efficace per ridurre i livelli di ceramide, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  7. 7. Composizione farmaceutica per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell'AIDS somministrabile per via orale o parenterale in concomitanza con la somministrazione di analoghi nucleo si dici inibitori della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidid della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi dell'HIV, che comprende una quantità di L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo acile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili, efficace per ridurre i livelli di ceramide, per ridurre la carica virale e per aumentare l'immunocompetenza dei soggetti HIV-infetti, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  8. 8. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale sotto forma di dose unitaria per ridurre i livelli di ceramide e potenziare l’attività dei farmaci antiretrovirali per il trattamento terapeutico dell'infezione da HIV e dell'AIDS, che comprende uno o più antiretrovirali scelti tra analoghi nucleosidic inibitori della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidic della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi dell'HIV ed una quantità di L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo acie, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili, efficad per ridurre i livelli di ceramide, ridurre la carica virale ed aumentare l'immunocompetenza dei soggetti HIV-infetti, ed almeno un ecdpiente farmaceuticamente accettabile.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 o 7, in cui la quantità di L-carnitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili è tale che la dose giornaliera di L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili e di antiretrovirale sia compresa tra 1 e 500 mg/kg e che il rapporto tra L-carnitina, acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o loro sali farmaceuticamente accettabili ed antiretrovirale sia da 1:40 a 40:1.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 o 7, in cui la quantità di L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili è tale che la dose giornaliera di L-camitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili e di antiretrovirale sia compresa tra 20 e 100 mg/kg e che il rapporto tra L-carnitina, acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o loro sali farmaceuticamente accettabili ed antiretrovirale sia da 1:10 a 10:1.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, atta alla somministrazione per via orale o parenterale, sotto forma di dose unitaria, in cui la quantità di L-carnitina, di acil L-carnitine in cui il gruppo arile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili è tale che la dose giornaliera di L-carnitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili e di antire troviral e sia compresa tra 1 e 500 mg/kg e che il rapporto tra L-carnitina, acil L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o loro sali farmaceuticamente accettabili ed antiretrovirale sia da 1:40 a 40:1.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, atta alla somministrazione per via orale o parenterale, sotto forma di dose unitaria, in cui la quantità di L-carnitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili è tale che la dose giornaliera di L-carnitina, di adì L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di loro sali farmaceuticamente accettabili e di antiretrovirale sia compresa tra 20 e 100 mg/kg e che il rapporto tra L-carnitina, adì L-carnitine in cui il gruppo adle, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o loro sali farmaceuticamente accettabili ed antiretrovirale sia da 1:10 a 10:1.
  13. 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 12, che comprende inoltre almeno uno tra destrano, inibitori del TNF alfa, farmad antiossidanti, farmad immunomodulanti, immunosoppressori o chemioterapid, vitamine ed oligoelementi.
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