KR100423760B1 - 세라미드레벨을경감시키는염기성아미노산과그유도체의용도 - Google Patents
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Abstract
염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도는 하이레벨의 세라미드로 기인된 세포성 장애 또는 질환예방에 유용한 약제 제조에 관한 것이다.
Description
세라미드는 스핀고리피드(sphingolipid) 구조와 대사용 기초 분자이다. 모든 스핀고리피드는 주요 친수성 성분으로 세라미드를 함유하고 있고, 1-하이드록시 위치를 조절하는 생합성 경로를 통해 주로 세라미드로부터 기원된 것이다. 또한, 스핀고리피드는 세포막을 통한 신호전달에 중요한 역할을 한다.
세라미드는 세포막을 통한 신호전달에 중요한 역할을 한다. 분자는 세포내 수용체(예를 들면, 칼시트리올) 또는 막통과 수용체[예를 들면, γ -인터페론(IFN-γ ), 인터루킨-1(IL-1) 및 신경 성장 인자(NGF)]로 작용하여 스핀고미엘린을 세라미드로 가수분해한다. 세라미드는 포스페이타제와 단백질 키나제를 활성화시킴으로써, 즉 생물학적인 관점에서 세포성 아폽토시스(apoptosis), 생장 및 세포분화를유도하고, 시클로옥시제나제 및 포스포리파제의 발현과 kB 핵인자(NFkB)의 활성화를 조절하는 기능을 가진다[Kuno, K. et al., J. Leukoc. Biol., 56(5): 542-7; Cifone, M. G. et al., J. Exp. Med., 180(4): 1547-52; Kolesnick R., Mol. Chem. Neuropathol., 21(2-3): 287-97; Jarvis, W. D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91(1): 73-7; Obeid, L. M. et al., Science, 259(5102): 1769-71].
세라미드의 대사 또는 농도에서의 변화로 인해 대사의 세포성 장애를 유도하거나 또는 다수 질환의 병인이 된다는 사실이 밝혀졌다. 불행하게도 현재 생체내에서 세라미드 레벨을 감소시킬 수 있는 방법은 존재하지 않는다.
본 발명은 질환예방용 또는 하이레벨의 세라미드로 기인된 세포성 장애의 치료용 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 신규한 치료용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 질환예방 또는 하이레벨의 세라미드로 기인된 세포성 장애를 치료할 수 있는 L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 유도체 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 생체내에서 세라미드 레벨을 감소시킬 수 있는 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 및 이들의 약제학적 수용가능한 염의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 질환예방 또는 하이레벨의 세라미드로 기인된 세포성 장애의 치료용 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아데노산 및 이들의 약제학적 수용가능한 염의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
염기성 아미노산, 저분자량 염기성 화합물 또는 이들의 아실 유도체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 과량 투여하게 되면 세라미드 레벨이 감소되고, 이상에서와 같이 이러한 화합물은 하이레벨의 세라미드로 기인된 질환의 치료에 유용하다.
보다 상세하게는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴 및 카르니틴과 같은염기성 아미노산 또는 이들의 아실 유도체 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 하이레벨의 세라미드로 기인된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 따르면, 염기성 아미노산, 염기성 아미노산 아실 유도체 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염은 생체내에서 세라미드의 레벨을 감소시키는 용도로 사용된다.
적절한 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴 및 카르니틴과 같은 염기성 전하를 가진 모든 아미노산을 포함한다. 이 화합물들은 상업적으로 가능하다. 바람직하기로는 L-아미노산을 사용하는 것이다. 보다 바람직하기로는 카르니틴을 사용하는 것이다. 이 화합물로는 자유 아미노산 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염이 사용될 수 있다.
염기성 아미노산의 아실 유도체 역시 본 발명에서 사용가능하다. 직쇄 또는 분쇄형태의 C2-6아실 아미노산을 사용할 수 있다. 이러한 산들은 당해 약제학 분야에서 숙련된 약리학자에게는 이미 잘 알려져 있다. 아실기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적절한 약제학적인 염은 상기 염기성 아미노산과 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드와 같은 통상적인 음이온 또는 아스파테이트와 같은 엑시드 아스파테이트, 시트레이트와 같은 엑시드 시트레이트, 타르트레이트와 같은 엑시드 타르트레이트, 포스페이트와 같은 엑시드 포스페이트, 엑시드 푸마레이트, 글루코포스페이트와 같은 글리코포스페이트, 엑시드 락테이트, 엑시드 말레에이트, 오로테이트;엑시드 옥살레이트, 바람직하기로는 옥살산; 설페이트, 특히 바람직하기로는 설페이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트 및 메탄설포네이트로 형성할 수 있다.
세라미드의 레벨이 증가하는 것에 기인된 질환 또는 장애는 장염증성질환, 미만성 혈관내응고, 발열, 단백질 분해대사 및/또는 지방 상실, 간비종대와 관련된 염증 또는 대사성 간질환, 내심근염, 내피세포 및 림프구 활성, 모세혈관혈전증, 감염성 물질로 인한 수막뇌염, 장기이식, 류마티스성 관절염 및 연결된 조직질환, 및 자가면역질환, 갑상선항진증, 방사에 의한 손상 및/또는 화학요법제제 및 만성피로증후군을 포함한다.
일부 약제의 사용에서 세라미드의 하이레벨을 유도시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 그러한 상기 약제를 투여한 환자의 치료에 있어서도 역시 세라미드 레벨을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 염기성 아미노산은 덱사메타손과 같은 코르티코세로이드, 인도메타신과 같은 항염증제, 인터페론과 같은 항바이러스제, 시클로스포린과 같은 면역억제제, 아드리아마이신과 같은 화학요법제제, 면역글로불린 및 백신과 같은 면역강화제 및 메티마졸과 같은 내분비제제와 같이 투여하게 되면 세라미드의 레벨이 증가하는 것을 방지할 수 있다.
건강한 환자의 정상적인 세라미드 레벨은 나이, 크기 및 몸무게에 따라 상이하지만, 일반적으로 5 ∼ 50 picomoles/106cells(바람직하기로는 말초혈액의 림프구)이다. 이때, 레벨이 50 picomoles/106cells를 초과하면 하이레벨로 간주된다.본 발명의 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 및 약제학적으로 수용가능한 이들의 염의 용도는 이러한 하이레벨을 적어도 25%는 감소시키는 것이다.
일반적으로 본 발명에 따른 염기성 아미노산은 세라미드 레벨을 적어도 25% 정도 감소시킬 수 있는 농도로 투여된다. 적절하게는 경구 또는 비경구로 염기성 아미노산을 1일 50mg에서 대략 15g 정도 투여한다. 바람직하기로는 이러한 염기성 아미노산은 예를 들면, 1일 1g이상 또는 1일 2g이상을 투여하고, 보다 바람직하기로는 1일 4 ∼ 10g을 투여하는 것이다.
세라미드 레벨의 모니터링은 세포내에서 대사성 세라미드의 농도를 간접적으로 모니터링하거나 또는 림프구와 같은 세포에서 세라미드 레벨을 직접적으로 모니터링한다. 바람직하기로는 환자의 세라미드 레벨은 그 감소량을 측정하기 위하여 염기성 아미노산의 투여하기 전,후로 모니터링한다. 이때, 모니터링은 투여한 다음 어느 때나 시작할 수 있지만 적절하게는 정확한 결과를 얻기 위하여 3시간후 시작하는 것이 바람직하다. 모니터링은 무기한 계속될 수 있다.
세라미드 레벨은 환자에게서 말초혈액 림프구를 분리하여 직접적으로 측정할 수 있다. 그런다음 세포를 원심분리하여 상층액의 부유물질을 제거하고, 지방을 세포펠렛에서 제거한다. 세라미드를 함유하고 있는 유기상은 세라미드를 인산화하는 DAG 키나제 분석(DAG kinase assay)를 사용하여 분석하여 방사선 사진으로 나타낸다[Cifone, M. G. et al., J. Exp. Med., 180(4): 1547-52].
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
말초혈액 림프구를 표준 분류법에 의거하여 분리하였다. 세포를 L-카르니틴(200 mcg/㎖) 또는 이소발레릴 L-카르니틴과 함께 37℃에서 30분동안 배양하고, 그 후에 항-Fas 모노크로날 항체를 30분동안 배양하였다. 그런다음 세포를 원심분리한뒤, 부유물질을 제거하였고, 세포펠렛으로부터 지방을 제거하였다. 세라미드를 함유하고 있는 유기상은 세라미드를 인산화하는 DAG 키나제 분석(DAG kinase assay)방법에 의하여 분석하여 방사선 사진으로 나타내었다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
적절하게 자극을 받은 세포는 세라미드를 생성한다는 사실이 알려져 있다(예를 들면, Fas-L, 인터루킨-1 등). 항-Fas 항체를 사용하면, 세라미드의 생성물이 기본값(20 picomoles/106cells)에서 81.6 picomoles/106cells 만큼 증가하였다.
이상에서와 같이, L-카르니틴 및 이소발레릴 L-카르니틴은 시험관내에서 세라미드의 합성을 억제함을 보여주고 있다.
실시예 2
증후성 신경근장애(만성피로증후군)에 감염된 2명의 환자를 1일 3g의 L-카르니틴을 경구로 2개월동안 투여하였다. 근육에서 투여전과 투여후의 세라미드를 측정하였다. 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
실시예 3
메티마졸(15mg씩 매일 경구투여)을 8개월이상 투여한 갑상선 항진증에 감염된 4명의 환자에게 4주동안 1일 8g의 L-카르니틴을 경구로 투약하였다. 투여전과 투여후의 림프구와 관련된 세라미드를 측정하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
실시예 4
C형 간염 바이러스에 기인한 간비종대를 갖고 있는 3명의 환자에게 4g의 L-카르니틴 식괴를 정맥내에 투여하였다. 투여전과 투여후 3시간 및 48시간후의 림프구와 관련된 세라미드를 측정하였다. 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
L-카르니틴의 식괴를 투여하면 투여후 3시간만에 세라미드 레벨의 증가를 억제하는 것이 명백하게 나타난다. 그 효과는 적어도 2일동안 지속된다.
실시예 5
결핵성 감염의 결과처럼 단백질 분해대사 및 지방 상실에 기인된 4명의 환자에게 2주동안 1일 8g의 L-카르니틴을 비경구로 투여하였다. 투여전과 투여후의 말초혈액 림프구와 관련된 세라미드를 측정하였다. 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.
상술한 바와 같은 본 발명에서 볼 때, 본 발명의 범주안에서 많은 변화와 수정은 이 분야에서 일반적인 기술의 하나라는 것은 명백하다.
Claims (12)
- 세라미드 레벨의 감소에 효과적인 유효량의 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 또는 약제학적으로 수용 가능한 이들의 염과 적어도 하나 이상의 약제학적으로 수용 가능한 부형제가 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 단백질 분해대사 또는 지방 상실에 기인된 결핵성 감염의 치료 및 예방에 유용한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
- 세라미드 레벨의 감소에 효과적인 유효량의 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 또는 약제학적으로 수용 가능한 이들의 염과 적어도 하나 이상의 약제학적으로 수용 가능한 부형제가 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 C형 간염 바이러스에 기인한 간비종대의 치료 및 예방에 유용한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
- 세라미드 레벨의 감소에 효과적인 유효량의 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염과 적어도 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제가 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 갑상선항진증의 치료 및 예방에 유용한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
- 세라미드 레벨의 감소에 효과적인 유효량의 염기성 아미노산, 아실화된 염기성 아미노산 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염과 적어도 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제가 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 만성피로증후군의 치료 및 예방에 유용한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴 또는 카르니틴인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산은 L-카르니틴인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산의 아실기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 아실화된 염기성 아미노산은 이소발레릴 L-카르니틴인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 염의 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 엑시드아스파테이트, 엑시드 시트레이트, 엑시드 타르트레이트, 엑시드 포스페이트, 엑시드 푸마레이트, 글리코포스페이트, 엑시드 락테이트, 엑시드 말레에이트, 오르테이트, 엑시드 옥살레이트 및 설페이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 음이온은 설페이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산의 경구 또는 비경구적 투여량이 50mg ∼ 15g/1일인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산의 경구 또는 비경구적 투여량이 50mg ∼ 15g/1일인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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