ITRM950223A1 - Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei - Google Patents

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Abstract

Viene descritto l'uso dello zolpidem [N, N, 6-trimetil-2-(-4-metilfenil) imidazol-[1, 2-alpiridina-3-acetammide] per produrre un farmaco per il trattamento del morbo di Parkinson, di sindromi parkinsoniane, di altre sindromi extrapiramidali quali i "parkinsonismi plus" (sindrome di Steele Richardson-Olszewski, degenerazione corticobasale, atrofia multisistemica, malattia di Wilson, malattia di Hallervorden-Spatz, malattia di Huntington, neuroacantocitosi), del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali.

Description

Uso dello zolpidem per il trattamento terapeutico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunzione di circuiti neurali dei gangli della base
La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico dello zolpidem per il trattamento del morbo di Parkinson, delle sindromi parkinsoniane, di altre sindromi extrapiramidali ("parkinsonismi plus"), del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali.
Lo zolpidem [N,N,6-trimetil-2-(-4-metilfenil)imidazol-[l,2-a]-piridina-3-acetammide] è stato fino ad oggi esclusivamente usato, sotto forma di L(+)-emitartrato, quale farmaco ipnotico (si veda EP-A-0 050 563 e US-A-4.382.938 a nome Synthelabo). Nel trattamento dell'insonnia si somministrano 5-20 mg di zolpidem al momento di coricarsi.
L'assorbimento dello zolpidem è rapido e completo anche per os. La biodisponibilità assoluta nell'uomo è del 70% circa. Il picco di concentrazione piasmatica è a 0,5-3 h, lemivita piasmatica è di 0,7-3, 5 h. La frazione non legata alle proteine piasmatiche è dell'8% circa (Thenot et al., Pharmacokinetics and metabolism of zolpidem in various animai species and in humans, in: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988; Depoortere et al., Zolpidem, a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioral effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237:649-60, 1986).
Sebbene lo zolpidem produca gli effetti caratteristici delle benzodiazepine, questi effetti appaiono in un ordine diverso all'aumentare della dose. L'attività sedativo-ipnotica compare a dosi molto inferiori alle dosi necessarie per evidenziare le sue altre attività (anticonvulsivante, ansiolitica e miorilassante) (Zivkovic et al., Barthouil P. (Ed.), Insomnie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990). Lo zolpidem induce una riduzione del tempo di addormentamento e del numero di risvegli notturni, con prolungamento del tempo di sonno totale. Tutti gli effetti dello zolpidem sono antagonizzati dal flumazenil, come avviene per le benzodiazepine (Depoortere et al., Zolpidem, a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioral effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237:649-60, 1986).
La tossicità acuta, subacuta e cronica dello zolpidem risulta estremamente scarsa.
Lo zolpidem differisce dalla benzodiazepine in quanto presenta un atipico profilo di legame con i siti recettorali co.
Il complesso recettorale GABA-A è composto dal recettore per il GABA-A, il canale per lo ione Cl- ed il sito ω (sito di riconoscimento per benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni). Lo zolpidem interagisce con i siti co e, come le benzodiazepine, potenzia la risposta del recettore al GABA aumentando la frequenza di apertura dei canali Cl- in risposta al GABA. Le benzodiazepine interagiscono con i vari sottotipi di recettore ω (ω1} ο3⁄4 e ω3 ).
Studi in vitro e in vivo nel ratto e nella scimmia dimostrano che lo zolpidem si lega selettivamente al sottotipo ΒΖι (ωχ) dei recettori per le benzodiazepine. Studi in vitro (Arbilla et al., Pharmacological profile of thè imidazopiridine zolpidem at benzodiazepine receptors and electrocorticogram in rats, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 330:248-251, 1985) e in vivo (Zivkovic et al., Bathouil P (Ed.), Insomnie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990) dimostrano che lo zolpidem è più efficace delle benzodiazepine nell’indurre effetti mediati da meccanismi GABAegici.
La più elevata densità dei recettori ΒΖΧ è a livello del pallido ventrale e della sub stantia nigra pars reticulata (Langer et al., Imidazopyridines in sleep disorders, Raven Press, 1988), le due strutture di output dei gangli della base. A livello di altre strutture del SNC vi è invece ima predominanza di recettori BZ2 (caudato, putamen) o una presenza di entrambi i tipi recettoriali BZi e BZ2 (corteccia fronto-parietale, talamo).
Non vi è tuttavia alcuna correlazione fra l'uso terapeutico già noto dello zolpidem quale ipnotico e quello che costituisce l'oggetto della presente invenzione.
È stato ora trovato che lo zolpidem è efficace nel trattamento terapeutico del morbo di Parkinson, di sindromi parkinsoniane, di altre sindromi extrapiramidali ("parkinsonismi plus”), del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali.
Il morbo di Parkinson (MdP) è caratterizzato dalla comparsa di lesioni degenerative della substantia nigra pars compacta e delle sue proiezioni dopaminergiche allo striato {caudato e putamen). Si manifesta clinicamente con la presenza di almeno due dei tre seguenti segni fondamentali: bradicinesia, rigidità, tremore.
Nell'MdP la diminuita innervatone dopaminergica dello striato comporta, attraverso due distinti circuiti (diretto e indiretto), una eccessiva attività del pallido interno (Vitek et al., Soc. Neurosci. Abstracts, 19: 1584, 1993) che ha effetti inibitori sulle due seguenti strutture:
(a) sul nucleo ventrol ater ale del talamo, con conseguente ridotta eccitazione da parte del talamo di alcune aree cerebrali corticali, in particolare dell'area motoria supplementare (Coté L. Crutcher MD, The basai ganglia, in: Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM (Eds.), Principles of Neural Sciences, Elsevier, 1991); (b) sul nucleo peduncolo-pontino, con conseguente ridotta eccitazione delle vie discendenti vestibolo-spinali e reticolo- spinali.
Tale iperattività inibitoria del pallido interno nell'MdP si esplica a livello dei due seguenti circuiti: (1) circuito "diretto": in tale circuito la dopamina ha effetti eccitatori. Pertanto, nell'MdP la ridotta eccitazione nigro- striale dopaminergica sui neuroni putaminali che proiettano al pallido interno determina una ridotta inibizione del putamen sili pallido interno, che risulta così eccitato; (2) circuito "indiretto": in tale circuito la dopamina ha effetti inibitori. Pertanto, nell'MdP la ridotta inibizione nigro-striale dopaminergica sui neuroni putaminali che proiettano al pallido esterno causa un'aumentata inibizione putaminale sul pallido esterno, con conseguente ridotta inibizione del pallido esterno sul nucleo subtalamico; ne consegue l'eccitazione del nucleo subtalamico, che a sua volta eccita il pallido interno.
Da numerosi anni il farmaco più utilizzato nella terapia dell'MdP è la levo-dopa (L-dopa), il precursore metabolico della dopamina che di per sè non è capace di attraversare la barriera emato- encefalica. La L-dopa viene ampiamente metabolizzata a livello periferico prima di poter raggiungere i suoi siti dazione nel Sistema Nervoso Centrale (SNC). Pertanto, la L-dopa, somministrata isolatamente, risulta avere effetti anti-parkinsoniani soltanto in dosaggi assai elevati, tali da produrre frequentemente notevoli effetti collaterali (anoressia, nausea e vomito, ipotensione ortostatica, etc.)
E stata quindi dimostrata l'oppurtunità di associare alla L-dopa farmaci inibitori periferici dell’enzima dopa-decarbossilasi. Tali farmaci (benserazide e carbidopa) impediscono che la L-dopa venga metabolizzata a livello periferico (ovvero prima di raggiungere il SNC) e consentono pertanto di ridurre le dosi di L-dopa necessarie per ottenere effetti terapeutici, con conseguente riduzione anche dei predetti effetti collaterali.
Nei pazienti affetti da MdP, il trattamento prolungato con L-dopa (anche se somministrata in associazione con inibitori periferici della dopa-decarbossilasi) può spesso indurre anche altri sgradevoli effetti collaterali; ad esempio, è frequente osservare la comparsa di discinesie (movimenti coreiformi del capo, del tronco e degli arti), dovute ad una eccessiva sensibilità alla L-dopa.
L’inconveniente più grave della terapia con L-dopa è dato dal fatto che nei pazienti affetti da MdP tale farmaco, con il trascorrere del tempo, perde la sua efficacia iniziale. Dopo alcuni anni di terapia continuativa con L-dopa, la sintomatologia parkinsoniana tende infatti a essere scarsamente controllata da questo farmaco; è inoltre frequente la comparsa di fluttuazioni motorie (fenomeno on-off), con alternarsi nel corso della giornata di periodi "on" (caratterizzati da discrete prestazioni motorie), per poche ore dopo l’assunzione di una dose di L-dopa, e di periodi "off' (caratterizzati da peggioramento dei sintomi motori). Questi fenomeni "onoff' non si osservano prima dell'inizio della terapia con L-dopa.
La progressiva perdita di efficacia della L-dopa nei pazienti affetti da MdP pone una serie di complessi problemi terapeutici. È stata suggerita l'opportunità di somministrare inizialmente questo farmaco alla dose più bassa possibile; è comunque tuttora oggetto di discussione l'opportunità di una terapia con L-dopa anche in fase precoce di malattia.
I farmaci dopamino-agonisti (bromocriptina, lisuride, pergolide) agiscono direttamente sui recettori dopaminergici e rappresentano una possibile alternativa alla L-dopa, alla quale possono essere anche associati. Anche i farmaci dopamino-agonisti possono tuttavia dare origine a notevoli effetti collaterali (disturbi psichici, nausea, vomito, ipotensione, eritromelalgia); tali effetti, simili a quelli della L-dopa, possono essere così marcati da richiedere la sospensione del trattamento.
Attualmente, la ricerca sulla farmacoterapia dell'MdP è orientata sulle seguenti classi di farmaci: nuovi agonisti dopaminergici, inibitori della catecol-O-metil-transferasi, antagonisti dei recettori glutamergici NMDA, inibitori del rilascio di glutammato (Calne D.B., Treatment of Parkinson s disease, N. Engl. J. Med., 329:1021-1027, 1993).
Alla luce dei dati fisiopatologici, nell'MdP è stata suggerita la potenziale utilità, dal punto di vista teorico, di farmaci attivi sui sistemi GABAergici (Jankovich et al., Parkinson's disease and movement disorders, Urban & Schwarzenberg, 1988). Tuttavia, vi sono scarsi dati sperimentali in favore di una reale efficacia di tali farmaci. È stato occasionalmente descritto un qualche effetto benefico in pazienti con MdP in seguito alla somministrazione di progabide, un GABA-agonista che determinerebbe un miglioramento dell'effetto "wearing off' (Bergman K.J., Progabide: a new GABA-mimetic agent in clinical use, Clin. Neuropharmacol., 8:6-13, 1985).
Recentemente, è stata inoltre affermata la validità di un nuovo approccio neurochirurgico ai pazienti con MdP, consistente nella induzione di lesioni stereotassiche del pallido posteroventrale (Laitinen et al., Leksell's posteroventral pallidotomy in thè treatment of Parkinsons disease, J. Neurosurg., 76: 53-61, 1992; Iacono e Lonser, Reversai of akinesia of pallidotomy, Lancet 1994). Tale approccio risulterebbe più efficace dei trapianti di tessuto fetale e sarebbe in grado di migliorare tutti e tre i sintomi cardinali della malattia (acinesia, rigidità, tremore).
L'effetto terapeutico di tale intervento è secondario alla interruzione delle proiezioni che originano dal pallido interno e sono dirette (a) da una parte al talamo (nucleo ventro-laterale), (b) dall’altra al nucleo peduncolo- pontino (Hoover J.E., Strick P.L., Multiple output channels in thè basai ganglia, Science 259:819-821, 1993).
La prima osservazione della presente inventrice sull'efficacia dello zolpidem nel trattamento del morbo di Parkinson venne fatta casualmente in una paziente di 62 anni alla quale era stato prescritto lo zolpidem come ipnoinducente. Tale paziente, affetta da morbo di Parkinson da molti anni, aveva inoltre sviluppato da circa due anni un comportamento ossessivo-compulsivo e una demenza in seguito ad ima lesione cerebro vascolare ischemica a livello del putamen. Il quadro di demenza presentato dalla paziente aveva le caratteristiche di una demenza frontale, come spesso si osserva in pazienti con lesioni sottocorticali (demenza sottocorticale). Il comportamento ossessivo-compulsivo era principalmente caratterizzato da continue iterazioni verbali (ripetizione compulsiva di parole o frasi per quasi tutto l'arco della giornata). Occorre sottolineare il fatto che anche nel disturbo ossessivo-compulsivo, così come nel morbo di Parkinson, sembra implicata una disfunzione di circuiti neurali che coinvolgono i gangli della base (Cummings J.L., Cunningham K., Obsessive-compulsive disorder in Huntingtons Disease, Biol. Psychiatry, 31:263-270, 1992; Laplane D. et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basai ganglia lesione, Brain, 112:699-725, 1989).
In seguito all’assunzione di 10 mg di zolpidem, la paziente non mostrava sonnolenza; era invece possibile osservare un marcato miglioramento sia della sintomatologia parkinsoniana (acinesia e rigità), sia della sintomatologia ossessivo-compulsiva (scomparsa delle iterazioni verbali). La paziente appariva inoltre migliorata da un punto di vista cognitivo, con una sorprendente scomparsa del quadro di demenza.
In questa paziente è stato condotto uno studio in doppio cieco, studiando i possibili effetti di varie sostanze sui sintomi parkinsoniani e compulsivi.
Lo zolpidem, somministrato in due diverse sessioni, ha prodotto effetti antiparkinsoniani paragonabili a quelli della L-dopa. Nessuna efficacia sui sintomi parkinsoniani hanno dimostrato farmaci agonisti dei siti BZ privi di selettività per il recettore BZ1( quali il triazolam (benzodiazepina a breve emivita) e lo zopiclone (ciclopirrolone).
Lo zolpidem, somministrato in due diverse sessioni, ha prodotto inoltre da una parte la scomparsa dei sintomi ossessivi e compulsivi, dall'altra un notevole miglioramento delle prestazioni cognitive nel corso di test neuropsicologici, con risoluzione pressoché completa della demenza.
Nessuna efficacia sulle compulsioni e sulle prestazioni cognitive hanno dimostrato, invece, la L-dopa e lo zopiclone. Il triazolam ha mostrato soltanto una lieve efficacia sulle compulsioni e sulle prestazioni cognitive.
A seguito di questa prima osservazione casuale è stato condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo su sei pazienti con una diagnosi clinica di MdP secondo i criteri di Ward e Gibb (Ward C.D., Gibb W.R.G., Research diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Adv. Neurol., 53:245-249, 1990).
La gravità dei segni motori è stata valutata mediante l'esame motorio della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III) (Fahn et al., Unified Parkinson Disease Rating Scale, in: Fahn S. et al., Recent developments in Parkinson’s Disease, MacMillan, 1987). In accordo con i criteri correnti della letteratura, è stato considerato significativo un miglioramento motorio pari a una riduzione del 20% nel punteggio della scala UPDRS-III (Hughes A, Use of apomorfine to test for dopaminergic responsiveness, Lancet, 2:32-34, 1990).
Lo zolpidem è stato somministrato in singola dose orale di 10 mg. L'effetto è stato valutato a un'ora dalla somministrazione. I risultati sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1
Punteggi ottenuti da pazienti con MdP nella scala UPDRS-III
Pazienti 1 2 3 4 5 6
Sesso f f f m f f Età 62 52 76 57 66 69 Durata MdP (anni) 25 10 11 2 5 3 Base line 84,5 57 25,5 28.5 26 29 Placebo 87 61,5 26,5 24.5 26 29,5 Differenza -3% 9,6% -3,9% 14% 0% -1,7% Baseline 88 57,5 26,5 28.5 26 30 Zolpidem 62 20 20 21.5 24,5 32 Differenza 29,5% 65,2 24,5% 24,5 5,7% -6,7% Sonnolenza no no si si no si
Questi risultati indicano che in 4 pazienti su 6 lo zolpidem ha prodotto un miglioramento significativo dei sintomi parkinsoniani. In particolare, nei pazienti che rispondevano favorevolmente allo zolpidem, risultavano migliorate la rigidità, la acinesia e la bradicinesia, con effetti positivi sulla postura e sulla deambulazione. Era inoltre possibile osservare un miglioramento della mimica facciale, del tremore a riposo e del tremore posturale.
Tale miglioramento risulta particolarmente evidente nelle due pazienti più gravi (N° 1 e N° 2), essendo tuttavia significativo anche in 2 dei 4 pazienti più lievi (N° 3 e N° 4). I 2 pazienti senza significativi miglioramenti (pazienti N’ 5 e N° 6) erano entrambi affetti da un MdP di grado lieve.
Nelle due pazienti più gravi (Ν' 1 e N* 2) è stata somministrata in doppio cieco anche L-dopa. Gli effetti antiparkinsoniani dello zolpidem (Tabella 1) sono risultati in ciascun paziente sostanzialmente comparabili a quelli della L-dopa (miglioramenti osservati nel paziente N° 1: zolpidem = 29,5%, L-dopa = 26,6%; miglioramenti osservati nel paziente N* 2: zolpidem = 65,2%; L-dopa= 69%). Nelle pazienti N’ 1 e N’ 2 lo zolpidem è stato anche somministrato cronicamente per lunghi periodi di tempo, con risultati soddisfacenti; in tali pazienti il farmaco è stato somministrato per os in dosi fino a 30-40 mg/die, suddivisi in 3 o 4 somministrazioni giornaliere. Anche in tali condizioni è stata osservata un’efficace azione anti-parkinsoniana, in assenza di effetti collaterali di rilievo (in particolare, in assenza di sonnolenza).
E interessante osservare che lo zolpidem non ha indotto alcuna sonnolenza in tre pazienti su sei. In particolare, non è stata osservata sonnolenza nelle due pazienti più gravi. La sonnolenza osservata nei restanti tre pazienti è stata di varia intensità; in particolare, in un soggetto (Paziente N° 3) è stata osservata solo una lieve sonnolenza, mentre in altri due soggetti (Pazienti N‘ 4 e N° 6) era presente una discreta sonnolenza, tale comunque da consentire la collaborazione del paziente durante l'esame motorio della scala UPDRS.
I risultati di questo studio clinico dimostrano che, almeno in una sottopopolazione di pazienti affetti da MdP, lo zolpidem risulta efficace come farmaco antiparirinsoniano.
Per quanto riguarda la mancata risposta allo zolpidem osservata nei Pazienti N° 5 e N° 6, occorre sottolineare il fatto che, in alcuni pazienti con MdP (specie di grado lieve) la stessa L-dopa può non determinare alcun miglioramento significativo dei sintomi motori (Hughes A., Use of apomorfine to test for dopaminergic responsiveness, Lancet, 2:32-34, 1990).
È possibile dunque ipotizzare che il farmaco sia particolarmente efficace in ima sottopopolazione di parkinsoniani forse caratterizzata da ima maggiore gravità del quadro. L’unico effetto collaterale osservato, peraltro incostante e di intensità variabile, è la sonnolenza. Appare peraltro sorprendente che lo zolpidem, farmaco ipnoinducente, abbia effetti ipnoinducenti scarsi o nulli in una sottopopolazione di pazienti affetti da MdP
Nel ratto, in seguito a lesioni sperimentali dello striato con carnato, si osserva un aumento del binding per le benzodiazepine a livello del pallido e della substantia nigra pars reticulata (Pan et al., Characterization of benzodiazepine receptor changes in substantia nigra, globus pallidus and entopeduncolar nucleus after striatal lesione, J. Pharmacol. Exper. Therapeutics, 230:768-775, 1984). È possibile ipotizzare che anche nell'MdP possa verificarsi una up regulation dei recettori BZ a livello del pallido e della substantia nigra pars reticulata; tali strutture sono critiche per la fisiopatologia dell’MdP non avendo un ruolo chiaro nella induzione del sonno. Un fenomeno di up regulation presso tali strutture potrebbe da una parte spiegare gli effetti terapeutici dello zolpidem nell’MdP, dall’altra potrebbe render conto del fatto che nei pazienti affetti da MdP lo zolpidem possa talora avere un effetto ipnoinducente nullo o comunque minore di quello osservato comunemente in soggetti normali.
E possibile ipotizzare in linea teorica una interessante analogia fra l'azione farmacologica di inibizione selettiva del pallido ventrale dello zolpidem e l’intervento neurochirurgico di pallidotomia postero-ventrale. Entrambi i trattamenti possono avere effetti terapeutici su tutti i sintomi cardine dellTVIdP. Ovviamente, la possibilità di disporre, in pazienti affetti da MdP che non rispondono più alla L-dopa, di un'efficace terapia farmacologica alternativa, basata sulla somministrazione di zolpidem, potrebbe rappresentare in alcuni casi una valida soluzione, che consentirebbe di evitare i rischi e le complicanze di un intervento neurochirurgico.
Abbiamo inoltre eseguito uno studio in doppio cieco controllato con placebo in un paziente dell'età di 59 anni, affetto dalla sindrome di Steele-Richardson-Olszewski (Paralisi Sopranucleare Progressiva). Tale paziente era un soggetto di sesso maschile con una storia di malattia di 4 anni. La somministrazione per os di zolpidem (10 mg) in questo paziente determinava un miglioramento di numerosi segni clinici, quali la disartria, i movimenti oculari volontari dello sguardo di lateralità, la acinesia e la bradidnesia, la stabilità posturale e la deambulazione.
L’interesse di questa osservazione deriva dal fatto che i pazienti affetti dalla sindrome di Steele-Richardson-Olszewski benefidano scarsamente di terapie farmacologiche. L'effetto da noi osservato è probabilmente interpretabile sulla base del fatto che l'azione dello zolpidem è a livello del pallido e della substantia nigra reticulata, ovvero delle strutture di output dei circuiti che coinvolgono i gangli della base; in altri termini, lo zolpidem può risultare efficace in quanto ha la possibilità di agire su strutture che, nell'ambito di tali circuiti, si trovano "a valle" dello striato.
Alla luce di questi dati clinici preliminari e di tali considerazioni fisiopatologiche, è possibile che lo zolpidem risulti in una certa misura efficace anche in altre sindromi extrapiramidali quali i "parkinsonismi plus", nei quali rientra la sindrome di Steele-Richardson-Olszewski. I "parkinsonismi plus" comprendono patologie che si possono manifestare con vari sintomi, (oltre ai segni extrapiramidali e parkinsoniani) e possono essere secondarie a lesioni di varie strutture (gangli della base, substantia nigra ed altre strutture encefaliche).
Lo zolpidem è pertanto utile nei seguenti casi:
(Γ) pazienti affetti da MdP e da parkinsonismi da varie cause (agenti infettivi, agenti tossici, farmaci, traumi cranici, lesioni vascolari e tumorali, etc.). Sia nellTVldP, sia nei parkinsonismi, lo zolpidem può essere utile (sia in associazione alla L-dopa o ai dop amino- agoni sti, sia somministrato isolatamente) in pazienti che non rispondono più alla L-dopa e ai dopammo- agoni sti (ad esempio, in fase tardiva) oppure in soggetti in cui gli effetti collaterali di tali farmaci siano tali da sconsigliarne l'uso;
(2) pazienti con altre sindromi extrapiramidali, quali i "parkinsonismi plus", ovvero la sindrome di Steele-Richardson-Olszewski (Paralisi Sopranucleare Progressiva), la degenerazione corticobasale, la atrofia multisistemica (degenerazione strionigrica, sindrome di Shy-Drager, degenerazione olivo-ponto-cerebellare), la malattia di Wilson, la malattia di Hallervorden-Spatz, la malattia di Huntington, la neuroacantocitosi.
È noto che oltre al morbo di Parkinson propriamente detto, su base idiopatica, esistono sindromi parkinsoniane o parkinsonismi che possono essere secondari a varie cause (agenti infettivi, agenti tossici, farmaci, traumi cranici, lesioni vascolari e tumorali, etc.).
Recentemente è stato osservato un parkinsonismo in tossicomani che si erano iniettati composti analoghi della meperidina la cui sintesi illegale aveva prodotto MPTP e MPPP.
Infatti, la l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetraidropirina (MPTP o NMPTP) e la l-metil-4-fenil-4-propossi-piperidina (MPPP) distruggono selettivamente i neuroni dopaminergici nella substantia nigra e inducono sia nell'uomo, sia nei primati diversi dall'uomo, una sindrome parkinsoniana che è in tutto simile al morbo di Parkinson idiopatico per quanto riguarda i suoi aspetti clinici, anatomo- patologi ci, biochimici e le risposte farmacologiche. (Davies et al., Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues, Psychiatry Res. 1, 249-254 (1979); Langstom et al., Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, Science 219, 979-980 (1983); Bums et al., A primate model of parkinsonism: Selective destruction of dopaminergic neurons in thè pars compacta of thè substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-l,2,3,6,-tetrahydropiridine, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4546-4550, July 1983).
La somiglianza fra il morbo di Parkinson idiopatico e il parkinsonismo indotto dalla MPTP (Burns et al., The neurotoxicity of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine in thè monkey and man, Can. J. Neur. Sci. 11, n. 1 (supplementi, 166-168, February 1984) ha indotto a postulare una causa tossica per il morbo di Parkinson.
Sebbene agli effetti della presente invenzione non sia necessario fornire o legarsi ad alcuna interpretazione teorica per spiegare l’efficacia dello zolpidem nel trattamento del morbo di Parkinson, si può postulare quanto segue.
Lo zolpidem, a differenza delle benzodiazepine, determina un'inibizione selettiva (a) sia del pallido interno, (b) sia della substantia nigra pars reticulata.
(a) In seguito all’inibizione da parte dello zolpidem del pallido interno, viene a mancare l’eccessiva inibizione del pallido interno sia sul talamo, sia sul nucleo peduncolo-pontino; ne deriva ima eccitazione dell’area motoria supplementare e delle vie discendenti reticolo -spinali e vestibolo-spinali.
(b) In seguito all’inibizione da parte dello zolpidem della substantia nigra pars reticulata, cessa l'inibizione della substantia nigra pars reticulata sul talamo (nucleo ventro-laterale), con conseguente eccitazione dell’area motoria supplementare.
Abbiamo altresì trovato che lo zolpidem è efficace nel trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali.
Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è una malattia psichiatrica caratterizzata dalla ricorrente comparsa di ossessioni (idee o pensieri ripetitivi) e compulsioni (comportamenti ripetitivi eseguiti generalmente in risposta a un'ossessione).
La prevalenza del DOC in indagini basate su interviste di soggetti di età maggiore di 18 anni appartenenti alla popolazione generale varia tra l'l,9 ed il 3% (Judd. L.L., Huey L.Y., in: Harrison' s Principles of internai Medicine, McGraw-Hill, 1987).
Nella fisiopatologia del disturbo ossessivo-compulsivo assume particolare importanza una disfunzione a livello dei circuiti che coinvolgono i gangli della base (caudato, putamen e pallido), il talamo e la corteccia cerebrale frontale (Hymas et al., The neurology of obsessional slowness, Brain, 114:2203-2233, 1991; Cummings J.L., Cunningham K., Obsessive compulsive disorder in Huntington's Disease, Biol. Psychiatry, 31:263-270, 1992; Laplane D. et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basai ganglia lesiona, Brain, 112:699-725, 1989).
In pazienti con DOC è spesso possibile osservare alterazioni del flusso e del metabolismo cerebrale soprattutto a livello del lobo frontale e dei gangli della base, documentabili mediante Tomografia ad Emissione di Singoli Fotoni (SPECT) e Tomografia ad Emissioni di Positroni (PET) (Baxter L.R. et al., Locai cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and in normal Controls, Arch. Gen. Psychiatry, 44:211-218, 1987).
Numerosi studi hanno dimostrato la possibile comparsa di DOC anche in pazienti affetti da sindromi neurologiche con lesioni dei gangli della base (Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavorial changes with bilateral basai ganglia lesions, Brain, 112:699-725, 1989; Hymas et al., The neurology of obsessional slowness, Brain, 114:2203-2233, 1991). Tali sindromi neurologiche includono la sindrome di Gilles de la Tourette, encefalopatie tossiche ed anossiche, il morbo di Parkinson idiopatico, il parkinsonismo post- encefalitico, la corea di Sydenham, la malattia di Huntington.
Gli antagonisti serotoninergici (clorimipramina, fluoxetina) sono attualmente considerati i farmaci più efficaci nel trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo (Anath, J., Clomipramine: an anti-obsessive drug, Can. J. Psychiatry, 31:253-258, 1986; Fontaine, R., Chouinard G., An open clinical trial of fluoxetine in thè treatment of obsessive-compulsive disorder, J. Clin. Psychopharmacol., 6:98-101, 1986). I dati sull'efficacia di questi farmaci sono la principale evidenza in favore del coinvolgimento dei sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici nella patogenesi del disturbo ossessivo-compulsivo (Insel et al., Obsessive-compulsive disorder and serotonin: is there a connection?, Biol. Psychiatry, 20:1174-1188, 1985).
In generale, le benzodiazepine risultano poco efficaci nel trattamento dei sintomi cardine del DOC (Lelliot P.T., Monteiro W.O., Drug treatment of obsessive-compulsive disorder, Drugs, 31: 75-80, 1986; Perse, T., Obsessive-compulsive disorder: a treatment review, J. Clin. Psychiatry, 49:48-55, 1988). In uno studio condotto su alcuni singoli pazienti (Helwett et al., Clonazepam treatment of obsessions and compulsions, J. Clin. Psychiatry, 51:158-161, 1990), è stata segnalata una certa efficacia del clonazepam in pazienti con DOC. Il farmaco era somministrato in dosi ripetute, per un periodo di tempo di alcuni mesi. Il beneficio è stato osservato dopo una-due settimane dall'inizio del trattamento. Gli autori hanno sottolineato che tale benzodiazepina ha la peculiarità di influenzare, sia pur con meccanismi poco chiari, i sistemi serotoninergici (Wagner et al., Clonazepam-induced up-regulation of serotonin-1 and serotonin-2 binding sites in rat frontal cortex, Adv. Neurol., 43:645-651, 1986).
Abbiamo esaminato sette pazienti con diagnosi di DOC secondo i criteri del DSM III-R (American Psychiatric Association, 1987) ai quali è stato somministrato zolpidem in singola dose orale di 10 mg (Tabella 2). È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo su cinque pazienti; negli ultimi due pazienti (N° 6 e N° 7) il farmaco è stato somministrato in aperto.
La gravità del quadro è stata valutata mediante la scala Yale-Brown (range 0-40) (Goodman et al., The Yale-Brown obsessive-compulsive scale, Arch. Gen. Psychiatry, 46:1006-1011, 1989).
È stato considerato significativo un miglioramento del 25% del punteggio (Liebowitz et al., J. Clin. Psychopharmacol., 9:423, 1989). Alcuni soggetti (pazienti N° 1, N° 5, N* 6 e N' 7 presentavano un DOC associato ad una sindrome parkinsoniana e ad un quadro di demenza sottocorticale, con le caratteristiche di una demenza frontale (Albert M.L. et al., The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 37:121-130, 1974; Lees A.J., Smith E., Cognitive deficits in thè early stages of Parkinson's Disease, Brain, 106:257-270, 1983). Nei pazienti con deterioramento intellettivo più marcato è stata possibile soltanto una valutazione mediante la parte della scala Yale-Brown relativa alle compulsioni (range 0-20). L'effetto è stato valutato a un'ora dalla somministrazione. Nella Tabella 2 sono riportati i punteggi ottenuti dai pazienti in esame nella scala Yale-Brown, in condizioni basali e dopo somministrazione di placebo o zolpidem.
Tabella 2
Punteggi ottenuti da pazienti affetti da DOC nella scala di Yale-Brown
Pazienti 2 3 4 5 6 7
Sesso m m m Età 54 24 31 50 62 86 59 Durata della
malattia (DOC) 3 suini 11 anni 14 anni 30 anni 2 anni 3 anni 1 anno Base line 28.5 33.5 15 18.5 18,5
Placebo 32 22.5 14 16.5 18,5
Differenza 12,3% 32,8% 6,7% 10,8% 0%
Baseline 32.5 33.5 20,5 21.5 18,5 14,5 13 Zolpidem 21.5 16.5 8 8,5 2 9,5 3 Differenza 34,2% 50,7% 61% 60,5% 89,2% 34,5% 76,9% Sonnolenza no scarsa scarsa scarsa no no no I risultati di questo studio clinico indicano che lo zolpidem ha prodotto un significativo miglioramento dei sintomi di tutti i pazienti in esame affetti da DOC. Solo la paziente N* 2 ha mostrato una significativa risposta al placebo; tuttavia, il miglioramento indotto dallo zolpidem in questa paziente è risultato ben maggiore rispetto a quello indotto da placebo (vedi Tabella 2).
In tre dei quattro pazienti affetti da DOC con una sindrome parkinsoniana ed un quadro clinico di demenza sotto corticale di tipo frontale (pazienti N° 1, N" 5, e N° 7), lo zolpidem ha indotto un evidente miglioramento del quadro clinico di demenza.
Nella paziente N* 5, affetta da grave deterioramento intellettivo, è stato condotto uno studio neuropsicologico in doppio cieco controllato con placebo; in seguito alla somministrazione di zolpidem sono stati osservati significativi miglioramenti in test di memoria verbale, di prassia costruttiva, di intelligenza deduttiva ed in test sensibili al danno frontale. In conclusione, nella paziente N° 5 è stata sorprendentemente documentata una risoluzione pressoché completa del quadro di demenza.
Nella paziente N° 1 (affetta da lieve deterioramento intellettivo) in cui lo zolpidem è stato somministrato in doppio cieco versus placebo, è stato osservato clinicamente un miglioramento delle funzioni cognitive ed in particolare delle funzioni attentive, con risoluzione del quadro di demenza.
Nel paziente N° 7 (affetto da deterioramento intellettivo lieve-medio), in cui lo zolpidem è stato somministrato in aperto, è stato osservato clinicamente un miglioramento delle funzioni cognitive ed in particolare delle funzioni attentive, con risoluzione parziale del quadro di demenza.
In 4 pazienti affetti da DOC su 7 la sonnolenza era assente. Nei rimanenti 3 è stata osservata ima leggera sonnolenza (Tabella 2).
Nei pazienti affetti da DOC gli effetti dello zolpidem sono verosimilmente conseguenti all’inibizione del pallido interno a livello del circuito cortico-strio-pallido-talamo precedentemente postulata.
L'interesse di tali risultati è legato ai due seguenti aspetti: (a) lo zolpidem risulta efficace in pazienti con DOC, anche dopo singola dose (a differenza degli agonisti serotoninergici, che per essere efficaci devono essere somministrati in dosi ripetute per settimane); (b) l’effetto terapeutico osservato suggerisce un possibile ruolo di sistemi GABAergici all'interno del circuito corticostrio-pallido-talamo nella fisiopatologia del DOC.
È interessante constatare che la risposta terapeutica allo zolpidem in pazienti con DOC e demenza è associata ad un miglioramento delle funzioni cognitive.

Claims (3)

  1. RIVENDICAZION JT, 1. Uso dello zolpidem per produrre un farmaco per il trattamento del morbo di Parkinson, di sindromi parkinsoniane, di altre sindromi extrapiramidali quali i "parkinsonismi plus" (sindrome di Steele-Richardson-Olszewski, degenerazione corticobasale, atrofia multisistemica, malattia di Wilson, malattia di Hallervorden-Spatz, malattia di Huntington, neuroacantocitosi), del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali.
  2. 2. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per il trattamento terapeutico della morbo di Parkinson, di sindromi parkinsoniane, di altre sindromi extrapiramidali quali i "parkinsonismi plus" (sindrome di Steele-Richardson-Olszewski, degenerazione corticobasale, atrofia multisistemica, malattia di Wilson, malattia di Hallervorden-Spatz, malattia Huntington, neuroacantocitosi), del disturbo ossessivo-compulsivo e di demenze frontali e sottocorticali, comprendente zolpidem quale principio attivo ed almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, sotto forma di dosaggio unitario, comprendente da circa 5 a circa 20 mg di zolpidem.
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CNB961937815A CN1198612C (zh) 1995-04-07 1996-04-02 使用咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺衍生物治疗与基底神经节神经回路功能异常相关的神经精神综合症
EA199700308A EA000396B1 (ru) 1995-04-07 1996-04-02 ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-АЦЕТАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ, СВЯЗАННЫХ С ДИСФУНКЦИЕЙ НЕРВНЫХ ЦЕПЕЙ БАЗАЛЬНЫХ ГАНГЛИЕВ
PCT/IT1996/000063 WO1996031210A1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 USE OF IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-ACETAMIDE DERIVATIVES FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC SYNDROMES ASSOCIATED WITH DISFUNCTION OF THE NEURAL CIRCUITS OF THE BASAL GANGLIA
KR1019970707107A KR100425628B1 (ko) 1995-04-07 1996-04-02 기저핵의신경회로의기능장애와연관된신경정신성증후군치료용이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드유도체
PT96907656T PT819002E (pt) 1995-04-07 1996-04-02 Utilizacao de derivados de imidazol¬1,2-a|piridina-3-acetamida para o tratamento terapeutico de sindromas neuro-psiquiatricos associados com a disfuncao dos circuitos neurais dos ganglios basais
PL96322647A PL322647A1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Application of derivatives of imidazo [1,2-a] pyridino -3- acetamide in treating neuropsychiatric syndroms associated with disorders in functioning of neuronal circuits in the base of the brain
AU51200/96A AU707759B2 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Use of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamide derivatives for the therapeutic treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia
EP96907656A EP0819002B1 (en) 1995-04-07 1996-04-02 USE OF IMIDAZO-[1,2-a]PYRIDINE-3-ACETAMIDE DERIVATIVES FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC SYNDROMES ASSOCIATED WITH DISFUNCTION OF THE NEURAL CIRCUITS OF THE BASAL GANGLIA
NZ304107A NZ304107A (en) 1995-04-07 1996-04-02 Use of imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for treating neuropsychiatric disorders
CA002217590A CA2217590C (en) 1995-04-07 1996-04-02 Use of imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for the therapeutic treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia
US08/930,644 US5891891A (en) 1995-04-07 1996-04-02 Use of imidazo 1, 2-A! pyridine-3-acetamide derivatives for the therapeutic treatment of neuropsychiatric syndromes associated with disfunction of the neural circuits of the basal ganglia
JP53016596A JP4049390B2 (ja) 1995-04-07 1996-04-02 基底核神経回路の不機能化に随伴する神経精神病症候群の治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体の使用
MX9707712A MX9707712A (es) 1995-04-07 1996-04-02 Uso de derivados de imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida para el tratamiento terapeutico de sindromes neuropsiquiatricos tales como degeneracion ganglionar cortical-basal.
DK96907656T DK0819002T3 (da) 1995-04-07 1996-04-02 Anvendelse af imidazo-[1,2-a]pyridin-3-acetamidderivater til den terapeutiske behandling af neuropsykiatriske syndromer, der er forbundet med dysfunktion af nervebanerne i basalganglierne
AT96907656T ATE222763T1 (de) 1995-04-07 1996-04-02 Verwendung von imidazo-(1,2-a)-pyridin-3-acetamid-derivaten für die therapeutische behandlung von neuropsychiatrischen syndromen in zusammenhang mit störungen der nervenbahnen der basalganglien
CZ19973167A CZ292020B6 (cs) 1995-04-07 1996-04-02 Léčivo pro Parkinsonovy choroby
HU9900733A HUP9900733A3 (en) 1995-04-07 1996-04-02 Use of imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for the therapeutic treatment of neuropsychiatric syndromes associated with difunction of the neural circuits of the basal ganglia
ES96907656T ES2182967T3 (es) 1995-04-07 1996-04-02 Uso de derivados de imidazo[1,2-a(piridina-3-acetamida para el tr atamiento terapeutico de sindromes neuropsiquiatricos asociados con la disfuncion de los circuitos neuronales de los ganglios basales.
DE69623271T DE69623271T2 (de) 1995-04-07 1996-04-02 Verwendung von imidazo-(1,2-a)-pyridin-3-acetamid-derivaten für die therapeutische behandlung von neuropsychiatrischen syndromen in zusammenhang mit störungen der nervenbahnen der basalganglien
IL11782496A IL117824A (en) 1995-04-07 1996-04-03 Pharmaceutical compositions containing 2-aryl-imidazol¬1,2-a¾pyridine-3-acetamide derivatives for treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia
ZA962711A ZA962711B (en) 1995-04-07 1996-04-04 Use of imidazol[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for the therapeutic treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia
ARP960102094A AR003414A1 (es) 1995-04-07 1996-04-08 Uso de derivados de imidazol [1,2-a]piridina -3-acetamida y una composicion farmaceutica que comprende tal derivado
TW085104484A TW450816B (en) 1995-04-07 1996-04-15 Pharmaceutical composition comprising imidazo [1,2-a]pyridine-3-acetamide derivatives for the treatment of neuropsychiatric syndromes associated with dysfunction of the neural circuits of the basal ganglia
NO19974603A NO315408B1 (no) 1995-04-07 1997-10-06 Anvendelse av imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamidderivater for terapeutisk behandling av neuropsykiatriske syndromer assosiert med disfunksjonav de sentraleområder av de basale ganglia

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US6333345B1 (en) 1999-05-14 2001-12-25 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US20030091632A1 (en) * 1999-08-26 2003-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
DE20122435U1 (de) * 2000-04-24 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
GB0311457D0 (en) * 2003-05-19 2003-06-25 Sciencom Ltd New therapeutic use
JP2008506630A (ja) * 2003-05-19 2008-03-06 サイエンコム・リミテッド ゾルピデムの更なる治療的使用
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
DE602005018763D1 (de) 2004-02-18 2010-02-25 Sepracor Inc Dopamin-agonisten-kombinationstherapie mit sedativa zur verbesserung der schlafqualität
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
DE602006008339D1 (en) * 2005-11-18 2009-09-17 Synhton B V Zolpidemtabletten
GB2443928A (en) * 2006-11-08 2008-05-21 Regen Therapeutics Plc Transdermal pharmaceutical composition comprising Zolpidem
GB0809936D0 (en) * 2008-05-30 2008-07-09 Regen Therapeutics Plc Therapeutic use of zolpidem
WO2017214442A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for reducing tactile dysfunction and anxiety associated with autism spectrum disorder, rett syndrome, and fragile x syndrome
US11434244B2 (en) 2018-05-29 2022-09-06 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5032595A (en) * 1989-11-24 1991-07-16 Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences Method of stimulating steroidogenesis with alpidem
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2217590A1 (en) 1996-10-10
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