CZ316797A3 - Použití derivátů imidazo(1,2a)-pyridin-3-acetamidu pro léčbu neuropsychiatrických syndromů asociovaných s dysfunkcí neurálních okruhů bazálních ganglií - Google Patents
Použití derivátů imidazo(1,2a)-pyridin-3-acetamidu pro léčbu neuropsychiatrických syndromů asociovaných s dysfunkcí neurálních okruhů bazálních ganglií Download PDFInfo
- Publication number
- CZ316797A3 CZ316797A3 CZ973167A CZ316797A CZ316797A3 CZ 316797 A3 CZ316797 A3 CZ 316797A3 CZ 973167 A CZ973167 A CZ 973167A CZ 316797 A CZ316797 A CZ 316797A CZ 316797 A3 CZ316797 A3 CZ 316797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disease
- pyridine
- zolpidem
- imidazo
- patients
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Použití derivátů imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamidu pro léčbu neuropsychiatrických syndromů asociovaných s dysfunkcí neurálních okruhů bazálních ganglií
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových terapeutických použití derivátů imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamidu v léčbě Parkinsonovú nemoci, parkinsonických syndromů, jiných extrapyramidových V syndromů (parkinsonismus plus), obscesivně - kompulsivních onemocnění a jiných obscesivně kompulsivních syndromů a frontální a subkortikální demence.
Dosavadní stav techniky
Takové deriváty imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamidu jsou popsány v EP 0050563 a mají obecný vzorec (I)
kde
- Y representuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl skupinu, • · • · • ·
- A representuje naftylový radikál nebo radikál 2,kde
Χχ a X2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, Cx_4 alkoxy skupina, Cx_s alkyl skupina nebo CF3, CH3S-, CH3SO2- nebo -N02 a Rx a R2 nezávisle na sobě representují buď atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou Cx_s alkyl, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylem, -N(Cx_4 alkyl)2, karbamoyl nebo Cx_4 alkoxy skupinami, nebo propargylovou skupinou nebo C3_s cykloalkylskupinou, nebo benzyl skupinou, nebo fenyl skupinou, kdy Rx a R2 nejsou zároveň vodík, nebo -NRxR2 representují heterocyklický kruh obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklický kruh podle vzorce x. ,kde X je 0, S, CHOŘ' nebo N-R, kde R1 je vodík nebo benzyl a R je vodík, Cx_4 alkyl skupina nebo fenyl, který je substituovaný nebo nesubstituovaný methoxy nebo halogenem, za podmínky, že pokud je Y β-chloro, pak A není 4-chlorofenyl.
Mezi těmito deriváty imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamidu jsou zejména preferovány imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamidy podle následujícího vzorce (II)
• · • · • · · · · · • · · · ·« ·· ···· kde
- R3 je halogen, preferovaně chlor, nebo Cx_4 alkyl skupina;
- Y je halogen, preferovaně chlor, nebo Cx_4 alkyl skupina; a
- Rx a R2, stejně nebo odlišně, jsou vodík nebo Cx_4 alkyl skupina, za podmínky, že pokud je Y β-chloro, pak A není 4-chlorofenyl, a zolpidem (N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazol(1,2-a)pyridin-3-acetamid hemitartrát.
Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahující výše uvedený aktivní sloučeniny a alespoň jedno farmaceuticky akceptovatelné excipiens. Kompozice, v jednotkové dávkové formě, preferovaně obsahuje od 5 do 20 mg aktivní sloučeniny.
Zolpidem (N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazol(1,2-a) pyridin-3-acetamid hemitartrát) byl doposud znám výlučně jako hypnotické léčivo. Pro léčbu nespavosti je dáváno 5 - 20 mg zolpidemu na utlumení.
Zolpidem je absorbován rychle a kompletně při orálním podání. Absolutní biodostupnost je u lidí asi 70%. Pokud je 10 mg zolpidemu orálně podáno zdravým dobrovolníkům, pak je maximální plasmatická hladina dosažena po 0,5 až 3 hodinách a plasmatický poločas je 0,7 - 3,5 hodin. Frakce, která zůstává nenavázána na plasmatické proteiny je asi 8% (Thenot et al., Pharmacokinetics of zolpidem in various animal species and in humans, v: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988; Depoortere et al., Zolpidem, • · • · · · · · · • · ··· · · · ···· · ··· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·· a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioural effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237: 649 - 60, 1986) .
Ačkoliv má zolpidem účinky charakteristické pro benzodiazepiny, zdá se, že při vyšších dávkách se tyto účinky liší. Sedativní a hypnotické účinky jsou produkovány o mnoho nižšími dávkami než které jsou nutné pro produkci jiných účinků (antikonvulsivního, anxiolytického a svalově-relaxačního) (Zivkovic et al., P. Barthouil (Ed), Insomnie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990). Zolpidem redukuje latenci nástupu spánku a počet nočních probuzení, což zvyšuje celkovou dobu spánku. Flumazenil antagonizuje všechny účinky zolpidemu, stejně jako benzodiazepinů (Depoortere et al., Zolpidem, a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioural effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237: 649 - 60, 1986). Akutní, subakutní a chronická toxicita zolpidemu je minimální (J.C. Friedmann, A. Prenez, Safety evaluation of zolpidem, v: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorfders, Raven Press, NY, 1988.
Studie profilu bezpečnosti u pacientů ukazují, že zolpidem je bezpečný lék, který může indukovat vedlejší účinky, které jsou obvykle závislé na dávce a mohou být považovány za rozšíření jeho farmakologických vlastností. Takové vedlejší účinky zahrnují vertigo, bolesti hlavy a zmatenost (R. Palminteri, G. Narbonne, Safety profile of zolpidem, v: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorfclers, Raven Press, NY, 1988) .
Zolpidem se liší od benzodiazepinů v tom, že má atypický • · • · • ··
44«· 44 profil vazby na omega receptorové místo. GABA-A receptorový komplex obsahuje receptor pro GABA-A, kanál pro Cl- iont a omega místo (rozpoznávací místo pro benzodiazepiny, imidazopyridiny, cyklopyrrolony). Zolpidem interaguje s omega místy a, podobně jako benzodiazepiny, potencuje odpověď receptoru na GABA zvýšením frekvence, se kterou jsou otevírány Cl- kanály v odpovědi na GABA. Většina benzodiazepinů má malou selektivitu pro různé subtypy omega receptoru (omegal, omega2 a omega3).
Oproti tomu, je významné uvést, že mnoho imidazol(1,2-a) pyridin-3-acetamidů (včetně zolpidemu), vykazuje vysokou selektivitu pro omega 1 (ΒΖχ) receptorový podtyp (Langer et al., zolpidem and alpidem: two imidazo-pyridines with selectivity for omegal a omega3 -receptor subtypes, v: G. Biggio, E. Costa (Eds.), GABA and benzodiazepine receptor subtypes, Raven Press, NY, 1990) .
In vitro studie a in vivo studie na krysách a opicích ukazují, že zolpidem se selektivně váže na podtyp ΒΖχ (omegal) benzodiazepinových receptorů. Studie provedené in vitro (Arbilla et al., Pharmacological profile of the imidazo-pyridine zolpidem at benzodiazepine receptors and electrocorticogram in rats, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 330: 248 - 251, 1985) a in vivo (Zivkovic et al., P. Bathouil (Ed), Insomnie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990) ukazují, že zolpidem je účinnější než benzodiazepiny v indukci účinků zprostředkovaných GABAergními mechanismů.
Největší hustota ΒΖχ receptorů je nacházena ve ventrálním globus pallidus a v substantia nigra pars reticulata (Langer et al., Receptors involved in the mechanism of action of zolpidem, v: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988), dvou výstupních strukturách bazálního ganglia. V jiných strukturách centrálního nervového systému, oproti tomu, predominují buď BZz receptory (nucleus caudatum, putamen), nebo jsou přítomny jak ΒΖχ, tak BZ2 receptory (frontoparietální cortex, thalamus).
Nicméně, neexistuje zde korelace mezi již známým terapeutickým použitím zolpidemu jako hypnotika a tím, které tvoří předmět předkládaného vynálezu.
Nyní bylo objeveno, že zolpidem je účinný v terapeutické léčbě Parkinsonový nemoci, parkinsonických syndromů, jiných extrapyranrraových syndromů (parkinsonismus plus), obscesivně - kompulsivních onemocnění a jiných obscesivně kompulsivních syndromů a frontální a subkortikální demence.
Parkinsonova nemoc (PD) je charakterizována objevením se degenerativních lézí v pars compacta substantia nigra a její dopaminergní projekce do striata (nucleus caudatus a putamen). Klinicky je onemocnění charakterizováno přítomností alespoň dvou z následujících tří základních příznaků: bradykinesy, rigidity, tremoru. v Kavkazské populaci je prevalence PD od 84 do 187 případů na 100000 lidí.
U PD způsobuje redukovaná dopaminergní inervace striata, prostřednictvím dvou oddělených okruhů (přímého a nepřímého), nadměrnou aktivitu vnitřního segmentu globus pallidus (Vítek et al., Soc. Neurosci. Abstracts, 19: 1584, 1993), který má inhibiční účinek na dvě následující struktury:
• · ··· · · - · · · ··
9 9 9 9 · · · ···* · (a) na ventrolaterální jádro thalamu, což vede k redukované excitaci některých oblastí mozkové kůry thalamem, zejména doplňkové motorické oblasti (L. Coté, M.D. Crutcher, The basal ganglia, v: E.R.Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessel (Eds.), Principles of Neural Sciences, Elsevier, 1991);
(b) na pedunkulopontinní jádro, což vede k redukované excitaci vestibulospinálních a retikulospinálních sestupných drah.
Tato inhibiční hyperaktivita vnitřního segmentu globus pallidus pozorovaná u PD je dosažena prostřednictvím následujících dvou okruhů: (1) přímého okruhu: v tomto okruhu má dopamin excitační účinek, zprostředkovaný Dl receptory. Proto u PD redukovaná dopaminoergní nigrostriatální excitace putaminálních neuronů, která se projikuje do vnitřního segmentu globus pallidus, redukuje inhibici vnitřního globus pallidus putamenem, a ten je proto excitován; (2) nepřímého okruhu: v tomto okruhu má dopamin inhibiční účinek, zprostředkovaný D2 receptory. Proto u PD redukovaná nigrostriatální inhibice putaminálních neuronů, která se projikuje do zevního segmentu globus pallidus, způsobuje zvýšení inhibice zevního globus pallidus putamenem, což redukuje inhibiční účinek zevního globus pallidus na subtalamické jádro; což vede k tomu, že subtalamické jádro je excitováno a zpětně excituje vnitřní segment globus pallidus.
Mnoho let je nej rozšířenějším lékem používaným v léčbě PD levodopa (L-dopa), metabolický prekursor dopaminu, který není schopen přenosu přes hematoencefalickou barieru. Většina L-dopy je metabolizována periferně před tím, než dosáhne místa účinku v • · • · ·
CNS. Proto má L-dopa používaná samostatně antiparkinsonický účinek pouze ve velmi vysokých dávkách, které často způsobují vážné nežádoucí účinky (ztrátu chuti k jídlu, nauseu a zvracení, ortostatickou hypotensi, atd.).
Je proto výhodné kombinovat L-dopa s léky, které produkují periferní inhibici enzymu dopa-dekarboxylasa. Tyto léky (benserazide a carbidopa) brání tomu, aby byla L-dopa metabolizována periferně (t.j. před tím, než dosáhne CNS) a proto redukují dávky L-dopy potřebné pro dosažení terapeutického účinku, což také redukuje výše uvedené nežádoucí účinky.
U pacientů s PD může prolongovaná léčba L-dopou (i když je podávána v kombinaci s periferními inhibitory dopa-dekarboxylasy) často produkovat nepříjemné vedlejší účinky, jako je často pozorovaná dyskinesa (choreiformní pohyby hlavy, trupu a končetin) způsobené hypersensitivitou na L-dopu.
Hlavní nevýhodou léčby L-dopou je to, že během doby může tento lék ztratit svou počáteční účinnost u pacientů s PD. Po několika letech kontinuální léčby L-dopou mají parkinsonické příznaky tendenci stát se méně kontrolovatelnými tímto lékem. Nástup fluktuací v provádění pohybů (on-off fluktuace) je také běžný: on perioda, charakterizovaná dobitým motorickým výkonem trvajícím po dobu několika hodin po dávce L-dopy může být dosažena v alternaci s off periodami, které jsou charakterizovány exacerbací motorických příznaků. Tyto on-off účinky nejsou pozorovány před začátkem léčby L-dopou.
Progresivní ztráta účinnosti L-dopy u pacientů s PD přináší mnoho terapeutických problémů. Bylo naznačeno, že je výhodné ·· ··44 • 444 · · · · · · 44
4 4 44 44444 •4 444 4 · · ··· ··
444 444444 •444 44 44 4444 4444 začít podávání tohoto léčiva v co možná nejnižších dávkách. Nicméně, nyní probíhá diskuse o vhodnosti použití L-dopy v časných stadiích onemocnění.
Léky, které jsou dopaminergní agonisté (bromocriptin, lisurid, pergolid) účinkují přímo na dopaminergní receptory a nabízejí možnou alternativu k L-dopa, v kombinaci s kterou mohou být také použity. Nicméně, dopaminergní agonisté mohou také způsobovat značné vedlejší účinky (psychiatrické poruchy, nauseu, zvracení, hypotensi, erythromelalgii) . Tyto účinky, stejně jako účinky L-dopy, mohou být tak závažné, že léčba musí být přerušena.
Výzkum léčiv pro léčbu PD je nyní zaměřen na následující třídy léčiv: nové dopaminergní agonisty, inhibitory catechol-Omethyl-transferasy, antagonisty glutamergních NMDA receptorů, inhibitory uvolňování glutamátu (D.B. Calne, Treatment of Parkinson's Disease, N. Engl. J. Med., 329: 1021 - 1027, 1993).
Dříve bylo naznačeno, že, teoreticky, léky, které účinkují na GABAergní systém mohou mít význam u PD (J. Jankovich, C.D. Marsden, Therapeutics strategies in Parkinson's disease, v: J. Jankovich, E. Tolosa (vyd.), Parkinson's disease and movement disorders, Urban and Schwarzenberg, 1988). Nicméně, existuje pouze málo experimentálních důkazů ukazujících, že tyto léčiva mohou mít skutečný účinek. Existují izolované zprávy o mírném zlepšení PD pacientů po podání progabidu, GABA-agonisty, o kterém se soudí, že redukuje efekt opotřebování (K.J. Bergman, Progabide: a new GABA-mimetic agent clinical use, Clin. Neuropharmacol., 8: 6 - 13, 1985).
·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · \ · · · · · · · ·· ··!· · · · ·· · · · ······ · · · ·«·· ·· ·· · · ·'· ·· ··
Nově existují také zprávy, že nový neurochirurgický přístup sestávající z indukce stereotaxických lézí posterovantrálního globus pallidus je účinný u pacientů s PD (Laitinen et al., Leksell's posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease, J. Neurosurg., 76: 53 - 61, 1992; Iacono and Lonser, Reversal of Parkinson's akinesia by pallidotomy, Lancet 343: 41-8 - 419, 1994) . Tento přístup je jasně účinější než transplantace fetální tkáně a může zlepšit všechny tři základní příznaky onemocnění (akinesu, rigiditu, tremor).
Terapeutický efekt této procedury je způsoben přerušením projekcí, které pocházejí z vnitřního segmentu globus pallidus a směřují (a) do thalamu (ventrolaterálního jádra) na jedné straně a (b) do pedunkulopontinního jádra na straně druhé (J.E. Hoover, P.L. Strick, Multiple output channels in the basal ganglia, Science 259: 819 - 821, 1993).
Vynálezci poprvé pozorovaná účinnost zolpidemu při léčbě Parkinsonovi nemoci byla provedena u 62 leté ženy, které byl předepsán zolpidem jako lék pro indukování spánku. Tato pacientka trpěla Parkinsonovou nemocí po mnoho let a také měla rozvinuté, již asi dva roky, obscesivně kompulsivní chování a demenci jako následek subkortikálních ischemických cerebrovaskulárních lézí v putamenu v levé hemisféře. Mentální postižení u této pacientky může být definováno jako subkortikální demence, s charakteristikami podobnými frontálním demencím (M.A. Albert et al., The subcortical dementia of prgressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 37: 121 - 130, 1974; R. D'Antona et al., Subcortical dementia. Frontal cortex hypometabolism detected by positron tomography in patients with progressive supranuclear palsy, Brain 108: 785 11 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · ♦ · · ·· · · · · · · · · • · ··· · · « ···· · ······ ♦ · · ···· ««c ·· ···· ·· ··
799, 1985) . Obscesivně kompulsivní chování bylo charakterizováno v zásadě konstantním verbálním opakováním (kompulsivním opakováním slov nebo frází během většiny dne).
Mělo by být zdůrazněno, že obscesivně kompulsivní onemocnění, jako je Parkinsonova nemoc, se také zdají být způsobeny dysfunkcí neurálních okruhů obsahujících bazální ganglia (J.L. Cummings, K. Cunningham, Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease, Biol. Psychiatry 31: 263 - 270, 1992; Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112: 699 725, 1989) .
Po podání 10 mg zolpidemu nevykazovala pacientka žádné známky ospalosti, ale vykazovala značné zlepšení ve dvou příznacích parkinsonismu (akinese a rigiditě) a obscesivně kompulsivních příznacích (zastavení verbálního opakování). Pacientka také vykazovala určité kognitivní zlepšení, s překvapivou remisí příznaků demence.
Pro hodnocení možných účinků různých substancí na parkinsonické a kompulsivní příznaky byla provedena placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie u této pacientky.
Zolpidem byl podán ve dvou separátních dobách a produkoval antiparkinsonické účinky srovnatelné s účinky L-dopa. Léky, které jsou agonisty BZ místa, ale nemají selektivitu pro ΒΖχ receptor, jako je triazolam (benzodiazepin s krátkým poločasem) a zopiclon (cyklopyrrolon), neměly žádný účinek na příznaky parkinsonismu.
··
Zolpidem, podaný ve dvou oddělených případech, také eliminoval obscesivní a kompulsivní příznaky a produkoval značné zlepšení kognitivní výkonosti v neuropsychologickém testu, s téměř kompletní remisí demence.
Oproti tomu, ani L-dopa, ani zopiclon, neměly žádný účinek na kompulsivní chování nebo kognitivní výkonost. Triazolam měl pouze mírný účinek na kompulsivní chování a kognitivní výkonost.
V důsledku tohoto pozorování byla provedena placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie u deseti pacientů, u kterých byla klinicky diagnostikována Parkinsonova nemoc za použití kriterií podle Warda a Gibba (C.D. Ward, W.R.G. Gibb, Research diagnostics criteria for Parkinson's disease. Adv. Neurol., 53: 245 - 249, 1990).
Demografické a klinické charakteristiky skupiny pacientů s PD jsou ukázány v tabulce 1.
| Tabulka 1 - Charakteristiky PD skupiny | |
| Celkový počet | n=10 |
| Poměr pohlaví (m/ž) | 3/7 |
| Průmě rný věk (SD) | 69,9 (12,0) let |
| Průměrné trvání choroby (SD) | 9,0 (6,8) let |
| Průměrné Hoehn-Yahr skoré (SD) | 2,9 (1,2) |
Závažnost motorických příznaků byla hodnocena za použití vyšetření motoriky podle Unified Parkinson's disease Rating • » • * • · • · · ·« · ···· • φ · · · ♦ · · · · · · ·
Scale (UPDRS-III) (S. Fahn, R.L. Elton, United Parkinson's disease Rating Scale Devolopmental Commitee, United Parkinson's disease Rating Scale, v: S. Fahn et al., Recent devolopments in Parkinson's disease, MacMillan, 1987). V souladu s nynějšími kriterii uváděnými v literatuře, motorické zlepšení rovné hraniční hodnotě 20% redukce ve skoré UPDRS-III bylo považováno za signifikantní (T. Gasser et al., Apomorphine test for dopaminergic responsiveness in patients with previously untreated Parkinson's disease, Arch. Neurol. 49: 1131 - 1134, 1992) .
Zolpidem byl podán v jedné orální dávce 10 mg. Účinek byl hodnocen jednu hodinu po podání. Výsledky jsou ukázány v tabulce
2.
Zjistili jsme, že zolpidem, oproti placebu, produkuje signifikantní zlepšení motorických příznaků ve skupině pacientů s PD celkem.
• ·
Tabulka 2 - Skoré získané podle UPDRS-III ve skupině pacientů s PD
| UPDRC-III skoré: | Průměr (SD) |
| placebo | |
| základ | 41,1 (21,9) |
| 1 hod. po podání | 40,4 (21,4) p=n.s. |
| % zlepšení | 0,8 (7,1) |
| zolpidem | |
| základ | 43,5 (22,1) |
| 1 hod. po podání | 33,9 (18,2) p>0,009 |
| % zlepšení | 19,4 (20,7) |
| Statistická metoda: | Wilcoxon Signed Rank Test |
Jednotlivě, naše výsledky ukazují, že u 6 z 10 pacientů produkoval zolpidem signifikantní zlepšení o více než 20% v příznacích parkinsonismu. Procento zlepšení bylo u těch, co reagovali, v rozsahu mezi 21% a 65%.
U pacientů, kteří dobře reagovali na zolpidem, bylo zlepšení rigidity, akinesi a bradykinesi, což vedlo k pozitivním účinkům na postoj a chůzi. Bylo zde také zlepšení ve výrazu tváře a zklidnění postojového tremoru.
V tomto bodě jsme odděleně analyzovali výkonost dvou podskupin pacientů s PD, t.j. pacientů reagujících a nereagujících na zolpidem (tabulka 3).
Tabulka 3 - UPDRS-III skoré u pacientů s PD reagujících a nereaguj ících
Reagující Nereagující placebo
| základ | 44,0 (22,8) | 36,7 (23,1) |
| 1 hod. po podání | 43,2 (23,7) | 36,2 (20,0) |
| % zlepšení | 2,3 (7,5) | -1,5 (6,9) |
| zolpidem | ||
| základ | 46,2 (24,0) | 39,5 (21,7) |
| 1 hod. po podání | 30,3 (16,8) | 39,2 (21,4) |
| % zlepšení | 31,9 (16,7) | 0,6 (5,9) |
Statistická metoda: Kolmogorov-Smirnov
Výsledky této analýzy ukazují, že průměrné procento motorického zlepšení bylo 31,9% u podskupiny reagujících a 0,6% u nereagujících.
Tyto dvě podskupiny pacientů se nelišili signifikantně ve smyslu věku, trvání onemocnění nebo závažnosti PD (tabulka 4).
Tabulka 4 - Charakteristika reagujících a nereagujících PD pacientů
| Reagující (n=6) | Nereaguj ící (n=4) | |
| Věk | 68,0 (13,9) | 72,7 (9,6) p = n.s. |
| Trvání nemoci | 10,0 (8,4) | 7,5 (4,2) p = n.s. |
| Hoehn-Yahr | 3,0 (1,1) | 2,7 (1,5) p = n.s. |
Statistická metoda: Kolmogorov-Smirnov • · · · · · 4 · · 4 44 • 44 44 ·4444 • · ♦ · · * · · ·«·· «
4··4 44 ·· 44«· 44··
I přesto, průměrná doba trvání onemocnění se zdá být delší a závažnost větší u reagujících, ačkoliv rozdíly nejsou signifikantní. Rozdíl v průměrné době trvání onemocnění mezi dvěma skupinami byl 25%. Rozdíl v závažnosti byl 10%, pokud byl počítán podle Hoehn-Yahre skoré, ale pokud byl počítán podle skoré získaného v UPDRS-III v základním stavu (t.j. bez léčby), pak byl 14,5—16,6%.
Omezený počet pacientů s PD v našem vzorku pravděpodobně neumožňuje definitivní závěr o možnosti identifikace různých klinických a demografických chrakteristik ve dvou podskupinách pacientů s PD (reagujících a nereagujících na zolpidem).
Nicméně, je zajímavé zaznamenat, že zde bylo signifikantní zlepšení motorických příznaků PD u 3 ze 4 nejvíce postižených pacientů (pacienti č. 2, 2al0)au3ze6 nejméně postižených pacientů (pacienti č. 3, 4, 7). Ze 4 pacientů, u kterých nebylo žádné klinické zlepšení, měli 3 lehkou PD (pacienti č. 5, 6, 8) a jeden měl těžkou PD (paciet č. 9).
Dva nej závažněji postižení pacienti (č. 1 a 2) také dostali L-dopa za podmínek dvojitě slepého pokusu. Antiparkinsonický účinek zolpidemu byl v podstatě srovnatelný s účinky L-dopy v obou případech (zlepšení pozorované u pacienta č. 1: zolpidem = +26,6%; zlepšení pozorované u pacienta č. 2: zolpidem = +65,2%, L-dopa = +69%) . Pacienti č. 1, 2 a 7 byly také léčeni zolpidemem na dlouhodobém základě (po více než 4 roky); toto produkovalo uspokojivé výsledky se zlepšením UPDRS skoré v rozsahu od 27% do 52%. Tito pacienti dostávali lék orálně v dávce 50 - 60 mg/den, rozdělené do 3 - 4 denních dávek. Tak, lék měl efektivní antiparkinsonický účinek za těchto podmínek, bez signifikantních • · ·····« ··· ···· *· 4· ···· ·« ·♦ vedlejších účinků (konkrétně bez spavosti).
Je zajímavé zaznamenat, že zolpidem neprodukoval spavost u šesti z deseti pacientů. Konkrétně, žádná spavost nebyla pozorována u třech ze čtyřech nezávažněji postižených pacientů. Spavost pozorovaná u čtyřech pacientů se lišila v intensitě: jeden pacient~(č. 3) vykazoval pouze lehkou spavost, zatímco druzí dva (č. 4 a 6) vykazovali střední spavost, která jim nebránila v kooperaci v průběhu testu motoriky podle UPDRS. Konečně, pacient č. 9, který měl těžkou PD, vykazoval extremní spavost, díky které bylo pro něj obtížné spolupracovat během testu motoriky podle UPDRS.
Výsledky klinické studie ukazují, že, alespoň v subpopulaci pacientů s PD, je zolpidem účinný jako antiparkinsonický lék.
S ohledem na chybění odpovědi na zolpidem u pacienta č. 5, 6, 8 a 9 by mělo být zdůrazněno, že i L-dopa, pokud je podána akutně v populaci pacientů s PD různé závažnosti, selhává asi u 20% pacientů, kde neprodukuje signifikantní zlepšení motorických příznaků. Toto procento nereagujících pacientů na akutní podání je ještě vyšší u pacientů s mírnou PD (A.J. Hughes, A.J. Lees,
G.M. Stern, Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in Parkinsonian syndromes, Lancet 336(2): 32 34, 1990).
Může proto být nyní prohlášeno, že imidazopyridiny budou zejména účinné v subpopulaci parkinsonických pacientů spíše s těžší formou onemocnění. Jediným pozorovaným vedlejším účinkem byla spavost, která byla nekonstantní a lišila se v intensitě. Je také překvapivé, že zolpidem, hypnotický lék, může mít malý, pokud nějaký, spánek indukující účinek, alespoň v subpopulaci pacientů s PD.
U krys byla po indukci pokusných striatálních lézí kainatem pozorována zvýšená vazba benzodiazepinů v globus pallidus, pars reticulata substantia nigra a entopedunkulárním jádru (Pan et al., Characterization of benzodiazepine receptor changes in substantia nigra, globus pallidus and entopeduncular nucleus after striatal lesions, J. Pharmacol. Exper. Therapetics, 230: 768 - 775, 1984). Může být prohlášeno, že u PD může být také up-regulace BZ receptorů v globus pallidus a/nebo substantia nigra pars reticulata, s následně zvýšenou odpovědí na agonisty GABA-BZD receptorů. Tyto struktury jsou zásadní pro patofyziologii PD a nemají jasnou úlohu v indukci spánku. Fenomén up-regulace ve vnitřním segmentu globus pallidus a/nebo pars reticulata substantia nigra může na jedné straně vysvětlit terapeutický účinek zolpidemu u PD a na druhé straně vysvětlit skutečnost, že u pacientů s PD nemusí mít zolpidem spánek indukující účinek, nebo může mít alespoň menší hypnotický účinek než je běžně pozorováno u normálních subjektů.
Teoreticky může být vytvořena zajímavá analogie mezi farmakologickým účinkem zolpidemu v indukci selektivní inhibice vnitřního segmentu globus pallidum a účinky neurochirurgie ve formě posteroventrální pallidotomie. Obě formy léčby mohou mít terapeutické účinky na všechny základní příznaky PD. Je jasné, že dostupnost účinné alternativní formy medikamentosní léčby, založené na podání zolpidemu, pro pacienty s PD, kteří přestali odpovídat na L-dopa, může v některých případech znamenat hodnotné řešení, které umožní vyhnout se rizikům a komplikacím neurochirurgie.
• ··
Také jsme provedli placebem kontrolovanou dvojitě slepou studii u 59-letého pacienta se Steele-Richardson-Olszewski syndromem (progressive supranuclear palsy). Tento mužský pacient trpěl tímto onemocněním po dobu 4 let. Orální podání zolpidemu (10 mg) produkovalo zlepšení mnoha klinických příznaků jako je dysartrie, supranukleární vertikální a laterální obličejová obrna, akinesa a bradykinesa, posturální stabilita a chůze.
Skoré pacienta na UPDRS-III (které počítá mnoho motorických příznaků Steele-Richardson-Olszewski syndromu) se snížilo ze 39 (základ, bez léku) na 26 (po zolpidemu), což ukazuje signifikantní motorické zlepšení (+33%), zatímco zlepšení v UPDRS-III skoré po placebu nebylo signifikantní (+5%).
Signifikance tohoto pozorování spočívá ve skutečnosti, že pacienti se Steele-Richardson-Olszewski syndromem vzácně reagují na medikamentosní léčbu (A.J. Hughes, A.J. Lees, G.M. Stern, Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in Parkinsonian syndromes, Lancet 336(2): 32 - 34, 1990).
V nynějších post-mortem studiích mozkové tkáně od pacientů se Steele-Richardson-Olszewski syndromem byla ukázána redukce v GABAergním přenosu ve striatu a globus palidus (R. Levý et al., Alterations of GABAergics neurons in the basal ganglia of patients with progressive supranuclear palsy: in šitu hybridization study of GADg7 messenger RNA, Neurology 45: 127 134, 1995). Stejná studie potvrzuje potenciální hodnotu léků GABAergních agonistů, které účinkují specificky v GABAergním systému bazálních ganglií u pacientů se Steele-RichardsonOlszewski syndromem. Účinek, který jsme pozorovali u Steele-Richardson- Olszewski syndromu může být pravděpodobně • · • to · vysvětlen na základě skutečnosti, že zolpidem účinkuje ve vnitřním segmentu globus pallidus a v pars reticulata substantia nigra, t.j. ve GABAergních výstupních strukturách okruhu, který obsahuje bazální ganglia. Jinými slovy, zolpidem může být více účinný než L-dopa u parkinsonismu a protože je schopen účinkovat na struktury, kde jsou tyto okruhy uvažovány, jsou po proudu od striata.
Ve světle těchto předběžných klinických zjištění a výše uvedených patofyziologických úvah je možné, že zolpidem má také jistý stupeň účinnosti nejen u PD a sekundárních parkinsonických syndromů, ale také u jiných extrapyramidových syndromů jako jsou ty, které jsou klasifikovány pod názvem parkinsonismus plus, z nichž jedním je Steele-Richardson- Olszewski syndrom. Termín parkinsonismus plus je aplikován na onemocnění, která mohou mít řadu jiných příznaků než extrapyramidových a parkinsonických a mohou být sekundární k lézím různých struktur (basálních ganglií, substantia nigra a jiných mozkových struktur). Syndromy klasifikované pod názvem parkinsonismus plus zahrnují SteeleRichardson- Olszewski syndrom, kortikální bazální gangliovou degeneraci, multisystémovou atrofii, Willsonovu chorobu, Hallevorden-Spatzovu chorobu, Huntingtonovu chorobu a neuro-akantosu.
Bylo ukázáno, že u Huntingtonovy choroby (HD) je selektivní ztráta GABAergních neuronů, jako jsou neurony striatální inhibiční projekce do vnitřního a zevního segmentu globus pallidus a pars reticulata substantia nigra. Selektivní degenerace takových subpopulací GABAergních neuronů je považována za přijatelné vysvětlení pro choreu a okulomotorické abnormality, které jsou časným znakem HD (R.L.Albin, Selective neurodegeneration in Huntington's Disease, Ann. Neurol. 38: 835 - 836, 1995). Strategie pro usnadnění GABAergního přenosu u pacientů s HD byla již dříve naznačena (R.D. Adams, M. Victor, Principles of Neurology, McGraw Hill, 1985). Nicméně, doposud má léčba HD GABA-mimetickými léčivy pouze omezený úspěch.
V souladu s~ výše uvedenými patofyziologickými úvahami a podle našich předběžných dat o parkinsonismus plus moho^být imidazopyridiny (včetně zolpidemu) také úspěšné v léčbě motorických a kognitivních příznaků HD. Z imidazopyridinů, léky, které jsou selektivní omegaχ agonisté, jako je zolpidem a alpidem, mohou být skutečně považovány za GABA ergní agonisty specifické pro GABAergní systém bazálních ganglií. Proto, ve světle ztráty GABAergních specifických neuronů mohou imidazopyridiny representovat u HD substituční terapii, která může nahradit účinek inhibice globus pallidus a pars reticulata substantia nigra.
V souladu s tím má zolpidem význam u následujících:
(1) u pacientů s PD z různých příčin (infekční agens, toxická agens, léky, poranění hlavy, cévní a nádorové léze, atd.). Jak u PD, tak u parkinsonismu může být použit zolpidem (buď samostatně nebo v kombinaci s L-dopa nebo agonisty dopaminu) u pacientů, kteří přestali odpovídat na L-dopa nebo agonisty dopaminu (např. u pokročilých stadií onemocnění) a také u subjektů, u kterých musela být léčba těmito léky přerušena vzhledem k nežádoucím účinkům;
(2) u pacientů s některými extrapyramidovými syndromy jako jsou ty, které jsou klasifikovány jako parkinsonismus plus,
t.j. Steele- Richardson- Olszewski syndrom (progresivní supranukleární obrna), kortikální bazální gangliová degenerace, multisystemová atrofie (striatonigrální degenerace, Shy-Dragerův syndrom, olivopontocerebellární degenerace), Willsonova choroba, Hallevorden-Spatzova choroba, Huntingtonova choroba a neuro-akantosa.
Jak bylo uvedeno výše, stejně jako Parkinsonova nemoc sama, která je idiopatického původu, zde existují různé parkinsonické syndromy, které mohou být sekundární k různým příčinám (infekční agens, toxická agens, léky, poranění hlavy, cévní a nádorové léze, atd.).
Nově byly pozorovány formy parkinsonismu u lidí závislých na léčivech, kteří si sami injikovali analog meperidin, jehož ilegální syntesa produkovala MPTP a MPPP.
Skutečně, l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro pyridin (MPTP nebo N-MPTP) a l-methyl-4-fenyl-4-propoxypiperidin (MPPP) selektivně ničí dopaminergní neurony v substantia nigra a indukuje, jak u lidí tak u jiných primátů, parkinsonický syndrom, který je podobný idiopatické Parkinsonově nemoci ve smyslu jejích klinických, anatomickopatologických a biochemických charakteristik a odpovědí na léky (Davies et al., Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidin analogues, Psychiatry Res., 1, 249 - 254 (1979); Langston et al., Chronic Parkinsonism in Humans due to a products of meperidin-analog synthesis, Science 219: 979 - 980 (1983); Burns et al., A primáte model of parkinsonism: Selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of substantia nigra by N-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA 80: 4546 - 4550, July 1983).
Podobnost mezi idiopatickou Parkinsonovou chorobou a MPTP-indukovaným parkinsonismem (Burns et al., The neurotoxicity of l-methyl-4-fenyl-l,2,3,β-tetrahydropyridin in the monkey and man, Can. J. Neur. Sci. 11, n.l (supplement), 166 - 168, 2/1984) nabízí hypotesu, že Parkinsonova nemoc je způsobena toxinem.
Ačkoliv pro účely předkládaného vynálezu není nezbytné poskytnout nebo nabídnout jakékoliv teoretické vysvětlení pro účinnost zolpidemu při léčbě Parkinsonovi nemoci, může být vytvořena následující hypotesa.
Zolpidem, oproti benzodiazepinům, způsobuje selektivní inhibici jak (a) vnitřního segmentu globus pallidus, tak (b) pars reticulata substantia nigra.
(a) Inhibice vnitřního segmentu globus pallidus indukovaná zolpidemem redukuje excesivní inhibici vnitřního globus pallidus jak na talamus, tak na pedunkulopontinní jádro; toto vede k excitaci doplňkové motorické oblasti a sestupných retikulospinální a vestibulospinální drah.
(b) Inhibice pars reticulata substantia nigra indukovaná zolpidemem redukuje inhibici talamu (ventrolaterálního jádra) způsobenou pars reticulata substantia nigra, což vede k excitaci doplňkové motorické oblasti.
Také jsme zjistili, že zolpidem je účinný v léčbě obscesivně kompulsivní nemoci, jiných obscesivně kompulsivních syndromů a frontální a subkortikální demence.
9 • 9 ·
Obscesivně kompulsivní nemoc (OCD) je psychiatrické onemocnění charakterizované opakovaným výskytem obscesí (opakujících se myšlenek nebo idejí) a kompulsí (opakujícího se chování, obecně v odpovědi na obscese).
Prevalence OCD během života nacházená v populaci na základě rozhovorů se subjekty staršími 18 let se liší od 1,9 do 3% (L.L. Judd, L.Y. Huey, v: Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 1987).
V patofyziologii obscesivně kompulsivních onemocnění hraje zejména významnou roli dysfunkce okruhů obsahujících bazální ganglia (nucleus caudatus, putamen a globus pallidus), thalamus a frontální mozkovou kůru (Hymas et al., The neurology of obscessional slowness, Brain, 114: 2203 - 2233; J.L.Cummings, K. Cunningham, Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease, Biol. Psychiatry 31: 263 - 270, 1992; Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112: 699 - 725, 1989).
U pacientů s OCD je často možné detekovat změny v cerebrálním metabolismu a průtoku, zejména ve frontálním laloku a bazálních gangliích, pomocí Single Foton Emission Computerized Tomography (SPÉCT) a pozitronové emisní tomografie (PET) (L.R. Baxter et al., Local cerebral glucose metabolics rates in obscessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and in normál controls, Arch. Gen. Psychiatry, 44: 211 - 218, 1987).
Mnoho studií ukázalo, že OCD nebo podobné obscesivně kompulsivní syndromy se mohou také objevit u pacientů s • · ♦ 9 ·
• 9 neurologickými syndromy nejčastěji postihujícími bazální ganglia (Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112: 699 - 725, 1989; Hymas et al., The neurology of obscessional slowness, Brain, 114: 2203 - 2233). Takové neurologické syndromy zahrnují syndrom Gilles de la Tourette, toxické a anoxické encefalopatier idiopatickou Parkinsonovu chorobu, post-encefalitický parkinsonismus, Sydenhamovu choreu, Huntingtonovu chorobou.
Inhibitory vychytávání serotoninu (chlorimipramin, fluoxetin) jsou v současnosti považovány za nejúčinější léky pro léčbu obscesivně kompulsivních onemocnění (J. Anath, Clomipramin: an anti-obscessive drug, Can. J. Psychiatry, 31: 253 - 258, 1986; R. Fontaine, G. Chouinard, An open clinical trial of fluoxetin in the treatment of obscessive-compulsive disorder, J. Clin. Psychopharmacol., 6: 98 - 101, 1986). Tato zjištění týkající se účinnosti těchto léčiv jsou hlavním nepřímým důkazem, že serotoninergní systémy jsou obsaženy v patogenesi obscesivně kompulsivních (Insel et al., Obscessive-compulsive disorder and serotonin: is there a connection?, Biol. Psychiatry, 20: 1174 1188, 1985) .
Obecně, benzodiazepiny mají malý účinek na základní příznaky OCD (P.T. Lelliot, W.O. Montairo, Drug Treatment of obsessive compulsive disorder, Drugs, 31: 75 - 80, 1986;T.Perse, Obsessive-compulsive disorder: a treatment review, J. Clin. Psychiatry, 49: 48 - 55, 1988). Bylo zjištěno, že clonazepam má jisté účinky u pacientů s OCD ve studii provedené s několika jednotlivými pacienty (W.A. Hewlett et al., Clonazepam treatment of obsessions and compulsions, J. Clin. Psychiatry, 51: 158 26
4 4 · · 4*4 • 4 444 4 · · · · ♦ 4·
4 * 44* · *· *··· *4 44 ···* ···♦
161, 1990). Lék byl podáván v opakovaných dávkách po dobu několika měsíců. Benefit byl pozorován za jeden až dva týdny po začátku léčby. Autoři zdůrazňují skutečnost, že tento benzodiazepin je neobvyklý ve svém účinku na serotoninergní systém, albeit mechanismem, který není plně pochopen (Wagner et al., Clonazepam induced up-regulation of serotonin-1 and serotonin-2 bunding sites in rat frontal cortex, Adv. Neurol. 43: 645 - 651, 1986) .
Vyšetřovali jsme devět pacientů, u kterých byl diagnostikován OCD podle kriterií Diagnostic and statistical manual of mental disorders, third edition revised (DSM III-R) (Američan Psychiatrie Association, Washington D.C. 1987), kterým byl orálně podáván zolpidem v jedné dávce 10 mg.
Demografické a klinické charakteristiky skupiny pacientů s OCD jsou ukázány v tabulce 5.
| Tabulka 1 - Charakteristiky OCD skupiny | |
| Celkový počet Poměr pohlaví (m/ž) Průměrný· věk (SD) Průměrné trvání choroby (SD) | n= 9 4/5 49,6 (22,1) let 9,2 (9,6) let |
Placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie byla provedena u osmi pacientů; lék byl podán za jasných podmínek jednomu pacientovi (č. 9).
·· 4· 44 Μ ··«· ♦ · · · · ♦ · · 4 4 ·4 ♦ 4 \4 4 4 ·4··· « 4 4 4 · · · ·· · ·4 «••• 4 4 4 4·
4444 44 ♦Ι '-···· 4 444
Závažnost onemocnění byla hodnocena Yale-Brown skoré (rozsah 0 - 40)) (Goodmann et al., The Yale-Brown obsessive-compulsive scale, Arch. Gen. Psychiatry, 46: 1006 - 1011, 1989). 25% zlepšení skoré bylo poovažováno za signifikantní (Liebowitz et al., J. Clin. Psychopharmacol., 9: 423, 1989). U čtyřech pacientů (č. 1,2,3,4) nebyla OCD asociovaná s nerologickým onemocněním, uvažované subjekty měly pouze psychiatrickou manifestaci. U dalších pěti pacientů byla, nicméně, OCD asociována s neurologickým onemocněním: pacient č. 5 měl také PD, pacient č. 8 měl střední demenci a pacientti č. 6, 7, a 9 parkinsonický syndrom a demenci (lehkou u pacienta č. 6 a závažnou u dalších dvou).
U všech čtyřech pacientů s demenci může být mentální postižení klasifikováno jako subkortikální demence, s charakteristikami podobnými frontálním demencím (M.A. Albert et al., The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 37: 121 - 130, 1974; A.J. Lees, E. Smith, Cognitive deficits in the early stages of Parkinson's Disease, Brain, 106: 257 - 270, 1983). U teřch pacientů s těžším poškozením intelektu (č. 7, 8 a 9) bylo možné provést pouze hodnocení za použití části Yale-Brown skoré týkající se kompulsí (rozsah 0 - 20). Účinek byl hodnocen jednu hodinu po podání léku. Tabulka 6 ukazuje skoré získaná na Yale.Brown stupnici u 8 studovaných pacientů za podmínek dvojitě slepého pokusu, před a po podání placeba nebo zolpidemu.
ΦΦ ♦· φφ φφ ·· ·· • · φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ * φφφφ φφ · φ φ φ φ · φφφφ φ φφφφφφ φφφ ίΓφ φ · φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ · · ♦
Tabulka 2 - Skoré získané podle Yale-Brown stupnice ve skupině pacientů (č.8) s OCD v části dvojitě slepé studie
| Y-BOCS skoré: | Průměr (SD) |
| placebo | |
| základ | 20,7 ( 6,9) |
| 1 hod. po podání | 19,5 ( 6,4) p=n.s. |
| % zlepšení | 4,9 (15,2) |
| zolpidem | |
| základ | 22,0 (7,6) |
| 1 hod. po podání | 9,5 (6,8) p>0,006 |
| % zlepšení | 60,3 (16,9) |
| Statistická metoda: | Wilcoxon Signed Rank Test |
Výsledky této klinické studie ukazují, že zolpidem produkoval signifikantní zlepšení příznaků u všech 8 pacientů s OCD. Procento zlepšení jednotlivých pacientů bylo v rozsahu od 33% do 90%. Pouze pacient č. 2 ukazoval signifikantní odpověď (32% zlepšení) na placebo; nicméně, i u tohoto pacienta bylo zlepšení produkované zolpidemem o mnoho vyšší než zlepšení produkované placebem. Pacient č.9, který měl vážnou demenci a dostal zolpidem za jasných podmínek, vykazoval 33% zlepšení.
U tří ze čtyř pacientů se OCD, kteří vykazovali klinické příznaky kortikální demence frontálního typu (pacienti č. 6, 7a 8) produkoval zolpidem podaný v jedné orální dávce jasné zlepšení klinických příznaků demence.
• 9
9
9
Byla provedena placebem kontrolovaná dvojitě slepá neuropsychologická studie u pacienta č. 7, který měl závažné intelektuální postižení. Po podání zolpidemu vykazovala signifikantní klinické zlepšení v testech verbální paměti, konstruktivní praxie a deduktivní inteligence, stejně jako v testu sensitivním na frontální poškození. Její skoré v Mini-Mental Statě Examination (M.F. Folstein et al., Mini-Mental Statě: a practical method for grading the mental statě of patients for clinician, J. Psychiat. Res. 12: 189 - 198, 1975) se zvýšilo z 10 (slabá výkonost) v základním stavu (bez léku) na 22 po podání zolpidemu (10 mg orálně) , což znamená výkonost v normálních mezích pro její věk a dosažené vzdělání. Oproti tomu, její skoré po podání placeba bylo 8. Takže pacientka č. 7 neočekávaně vykazovala téměř kompletní remisi příznaků demence.
Pacientka č. 6, která vykazovala lehké intelektuální postižení a u které byl zolpidem srovnáván s placebem za podmínek dvojitě slepého pokusu, vykazovala klinické zlepšení kognitivních funkcí a zejména funkcí pozornosti, s remisi demence. Její skoré v Mini-Mental Statě Examination (MMSE) se zvýšilo z 17 (základní stav bez léku) na 24 (po 10 mg zolpidemu orálně), což znamená výkonost v normálních mezích pro její věk a dosažené vzdělání. Oproti tomu, její skoré po podání placeba bylo 18.
Pacientka č. 8, která vykazovala střední intelektuální postižení, vykazovala klinické zlepšení kognitivních funkcí a zejména funkcí pozornosti, s remisi demence.
Sedm z 9 pacientů s OCD nevykazovalo žádné známky spavosti.
Zbývající dva vykazovali mírnou spavost. Několika pacientům s OCD (č. 4, 5, 6, 7, 9) byl podáván zolpidem orálně dlouhodobě • · • · ·· · · (v dávkách mezi 20 a 60 mg/den) a ve všech případech lék indukoval dlouhodobé a výrazné zlepšení obscesivních a kompulsivních příznaků (snížení Y-BOCS skoré od 30% do 80%).
U pacientů s OCD jsou účinky zolpidemu pravděpodobně způsobené inhibicí vnitřního segmentu globus pallidus v kortiko-striato-pallido-thalamickém okruhu, jak bylo uvedeno výše (T.R. Insel, Toward a neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder, Arch. Gen. Psychiatry, 49: 739 - 744, 1992).
Tyto výsledky jsou zajímavé ze dvou pohledů: (a) u pacientů s OCD je zolpidem účinný ve zlepšení obscesivních a kompulsivních příznaků, i po jedné dávce (oproti serotoninergním antidepresivům, která musí být podávána opakovaně po několik týdnů před nástupem jejich účinku); (b) pozorovaný terapeutický účinek naznačuje, že GABAergní systémy v kortiko-striato-pallidothalamickém okruhu mohou hrát roli v patofyziologii OCD.
Je zajímavé zaznamenat, že terapeutická odpověď na zolpidem u pacientů s OCD a subkortikální demencí (s charakteristikami identickými s frontální demencí) je spojena se zlepšením kognitivních funkcí. U některých pacientů se subkortikální demencí (č. 6 a 7) byl podáván zolpidem orálně dlouhodobě (v dávkách od 30 do 60 mg/den) a produkoval výrazné a dlouhodobé zlepšení kognitivního deficitu (zvýšení MMSE skoré v rozsahu od 40% do 90%).
Claims (7)
1. Použití derivátů imidazo (1,2-a)-pyridin-3-acetamidu podle obecného vzorce (I) kde
Y representuje atom vodíku nebo halogenu nebo Cx_4 alkyl skupinu,
- A representuje naftylový radikál nebo radikál
X,
x.
,kde
Χχ a X2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, Cx_4 alkoxy skupina, Cx_e alkyl skupina nebo CF3, CH3S-, CH3SO3- nebo -N0a a Rx a R2 nezávisle na sobě representují bud' atom vodíku, nebo přímou nebo rozvětvenou Cx_s alkyl skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více halogenovými atomy, hydroxylem, -N(C1_4 alkyl)2, karbamoyl nebo Cx_4 alkoxy skupinami, nebo propargylovou skupinou nebo C3_e cykloalkyl skupinou, nebo benzyl skupinou, nebo fenyl skupinou, kdy R a R nejsou zároveň vodík, nebo -NR R representuje heterocyklický kruh obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklický kruh podle vzorce , kde X je 0, S, CHOŘ' nebo N-R, kde R' je skupina nebo fenyl, vodík nebo benzyl a R je vodík, Cx_4 alkyl který je substituovaný nebo nesubstituovaný methoxy nebo halogenem, za podmínky, že pokud je Y 6-chloro, pak A není 4-chlorofenyl, pro produkci léku pro léčbu Parkinsonovií choroby, parkinsonických syndromů, jiných extrapyramiidovýchv syndromů jako“-jsou ty, které jsou klasifikované pod názvem parkinsonismus plus (Steele-Richardson- Olszewski syndrom, kortikální bazální gangliová degenerace, multisystémová atrofie, Willsonova choroba, Hallevorden-Spatzova choroba, Huntingtonova choroba, neuro-akantocytosa), obscesivně kompulsivních syndromů, frontálních a subkortikálních demencí.
2. Použití podle nároku 1, kde deriváty imidazo(l,
2-a)-pyridin-3-acetamidu mají následující vzorec vzorce (II) kde
- R3 je halogen, preferovaně chlor, nebo Cx_4 alkyl skupina;
- Y je halogen, preferovaně chlor, nebo Cx_4 alkyl skupina; a
4« 44 * 4 4 4
44 44
4 4 4 4
4 4 44
44 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
44 44
4 4 44 • 44
4 4 4 44
4 44 • 4 4 4 44
- Rx a R2, stejně nebo odlišně, jsou vodík nebo Cx_4 alkyl skupina, za podmínky, že pokud je Y 6-chloro, pak R3 není 4-chloro.
3. Použití podle nároku 2, kde imidazo(1,2-a)-pyridin-3acetamid je zolpidem (N,N, 6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazol(1, 2-a)pyridin-3-acetamid hernítartrát.
4. Farmaceutická kompozice pro orální nebo parenterální podání pro terapeutickou léčbu Parkinsonov^. nemoci, parkinsonických syndromů, jiných extrapyramiidových syndromů jako jsou ty, které jsou klasifikované pod názvem parkinsonismus plus (Steele-Richardson- Olszewski syndrom, kortikální bazální gangliová degenerace, multisystemová atrofie, Willsonova choroba, Hallevorden-Spatzova choroba, Huntingtonova choroba, neuro-akantocytosa), obscesivně kompulsivních poruch a jiných obscesivně kompulsivních syndromů, frontálních a subkortikálních demencí, která obsahuje jako aktivní složku deriváty imidazo(1,2-a)-pyridinu podle nároku 1 a alespoň jedno farmakologicky akceptovatelné excipiens.
5. Kompozice podle nároku 4, kde je imidazo(1,2-a)pyridinovým derivátem imidazo(1,2-a)-pyridin-3-acetamid podle nároku 2.
6. Kompozice podle nároku 5, kde imidazo(1,2-a)-pyridin-3acetamid je zolpidem (N,N, 6-trimethyl-2-(4-methyl- fenyl) imidazol (1, 2-a)pyridin-3-acetamid hemitartrát).
7. Kompozice podfe. jakéhokoliv z nároků 4 až 6 v jednotkové dávkové formě obsahující od 5 do 20 mg aktivní složky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95RM000223A IT1276522B1 (it) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ316797A3 true CZ316797A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ292020B6 CZ292020B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=11403250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973167A CZ292020B6 (cs) | 1995-04-07 | 1996-04-02 | Léčivo pro Parkinsonovy choroby |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891891A (cs) |
| EP (1) | EP0819002B1 (cs) |
| JP (1) | JP4049390B2 (cs) |
| KR (1) | KR100425628B1 (cs) |
| CN (1) | CN1198612C (cs) |
| AR (1) | AR003414A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222763T1 (cs) |
| AU (1) | AU707759B2 (cs) |
| CA (1) | CA2217590C (cs) |
| CZ (1) | CZ292020B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623271T2 (cs) |
| DK (1) | DK0819002T3 (cs) |
| EA (1) | EA000396B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182967T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900733A3 (cs) |
| IL (1) | IL117824A (cs) |
| IT (1) | IT1276522B1 (cs) |
| MX (1) | MX9707712A (cs) |
| NO (1) | NO315408B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ304107A (cs) |
| PL (1) | PL322647A1 (cs) |
| PT (1) | PT819002E (cs) |
| TW (1) | TW450816B (cs) |
| WO (1) | WO1996031210A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962711B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| US6333345B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-12-25 | Sepracor, Inc. | Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem |
| US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| US20030091632A1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| US6384221B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| WO2001078725A2 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
| DE20122435U1 (de) * | 2000-04-24 | 2005-10-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10117183A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel |
| GB0311457D0 (en) * | 2003-05-19 | 2003-06-25 | Sciencom Ltd | New therapeutic use |
| JP2008506630A (ja) * | 2003-05-19 | 2008-03-06 | サイエンコム・リミテッド | ゾルピデムの更なる治療的使用 |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| AU2005215376B2 (en) | 2004-02-18 | 2011-01-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dopamine-agonist combination therapy with sedatives for improving sleep quality |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| KR101345468B1 (ko) * | 2005-11-18 | 2013-12-30 | 신톤 비.브이. | 졸피뎀 정제 |
| GB2443928A (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-21 | Regen Therapeutics Plc | Transdermal pharmaceutical composition comprising Zolpidem |
| GB0809936D0 (en) * | 2008-05-30 | 2008-07-09 | Regen Therapeutics Plc | Therapeutic use of zolpidem |
| EP3468545A4 (en) | 2016-06-08 | 2020-07-22 | President and Fellows of Harvard College | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME |
| US11434244B2 (en) | 2018-05-29 | 2022-09-06 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5032595A (en) * | 1989-11-24 | 1991-07-16 | Fidia-Georgetown Institute For The Neurosciences | Method of stimulating steroidogenesis with alpidem |
| US5206382A (en) * | 1991-06-27 | 1993-04-27 | Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences | Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders |
-
1995
- 1995-04-07 IT IT95RM000223A patent/IT1276522B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-02 KR KR1019970707107A patent/KR100425628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 HU HU9900733A patent/HUP9900733A3/hu unknown
- 1996-04-02 CA CA002217590A patent/CA2217590C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 US US08/930,644 patent/US5891891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 EP EP96907656A patent/EP0819002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 JP JP53016596A patent/JP4049390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 CN CNB961937815A patent/CN1198612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 DK DK96907656T patent/DK0819002T3/da active
- 1996-04-02 MX MX9707712A patent/MX9707712A/es unknown
- 1996-04-02 NZ NZ304107A patent/NZ304107A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 EA EA199700308A patent/EA000396B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 DE DE69623271T patent/DE69623271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 WO PCT/IT1996/000063 patent/WO1996031210A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-02 AT AT96907656T patent/ATE222763T1/de active
- 1996-04-02 AU AU51200/96A patent/AU707759B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 PT PT96907656T patent/PT819002E/pt unknown
- 1996-04-02 CZ CZ19973167A patent/CZ292020B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 ES ES96907656T patent/ES2182967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 PL PL96322647A patent/PL322647A1/xx unknown
- 1996-04-03 IL IL11782496A patent/IL117824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-04 ZA ZA962711A patent/ZA962711B/xx unknown
- 1996-04-08 AR ARP960102094A patent/AR003414A1/es unknown
- 1996-04-15 TW TW085104484A patent/TW450816B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 NO NO19974603A patent/NO315408B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ316797A3 (cs) | Použití derivátů imidazo(1,2a)-pyridin-3-acetamidu pro léčbu neuropsychiatrických syndromů asociovaných s dysfunkcí neurálních okruhů bazálních ganglií | |
| US11083713B2 (en) | Treatment of progressive neurodegenerative disease with ibudilast | |
| JP2007517040A (ja) | 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 | |
| JP2001520978A (ja) | アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置 | |
| JP2012025756A (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| WO1998007431A1 (en) | Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease | |
| CZ284928B6 (cs) | Použití riluzolu pro výrobu léčiva určeného k léčení Parkinsonovy choroby a Parkinsonových syndromů | |
| EP1076559B1 (en) | Cabergoline and pramipexole for treating cns diseases, especially parkinson's disease | |
| IL100458A (en) | Pharmaceutical preparations containing opponents of quisqualite receptors | |
| US11865214B2 (en) | Ibudilast oral formulations and methods of using same | |
| KR20030010740A (ko) | 신경변성 질환의 예방 및 치료약 | |
| US20030045539A1 (en) | Cabergoline and pramipexole: new uses and combinations | |
| KR20000029647A (ko) | 양극성장애의치료방법 | |
| AU760439B2 (en) | Cabergoline and pramipexole: new uses and combinations | |
| WO2008100422A1 (en) | Compositions comprising mkc-733 (pumosetrag) useful for treating irritable bowel syndrome | |
| EP1591119A2 (en) | Pramipexole for treating CNS diseases, especially Parkinson's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120402 |