ITPD20040087U1 - Formulazione farmaceutica in unguento e gel per la terapia topica della rinite allergica - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DI MODELLO INDUSTRIALE DI UTILITÀ DAL TITOLO:
“FORMULAZIONE FARMACEUTICA IN UNGUENTO E GEL
PER LA TERAPIA TOPICA DELLA RINITE ALLERGICA "
RIASSUNTO
Gli inventori hanno prodotto nuove formulazioni farmaceutiche ad uso topico per la cura della rinite allergica. I prodotti, in forma di formulazioni di tipo unguento o gel, da somministrare per via intranasale con un tubetto iniettore dosabile, presentano caratteristiche di barriera nei confronti degli allergeni a livello di mucosa nasale, assicurando nel contempo un’adeguata idratazione e protezione della stessa. Un primo tipo di formulazione su base lipofila (unguento), sfrutta l’effetto barriera degli idrocarburi paraffinici (come dimostrato da Gieisthoff et al., 2004); pertanto si propone una emulsione di tipo acqua in olio, impiegando come tensioattivi alcoli di lanolina.
Un secondo tipo di formulazione, su base idrofila, da noi proposta, è costituito da un gel, per ottenere analogo risultato di barriera, ma più facilmente accettato dal paziente, soprattutto in campo pediatrico.
Oltre alle due suddette formulazioni, ne vengono proposte altre due con la stessa base formulativa, ma contenenti in aggiunta il farmaco cromoglicato di sodio (in proporzione compresa tra 1 e 3% m/m), in modo da assicurare una erogazione unitaria pari a 2,5 mg di principio attivo (analogamente ai prodotti in forma di soluzione rinologica attualmente in commercio). L’aggiunta nella formulazione del cromoglicato di sodio permette infatti di assicurare un’azione aggiuntiva di tipo antiallergico preventivo nella sede direttamente interessata.
DESCRIZIONE DEL MODELLO DI UTILITÀ
Presupposti fisiopatologici razionali per l'impiego delle formulazioni proposte dal modello di utilità
La Rinite Allergica è una malattia infiammatoria delle vie aeree superiori che coinvolge, oltre al naso e seni paranasali, anche le tube di Eustachio e l’orecchio medio. L’infiammazione è causata da una complessa interazione di mediatori infiammatori innescata da risposta immunologia IgE-mediata, scatenata dal contatto con gli allergeni ambientali. Una volta che la reazione infiammatoria si è attivata risulta di difficile controllo senza l’intervento di farmaci per uso topico o per via orale o anche parenterale (Scadding & Church, 2001).
La prevalenza della rinite allergica a livello mondiale varia dal 15 al 20% della popolazione. L’insorgenza della malattia avviene comunemente in età pediatrica, in cui circa il 20% dei soggetti ne viene interessato, ma può iniziare a qualunque età.
La predisposizione all’allergia presenta componenti genetiche e componenti ambientali. In soggetti geneticamente predisposti, l’esposizione a certi allergeni causa sensibilizzazione; IgE specifiche rivestono la superficie dei mastociti presenti nella mucosa nasale e non appena l’allergene viene inalato, questo si lega alle IgE delle mastcellule, inducendo il rilascio di numerosi mediatori tra cui istamina e varie chinine. Successivamente vengono prodotti altri mediatori, inclusi leucotrieni e prostaglandine, derivati dall’attivazione della cascata dell’acido arachidonico.
Tutti i mediatori liberati portano ai sintomi tipici della malattia, come congestione nasale, rinorrea, bruciore, prurito, starnuti, lacrimazione, secrezione di muco. La permeabilità vascolare è aumentata con conseguente essudazione di plasma; si instaura vasodilatazione che porta a congestione delle mucose e le terminazioni nervose sono stimolate portando a bruciore e starnuti.
Dopo qualche ora i mediatori liberati portano al reclutamento di altre cellule infiammatorie nella mucosa, come neutrofili, eosinofili, linfociti e macrofagi che provocano la fase tardiva della risposta allergica, la quale può persistere per giorni, mantenendo i sintomi tipici a carico delle vie aeree e determinando anche effetti sistemici come astenia, disturbi del sonno e malessere, con influenze negative sulla qualità di vita dei pazienti.
Nonostante la rinite allergica non sia una malattia grave dal punto di vista clinico, la morbilità che ne consegue può essere rilevante, con il rischio frequente di complicanze infettive sovrapposte. Spesso la rinite allergica si associa ad altre malattie come l’asma bronchiale, le cui riacutizzazioni possono essere correlate alla evenienza della rinite.
Stato attuale della terapia della rinite allergica
Per il trattamento della malattia si deve innanzitutto considerare il riconoscimento degli allergeni specifici verso i quali il paziente è sensibilizzato, e per quanto possibile ridurne l’esposizione. Questo accorgimento non è facilmente attuabile, in particolare proprio verso l’esposizione agli allergeni più diffusi in natura, come i pollini e gli acari domestici.
Opzioni terapeutiche sistemiche includono Γ immunoterapia desensibilizzante specifica, proponibile nel caso di una dimostrata correlazione causa-effetto dell’ inalazione degli allergeni con i sintomi della malattia, ma tale opzione trova spesso contrari medici e pazienti per il rischio di effetti collaterali, per la durata del trattamento e la scelta della via di somministrazione.
Come farmaci per il controllo dei sintomi allergici vengono molto utilizzati i cortisonici e gli antistaminici a lento o rapido effetto, per via topica od orale, o anche parenterale. La via topica è quella più utilizzata dai pazienti per la rapidità di somministrazione e i minori effetti sistemici (Scadding & Church, 2001).
I corticosteroidi per uso topico con l’uso prolungato possono portare ad effetti indesiderati, come l’atrofia della mucosa, ulcerazioni, sanguinamento e infezioni virali, batteriche e fungine (Baroody, 2003). Gli antistaminici per uso topico non assicurano in genere una risposta soddisfacente.
Il cromoglicato di sodio, che rientra nella categoria farmacologica dei cromoni, ha dimostrato un buon effetto inibitorio nella reazione allergica IgE-mediata per una sua azione stabilizzante sui mastociti. Questo farmaco per uso locale in genere può apportare un discreto beneficio. In commercio sono disponibili formulazioni per uso rinologico a base di soluzioni acquose a concentrazioni variabili tra 2 e 4%. L’uso di tale farmaco ha dimostrato maggiore efficacia se utilizzato prima della esposizione all’allergene e in modo ripetuto nel corso della giornata.
Recentemente il dr. Urban Wilhelm Geistoff dell’ Università di Saarland (Hamburg-SAAR-Germany) ha presentato i risultati di uno studio pilota condotto insieme ai suoi colleghi su 44 pazienti affetti da rinite allergica impiegando una semplice formulazione in base grassa per uso topico, senza alcun farmaco aggiuntivo. L’indagine presentata all’American Academy of Otolaringology, Head and Neck Surgery Foundation Annual Meeting &OTO EXPO, tenutosi il 19-22 settembre 2004 presso lo Jacob K Javits Convention Center di New York City, ha indicato interessanti suggerimenti circa un approccio locale per la riduzione dei sintomi della rinite allergica. Lo studio consisteva in una indagine clinica prospettica, aperta, randomizzata, condotta in due centri (Mannheim e Hamburg), senza gruppo di controllo con placebo, impiegando una formulazione (unguento) a base di frazioni paraffiniche lipidiche ad alta viscosità. Lo studio era stato eseguito su 33 pazienti adulti affetti da rinite allergica e le conclusioni erano di un miglioramento significativo nel gruppo trattato rispetto al gruppo di controllo.
Descrizione del presente modello di utilità
Si è voluto quindi elaborare nuove formulazioni farmaceutiche aventi le caratteristiche di barriera nei confronti degli allergeni sulla mucosa nasale, assicurando nel contempo un’adeguata idratazione e protezione della stessa. Un primo tipo di formulazione su base grassa (unguento), sfrutta l’effetto barriera degli idrocarburi paraffinici (come dimostrato da Gieisthoff et al., 2004); nel nostro caso proponiamo una emulsione di tipo acqua in olio, utilizzando come tensioattivi alcoli di lanolina.
Un secondo tipo di formulazione da noi proposta, avente caratteri di idrofilia, è costituito da un gel, idoneo ad ottenere analogo risultato di barriera, ma con aspetti di maggiore tollerabilità, soprattutto in campo pediatrico.
Oltre alle suddette due formulazioni ne sono state eseguite altre due con la stessa base formulativi, ma alla quale è stato aggiunto anche il farmaco cromoglicato di sodio (in proporzione compresa tra 1 e 3% m/m), in modo da assicurare una erogazione unitaria di 2,5 mg di principio attivo (analogamente ai prodotti in forma di soluzione rinologica attualmente in commercio). L’aggiunta nella formulazione del cromoglicato di sodio permette infatti di assicurare una azione aggiuntiva di tipo antiallergico preventivo nella sede direttamente interessata, ossia la mucosa nasale. Il cromoglicato di sodio è un farmaco antiallergico ben noto (Brodgen et al. 1974 a, b; Zsamboki 1994; Shin et al 2004; Kallstrom 2004) e attualmente in commercio per la profilassi delle malattie su base allergica, compresa la rinite allergica (Brodgen et al., 1974 b; Birchall et al., 1994; E1 Hennawi, 1994; Pedinoff, 1996; Melzner, 2002; Ratner et al., 2002; Hadley, 2003; Baroody, 2003; Micromedex,Drugdex Drag Evaluation, Cromolyn, 2004). Efficacia e tollerabilità del farmaco sono già state ampiamente stabilite, come risulta da numerosi studi effettuati (Melzner, 2002). La dose unitaria di farmaco utilizzata nella pratica clinica per applicazione topica endonasale attraverso nebulizzatore si pone tra 2,5 e 5 mg, impiegando formulazioni di cromoglicato in soluzione al 2-4% (Orgel et al. ,1991; Metlzer, 2002). Dopo somministrazione per via intranasale, il cromoglicato mostra scarso assorbimento sistemico, essendo quest’ultimo inferiore al 7% (Produci Information-Nasalcrom® 1995,1999). Il volume di distribuzione è di circa 0.13 L/Kg (Fachininformation Vividrin® antiallergische Augentropfen,1997) e il binding alle proteine piasmatiche variabile dal 63% al 76% (Fachininformation Vividrin® antiallergische Augentropfen, 1997). Il farmaco non subisce metabolismo epatico e viene escreto per l’80-87% attraverso le feci (Walker et al. 1972) con una emivita di circa 80-90 minuti (Bierman e Soyka 1975; Brodgen et al., 1974 a,b; Walker et al 1972).
Il farmaco è complessivamente ben tollerato (Ratner et al. 2002). Eventuali effetti collaterali segnalati nell’uso di spray contenenti il farmaco riguardano congestione nasale e irritazione (1 su 40 pazienti), starnuti (1 su 10 pazienti), prurito, bruciore (2 su 35 pazienti), epistassi (< a 1 su 100 pazienti) ( Prod.Info. Nasalcrom®, 1995; Prod.Info. Intal® Nebulizer, 1999), anche se non sempre è stato determinato il nesso di causalità con l’uso del prodotto. Rarissime sono le reazione allergiche o anafilattiche.
Sulla base delle suddette considerazioni, si propongono le seguenti quattro formulazioni:
Formulazione A: Unguento per uso nasale (solo base) ad effetto barriera
Sfruttando l’effetto barriera degli idrocarburi paraffinici, si propone una emulsione acqua in olio (A/O), utilizzando come tensioattivo alcoli di lanolina.
La composizione è così definita:
Lanolina alcoli unguento base secondo F.U.I. XI ed.
(Vaselina 93.5%, Alcoli di lanolina 6%, Alcool cetostearilico 0.5%) 67 g Acqua depurata 30 g Glicerina 3 g Metile p-idrossibenzoato 0.035 g Propile p-idrossibenzoato 0.015 g Eventuale aroma (ad esempio mentolo)
Formulazione B: Unguento per uso nasale con cromoglicato (ad effetto barriera ed antiallergico) La formulazione consiste in (sono indicati gli intervalli di concentrazione di farmaco):
Sodio cromoglicato da 1 a 3 g Lanolina alcoli unguento base secondo F.U J. XI ed.
(Vaselina 93.5%, Alcoli di lanolina 6%, Alcool cetostearilico 0.5%) da 66 a 64 g Acqua depurata 30 g Glicerina 3 g Metile p-idrossibenzoato 0.035 g Propile p-idrossibenzoato 0.015 g Eventuale aroma (ad esempio mentolo)
Questa seconda formulazione, oltre agli effetti meccanici di barriera, può fornire anche un adeguato effetto terapeutico di tipo antiallergico tipico del sodio cromoglicato.
Formulazione C: Gel per uso rinologico (solo base) ad effetto barriera
La formulazione consiste in:
Carbopol (acido poliacrilico) 1382 Goodrich 4 g
Sorbitolo soluzione al 70% 10 g
Metile p-idrossibenzoato 0.07 g Propile p-idrossibenzoato 0.03 g Idrossido di sodio q.b. a pH 7 Acqua depurata q.b. a 100 g Trattasi di gel viscoso che forma una pellicola protettiva per adesione alla superficie applicata. La presenza di sorbitolo impedisce l’essiccamento una volta evaporata l’acqua. L’effetto barriera è dovuto esclusivamente alla viscosità che impedisce la penetrazione di agenti esterni.
Formulazione D: Gel per uso rinologico (con cromoglicato) ad effetto barriera ed antiallergico La formulazione consiste in (sono indicati gli intervalli di concentrazione di farmaco):
Sodio cromoglicato da 1 a 3 g Carbopol (acido poliacrilico) 1382 Goodrich 4 g Sorbitolo soluzione al 70% 10 g Metile p-idrossibenzoato 0.07 g Propile p-idrossibenzoato 0.03 g Idrossido di sodio q.b. a pH 7 Acqua depurata q.b. a l 00 g Questa formulazione, oltre agli effetti meccanici di barriera, può fornire anche un adeguato effetto terapeutico di tipo antiallergico tipico del sodio cromoglicato.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI La novità introdotta dal proposto modello di utilità consiste nella associazione di una formulazione, da somministrare per via intranasale con apposito iniettore, di un unguento a base di idrocarburi paraffinici in forma di emulsione acqua in olio (utilizzando come tensioattivi alcoli di lanolina), o di un gel viscoso al sorbitolo. Alla suddetta base può essere aggiunto il cromoglicato di sodio (in concentrazione tra 1 e 3% m/m) in modo da assicurare una erogazione unitaria di 2,5 mg di farmaco per ogni applicazione (analogamente ai prodotti in forma di soluzione rinologica attualmente in commercio). In tal modo si ottengono 5 risultati clinici importanti, finora non ottenuti da preparati presenti nel commercio: 1- l’effetto di barriera operato dall’unguento o dal gel: aumentando la viscosità dello strato protettivo che riveste le cellule cigliate della mucosa nasale, si permette la cattura di granuli di polvere, pollini o altri allergeni corpuscolati, impedendone il contatto diretto con le cellule della mucosa delle vie aeree superiori, convogliando il materiale direttamente in faringe, da dove può essere espettorato, o deglutito e quindi digerito dai succhi gastrici; 2.- il potenziamento dell’effetto farmacologico del cromoglicato di sodio: il farmaco, anziché essere trasportato da una soluzione acquosa, come proposto dagli attuali preparati commerciali, è disperso in un unguento o in un gel, pertanto è rilasciato e quindi drenato più lentamente dalle cellule cigliate delle vie aeree superiori, rimanendovi più a lungo a contatto e potendo così esercitare la sua attività antiallergica per un tempo più prolungato; 3.- azione esclusivamente locale del prodotto: ciò consente di avere scarsi o nulli effetti indesiderati e collaterali sistemici prevedibili; 4.- facilità di somministrazione locale del prodotto, sia nel bambino che nell’adulto; 5.- le formulazioni sono state costruite rigorosamente in base al principio di ridurre ad un numero minimo essenziale i componenti, onde evitare il più possibile l’insorgenza di reazioni indesiderate o avverse. La formulazione in base lipofila (unguento) non dovrebbe produrre reazioni locali di intolleranza, né dovrebbe associarsi a effetti indesiderati a carico dell’apparato respiratorio. La eventualità di aspirazione di particelle lipidiche nelle vie aeree inferiori, in particolare durante il decubito, non è evento probabile quantomeno in pazienti in età non neonatale e in assenza di anomalie neurologiche che notoriamente alterano il riflesso della deglutizione. Questa formulazione trova maggiore indicazione dall’età scolare all’età adulta. Le formulazioni in base idrofila (gel) offrono aspetti di tollerabilità anche migliori soprattutto nel bambino per l’assenza di rischi collegati alla inalazione o a reazioni granulomatose, da uso prolungato, e il minor senso di untuosità nel naso.
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