WO2020180279A1 - Фармацевтическая композиция для интраназального введения - Google Patents

Фармацевтическая композиция для интраназального введения Download PDF

Info

Publication number
WO2020180279A1
WO2020180279A1 PCT/UA2020/000019 UA2020000019W WO2020180279A1 WO 2020180279 A1 WO2020180279 A1 WO 2020180279A1 UA 2020000019 W UA2020000019 W UA 2020000019W WO 2020180279 A1 WO2020180279 A1 WO 2020180279A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mometasone furoate
nasal
intranasal administration
oxymetazoline
Prior art date
Application number
PCT/UA2020/000019
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Алексей ПУРТОВ
Original Assignee
Алексей ПУРТОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алексей ПУРТОВ filed Critical Алексей ПУРТОВ
Publication of WO2020180279A1 publication Critical patent/WO2020180279A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceuticals and relates to a fixed pharmaceutical combination of mometasone furoate and oxymetazoline hydrochloride for intranasal administration in the treatment of allergic rhinitis.
  • Allergic rhinitis is an intermittent or chronic inflammation of the nasal mucosa and paranasal sinuses, caused by a causally significant allergen, and is clinically manifested by edema, profuse rhinorrhea, difficulty in nasal breathing, itching in the nasal cavity, sneezing and anosmia.
  • Allergic rhinitis is one of the most widespread diseases affecting 20-30% of the population.
  • glucocorticoids suppress the synthesis of a number of cytokines (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-a), reduce the induction of nitric oxide synthase (NO), the activation of which leads to excessive formation NO, which has a pronounced anti-inflammatory effect.
  • cytokines IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-a
  • NO nitric oxide synthase
  • Glucocorticoids inhibit the activity of genes that encode the synthesis of enzymes involved in the production of other anti-inflammatory protein molecules: cyclooxygenase, phospholipase Ar, and endothelin-1, and inhibit the expression of adhesion molecules ICAM 1 and E-selectin.
  • glucocorticoids cause a decrease in the number of mast cells, basophils and mediators that are expressed by them, reduce the number of eosinophils and their products in the epithelium and in its own layer of the mucous membrane.
  • Glucocorticoids reduce mucosal glandular secretion, plasma extravasation and tissue edema.
  • Mometasone furoate is a glucocorticoid used topically to reduce inflammation in the skin and airways.
  • Mometasone furoate is commercially available in the United States as a NASONEX® nasal spray indicated for the treatment of upper respiratory tract conditions such as sinus inflammation.
  • Mometasone furoate is available as a 50 mcg dose in a hand pump spray device containing an aqueous suspension of mometasone furoate monohydrate equivalent to 0.05 May. % mometasone furoate.
  • U.S. Patent No. 6,127,353 describes a pharmaceutical composition of mometasone furoate monohydrate. And in the patent UA 116793 C2, 05/10/2018, a stable aqueous pharmaceutical composition with a fixed dose for nasal administration to humans is described, containing mometasone or its salt, olopatadine or its salt, intended for the treatment of rhinitis in a subject.
  • rhinitis in general can be treated not only causally, but also symptomatically, mainly locally, most often with the use of sympathomimetic agents (also referred to synonymously as so-called “decongestants” or “anti-congestants”), preferably alpha sympathomimetics such as xylometazoline and oxymetazoline, or their physiologically acceptable salts.
  • sympathomimetic agents also referred to synonymously as so-called “decongestants” or "anti-congestants”
  • alpha sympathomimetics such as xylometazoline and oxymetazoline, or their physiologically acceptable salts.
  • Sympathomimetic agents due to their vasoconstrictor properties, after local or local application in the nose, lead to a decrease in edema of the nasal mucosa and a decrease in blood flow to the nasal vessels.
  • sympathomimetic agents act through direct or indirect communication with adrenergic receptors, in particular alpha adrenergic receptors.
  • Sympathomimetic agents based on imidazoline derivatives, in particular xylo - or oxymetazoline are directly acting sympathomimetic agents that cause smooth muscle contraction.
  • rhinitis for example, Olynth®, Nasenspray-ratiopharm®, Nasivin® Tonjo
  • the patent UA 111123 C2, 03/25/2016 describes the use of a combined therapeutic agent for the nasal treatment of rhinitis, the pharmaceutical composition containing pantothenol and at least one alpha sympathomimetic agent based on imidazoline or a physiologically acceptable salt thereof.
  • sympathomimetic agents of the above type should also be administered locally in very small doses in order to exclude systemic resorption in significant amounts, because - as already mentioned above - with local or intranasal use of sympathomimetic agents always also reaches a certain systemic resorption due to passage through the mucosa the shell of the nose. Because of this, it is not always possible to apply the amounts required for optimal therapeutic action.
  • the task set in the basis of the present invention is to create a composition suitable for local, in particular nasal, predominantly intranasal use, in particular for the treatment of rhinitis, a composition, in particular a pharmaceutical composition, which at least significantly avoids the above disadvantages from prior art, or at least weakens them.
  • a combination has been developed containing mometasone furoate and oxymetazoline in concentrations that are used in nasal monopreparations of mometasone and oxymetazoline, which is intended for the treatment of allergic rhinitis and as an adjuvant for acute sinusitis.
  • This combination is a fixed combination of mometasone furoate and oxymetazolane hydrochloride.
  • the combination is intended for the treatment of allergic rhinitis and for use as an adjuvant therapeutic agent in acute sinusitis.
  • a pharmaceutical composition for intranasal administration including a fixed combination containing a synthetic fluorinated glucocorticoid, excipients, according to the invention, additionally contains a2 adrenomimetic, while, as a synthetic fluorinated glucocorticoid, it contains mometasone furoate and as a2 adrenomimetic - oxymetazoline hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition for intranasal administration includes excipients traditionally used in compositions for nasal use, namely thickeners, buffering agents, surfactants, preservatives.
  • the proposed pharmaceutical composition contains in an aqueous medium 0.05% (w / v) mometasone furoate; 0.05% (w / v) oxymetazoline hydrochloride; 2.5% (w / v) mixture, which consists of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; 0.25% (w / v) citric acid; 0.40% (w / v) sodium citrate; 0.01% (w / v) polyoxyethylene sorbitan monooleate; 2.1% (w / v) glycerin; 0.02% (w / v) benzalkonium chloride, the rest is water. It can be made in the form of a spray.
  • Mometasone furoate used as the first active ingredient may advantageously be in an amount of 0.05% to 0.5% (w / v), more preferably in an amount of about 0.05% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • mometasone is used in the form of an ester, namely in the form of mometasone furoate monohydrate in an amount of about 0.05% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • Oxymetazoline hydrochloride used as the second active ingredient may advantageously be in an amount of 0.05% to 0.5% (w / v), more preferably in an amount of about 0.05% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition for manufacturing of a medicinal product.
  • oxymetazoline is used in the form of its pharmaceutically acceptable salt - oxymetazoline hydrochloride in an amount of about 0.05% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition for the manufacture of the drug.
  • a thickener a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose (for example, Avicel RC-591, Avicel RC-581, Avicel CL-611, etc.) can be used, said thickener can be used in an amount of 1.0% to 5.0% (wt. / vol.), mainly from 1.0% to 4.0% (w / v), the specified amount varies depending on the type of thickener.
  • a mixture of an acid and its salt (for example, a mixture of citric acid and sodium citrate) can be used as a buffering agent.
  • the buffering agent can be used in an amount of 0.2% to 0.6% (w / v), preferably in an amount of 0.3% to 0.5% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition. The indicated amount varies depending on the buffering agent and the strength of the buffer.
  • a mixture of 0.25% (w / v) citric acid (monohydrate) and 0.40% (w / v) sodium citrate is used as a buffering agent, based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • the surfactant facilitates the creation of a suspension of mometasone furoate, which is one of the less water-soluble substances.
  • Polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60, polysorbate-80) can be used as a surfactant.
  • the surfactant may be used in an amount of 0.001% to 0.1% (w / v), preferably in an amount of 0.005% to 0.05% (w / v), more preferably about 0.01% (w / v), / vol.) in terms of the total volume of the pharmaceutical composition.
  • Polyoxyethylene sorbitan monooleate in an amount of about 0.01% (w / v) based on the total volume of the pharmaceutical composition is used as a surfactant in the proposed pharmaceutical composition for intranasal administration.
  • glycerol As an isotonic agent, glycerol, sorbitol, or a combination of glycerol and sorbitol can be used.
  • the isotonic agent can be used in an amount from 5.0% to 10.0% (w / v), preferably in an amount from 6.0% to 9.0% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition, despite the fact that that the indicated amount in it varies depending on the isotonic agent used.
  • a combination containing about 2.1% (w / v) glycerol and 6.6% (w / v) D-sorbitol can be used, based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • glycerol is used as an isotonic agent in an amount of about 2.1% (w / v) based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • conventional preservatives such as benzalkonium chloride can be used in an amount of 0.002% to 0.05% (w / v), preferably in an amount of about 0.02% (w / v), based on the total volume of the pharmaceutical composition.
  • benzalkonium chloride is used as a preservative in an amount of about 0.02% (w / v), based on the total volume of the composition.
  • a pharmaceutical composition for intranasal administration the remainder is water.
  • the invention is carried out as follows.
  • the production process is associated with the suspension of mometasone furoate monohydrate micronized in a mixture of glycerin, polysorbate-20 and part of purified water; dissolution of benzalkonium chloride, sodium citrate and citric acid monohydrate in part of the purified water; dissolving oxymetazoline hydrochloride in part of the purified water; by dispersing Avicel RC -591 in a part of purified water, followed by the introduction of an aqueous solution of the components and a suspension of micronized mometasone furoate monohydrate into the dispersion.
  • the pharmaceutical composition for intranasal administration is in the form of a spray, and all the substances included in the composition remain stable and do not decompose during the manufacturing process.
  • mometasone + oxymetazoline nasal dosed spray of the following composition: mometasone furoate - 0.5 mg / g, oxymetazoline hydrochloride - 0.5 mg / g, excipients (propylene glycol, glycerin, polysorbate -20, microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, benzalkonium chloride, purified water).
  • Guinea pigs were sensitized intranasally with 2% ovalbumin from 14-17 days. On day 28, the animals were injected intranasally with 6% ovalbumin.
  • Mometasone furoate was administered intranasally 24 hours and 1 hour before the last administration of ovalbumin.
  • Oxymetazoline hydrochloride was administered intranasally 1 hour before the last administration of ovalbumin.
  • the dosage volume was 40 ⁇ l / animal.
  • control group with saline and ovalbumin received vehicle (40 ⁇ l, 0.1% Tween 80 in distilled water).
  • the response to sneezing was determined using whole body plethysmography (Buksko Research Systems, USA) within 50 minutes after the final administration of saline or ovalbumin.
  • Nasal washes were performed 4 hours after sensitization of animals with saline and ovalbumin on day 28.
  • the collected nasal lavage was taken for the total number of cells using a hemocytometer, centrifuged, and the cell pellet was resuspended in 15 ⁇ L of guinea pig serum and used for making smears.
  • the slide was stained according to Leishman and cell differentiation (in 100 cells) was manually performed based on standard morphology.
  • lavage (total number of cells x 10 5 / ml x% eosinophils) / 100.
  • % inhibition of eosinophils [(average number of eosinophils (ovalbumin) - eosinophils (compound) / (average number of eosinophils (ovalbumin) - average number of eosinophils (saline)] 100.
  • mometasone furoate and oxymetazoline hydrochloride has shown a better effect than individual monotherapy.
  • the combination of mometasone furoate and oxymetazoline hydrochloride has been shown to be synergistic in the treatment of allergic rhinitis in this model.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для интраназального введения, которая включает фиксированную комбинацию; содержащую мометазона фуроат как синтетический фторированный глюкокортикоид, оксиметазолина гидрохлорид как α2 адреномиметик, и вспомогательные вещества.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО
ВВЕДЕНИЯ
Изобретение относится к области фармацевтики и касается фиксированной фармацевтической комбинации мометазона фуроата и оксиметазолина гидрохлорида для интраназального введения при лечении аллергического ринита.
Аллергический ринит - интермиттирующее или хроническое воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, обусловленное причинно значимым аллергеном, и клинически проявляется отеком, обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, чиханием и аносмией.
Аллергический ринит относится к наиболее широко распространенным заболеваниям, которыми страдает 20-30% населения.
При лечении пациентов с выраженными и умеренными формами аллергического ринита обычно используют топические глюкокортикоидные препараты, оказывающие воздействие практически на все звенья патогенеза заболевания. Терапевтический эффект глюкокортикоидов при аллергическом рините связывают, прежде всего, с их противовоспалительным и десенсибилизирующим действием. Глюкокортикоиды подавляют синтез ряда цитокинов (ил - 1, ил - 3, ил - 4, ил - 5, ил - 6, ил - 13, ФНО- а), уменьшают индукцию синтазы оксида азота (NO), активация которой приводит к избыточному образованию NO, который оказывает выраженное противовоспалительное действие. Глюкокортикоиды подавляют активность генов, которые кодируют синтез ферментов, участвующие в продукции других противовоспалительных белковых молекул: циклооксигеназы, фосфолипазы Аг и эндотелина - 1, тормозят экспрессию молекул адгезии ICAM 1 и Е- селектина. На клеточном уровне глюкокортикоиды вызывают уменьшение количества тучных клеток, базофилов и медиаторов, которые экспрессируются ними, снижают количество эозинофилов и их продуктов в эпителии и в собственном слое слизистой оболочки. Глюкокортикоиды снижают секрецию желез слизистой оболочки, экстравазацию плазмы и отек тканей. Наряду с этим, они уменьшают чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям, то есть в определенной степени влияют также на неспецифическую назальную гиперреактивность. Влияние на все звенья патогенеза заболевания и ингибирование как ранней, так и отсроченной фаз аллергической реакции характерен не только для глюкокортикоидов системного действия, но и для интраназальних препаратов этой группы. Преимуществом интраназальных глюкокортикоидов перед пероральными является минимальный риск системных побочных эффектов на фоне создания адекватных концентраций активного вещества в слизистой оболочке носа, позволяющие контролировать симптомы аллергического ринита.
Одним из топических глюкокортикоидных препаратов для лечения аллергического ринита является препарат мометазона фуроат. Мометазона фуроат представляет собой глюкокортикоид, который применяется местно для снижения воспаления кожи и дыхательных путей. Мометазона фуроат является коммерчески доступным в США в виде назального спрея NASONEX®, показанного для лечения состояний верхних дыхательных путей, таких как воспалении придаточных пазух носа. Мометазона фуроат доступен в виде дозы 50 мкг в распылительном устройстве с ручным насосом, содержащий водную суспензию моногидрата фуроата мометазона, эквивалентную 0,05 мае. % мометазона фуроата. Он имеет выраженное и достаточно длительное противовоспалительное и антиаллергическое действие на слизистую оболочку носовой полости, а также вазоконстрикторный эффект на сосуды слизистых оболочек полости носа и придаточных пазух, что уменьшает отек и воспалительный процесс в полости носа и околоносовых пазухах.
В патенте США No 6127353 описана фармацевтическая композиция моногидрата фуроата мометазона. А в патенте UA 116793 С2, 10.05.2018 описана стабильная водная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, содержащая мометазон или его соль, олопатадин или его соль, предназначенные для лечения ринита у субъекта.
Поскольку существует множество причин возникновения ринита, то риниты в целом могут лечиться не только причинно, но и симптоматически, преимущественно местно, чаще всего с применением симпатомиметических средств (синонимически также обозначаются как так называемые "противоотечные средства" или "антиконгестанты"), преимущественно альфа симпатомиметиков, таких как ксилометазолин и оксиметазолин или их физиологически приемлемых солей.
Симпатомиметические средства вследствие их сосудосуживающих свойств после локального соответственно местного применения в носу приводят к уменьшению отека слизистой оболочки носа и снижения поступления крови к сосудам носа. Обычно симпатомиметические средства действуют через прямую или косвенную связь с адренорецепторами, в частности альфа адренорецепторами. Симпатомиметические средства на основе производных имидазолина, в частности ксило - или оксиметазолин, представляют собой непосредственно действующие симпатомиметические средства, вызывающие сужение гладких мышц. В целом существует целый ряд коммерческих продуктов, которые содержат симпатомиметические средства, в частности ксило - или оксиметазолин или их физиологически приемлемые соли, в частности их гидрохлориды, как противоотечное действующее вещество для лечения ринитов (например, Olynth®, Nasenspray-ratiopharm®, Nasivin®Tonjo). В частности в патенте UA 111123 С2, 25.03.2016 описанно применение комбинированного терапевтического средства для назального лечения ринитов, причем фармацевтическая композиция содержит пантотенол и по меньшей мере одно альфа симпатомиметическое средство на основе имидазолина или его физиологически приемлемой соли.
Однако проблематичным при применении симпатомиметических средств указанного выше вида - наряду с высушиванием и отеком слизистой оболочки - также является их системная резорбция в организме (и это несмотря на абсолютно местное или локальное применение) в результате прохождения через слизистую оболочку. Это может привести к отягчающим побочным действиям, поскольку, сосудосуживающее действие не ограничивается исключительно носовыми сосудами. Таким образом, при избыточной системной резорбции симпатомиметических средств в организме можно получить головную боль, бессонницу, усталость, нарушение зрения и аллергические реакции. Кроме того, избыточная системная резорбция симпатомиметических средств, в частности ксило - или оксиметаз олина, в результате вызванного благодаря этому сужения сосудов может серьезно повлиять на сердечнососудистую систему, потому что уменьшенный поток крови должен быть компенсирован: среди прочего, можно повлечь общее повышение кровяного давления, а также привести к тахикардии. Равным образом вредным является то, если симпатомиметические средства в результате системного распространения в конечностях, то есть от туловища достигают более отдаленных и тем самым меньше снабжаемых кровью частей тела, таких как пальцы руки, пальцы стопы, подбородок и кисти и там вызывают сужения сосудов в уже естественно малоснабжаемых кровью частей тела.
Поэтому симпатомиметические средства указанного выше вида должны вводиться также местно в очень незначительных дозах, чтобы исключить системную резорбцию в значительных количествах, потому что - как уже было приведено выше - при местном или интраназальном применении симпатомиметических средств всегда также доходит до определенной системной резорбции вследствие прохождения через слизистую оболочку носу. Из-за этого не всегда возможно применять количества, необходимые для оптимального терапевтического действия.
Поэтому задача, поставленная в основу данного изобретения, заключается в том, чтобы создать пригодную для местного, в частности назального, преимущественно интраназального применения, в частности для лечения ринитов, композицию, в частности фармацевтическую композицию, которая по меньшей мере значительно избегает указанные выше недостатки из уровня техники или же, по крайней мере, ослабляет их.
Для решения указанной выше задачи в данном решении разработана комбинация, содержащая мометазона фуроат и оксиметазолин в концентрациях, которые применяют в назальных монопрепаратах мометазона и оксиметазолини, которая предназначена для терапии аллергического ринита и как вспомогательное средство при острых синуситах. Указанная комбинация представляет собой фиксированную комбинацию мометазона фуроата и оксиметазолана гидрохлорида. Комбинация предназначена для лечения аллергического ринита и для применения как вспомогательного терапевтического средства при острых синуситах.
Поставленная задача также решается тем, что указанная выше фармацевтическая фиксированная комбинация используется для получения композиции для интраназального введения, содержащая кроме нее вспомогательные вещества, а именно, фармацевтическая композиция для интраназального введения, включающая фиксированную комбинацию, содержащая синтетический фторированный глюкокортикоид, вспомогательные вещества, согласно изобретения, дополнительно содержит а2 адреномиметик, при этом, как синтетический фторированный глюкокортикоид, она содержит мометазона фуроат и как а2 адреномиметик - оксиметазолина гидрохлорид.
В фармацевтическую композицию для интраназального введения включены вспомогательные вещества, традиционно использующиеся в композициях для назального применения, а именно, загустители, буферные агенты, поверхностно- активные вещества, консерванты.
Предложенная фармацевтическая композиция содержит в водной среде 0.05% (мас./об.) мометазона фуроат; 0.05% (мас./об.) оксиметазолина гидрохлорид; 2.5% (мас./об.) смеси, которая состоит из микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы; 0.25% (мас./об.) лимонной кислоты; 0.40% (мас./об.) цитрата натрия; 0.01% (мас./об.) полиоксиэтиленсорбитана моноолеат; 2.1% (мас./об.) глицерина; 0.02% (мас./об.) хлорида бензалкония, остальные - вода. Может быть выполнена в форме спрея.
Мометазона фуроат, используемый как первый активный ингредиент, может быть преимущественно в количестве от 0.05% до 0.5% (мас./об.), более предпочтительно в количестве возле 0.05% (мас./об.) Из расчета на общий объем фармацевтической композиции. В предложенной фармацевтической композиции для интраназального введения мометазон использован в форме сложного эфира, а именно в виде мометазона фуроата моногидрата в количестве около 0.05% (мас./об.), из расчета на общий объем фармацевтической композиции.
Оксиметазолина гидрохлорид, используемый как второй активный ингредиент, может быть преимущественно в количестве от 0.05% до 0.5% (мас./об.), более предпочтительно в количестве возле 0.05% (мас./об.) в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства.
В предложенной фармацевтической композиции для интраназального введения оксиметазолин использован в виде его фармацевтически приемлемой соли - оксиметазолина гидрохлорида в количестве около 0.05% (мас./об.), в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства.
Как загуститель может быть использована смесь микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (например, Авицел RC- 591, Авицел RC- 581, Авицел CL- 611 и т.п.), указанный загуститель может быть использован в количестве от 1.0% до 5.0% (мас./об.), преимущественно от 1.0% до 4.0% (мас./об), указанное количество меняется в зависимости от типа загустителя.
Как буферный агент может быть использована смесь кислоты и ее соли (например, смесь лимонной кислоты и цитрата натрия). Буферный агент может быть использован в количестве от 0.2% до 0.6% (мас./об.), преимущественно в количестве от 0.3% до 0.5% (мас./об.), в перерасчете на общее объем фармацевтической композиции. Указанное количество меняется в зависимости от буферного агента и силы буфера.
В предложенной фармацевтической композиции для интраназального введения как буферный агент используют смесь 0.25% (мас./об.) лимонной кислоты (моногидрата) и 0.40% (мас./об.) цитрата натрия, в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции. Поверхностно-активное вещество облегчает создание суспензии мометазона фуроата, который является одним из трудно растворимых в воде веществ.
Как поверхностно-активное вещество могут быть использованы полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат (полисорбат-20, полисорбат -40, полисорбат- 60, полисорбат- 80). Поверхностно-активное вещество может быть использовано в количестве от 0,001% до 0.1% (мас./об.), преимущественно в количестве от 0,005% до 0.05% (мас./об.), более предпочтительно в количестве около 0.01% (мас./об.) в перерасчете на общее объем фармацевтической композиции.
Как поверхностно-активное вещество в предложенной фармацевтической композиции для интраназального введения используют полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат (полисорбат -20) в количестве около 0.01% (мас./об.) в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции.
Как изотонический агент могут быть использованы глицерин, сорбитол или комбинация глицерина с сорбитолом. Изотонический агент может быть использован в количестве от 5.0% до 10.0% (мас./об.), преимущественно в количестве от 6.0% до 9.0% (мас./об.), в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции, несмотря на то, что указанное количество в ней меняется в зависимости от используемого изотонического агента. Также, может быть использована комбинация, содержащая примерно 2.1% (мас./об.) глицерина и 6.6% (мас./об.) D- сорбитола в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции.
В предложенной фармацевтической композиции для интраназального введения как изотонический агент используют глицерин в количестве примерно 2.1% (мас./об.) в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции.
Как консервант могут быть использованы традиционные консерванты, такие как хлорид бензалкония в количестве от 0,002% до 0.05% (мас./об.), преимущественно в количестве примерно 0.02% (мас./об.), в перерасчете на общий объем фармацевтической композиции. В предложенной фармацевтической композиции для интраназального введение как консервант используют хлорид бензалкония в количестве примерно 0.02% (мас./об.), в перерасчете на общий объем композиции.
В фармацевтической композиции для интраназального введение остальное количество составляет вода.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Процесс производства связан с суспендированием мометазона фуроата моногидрата микронизированного в смеси глицерина, полисорбата- 20 и части воды очищенной; растворением бензалкония хлорида, натрия цитрата и лимонной кислоты моногидрата в части воды очищенной; растворением оксиметазолина гидрохлорида в части воды очищенной; диспергированием Авицел RC -591 в части воды очищенной с последующим введением в дисперсию водного раствора компонентов и суспензии мометазона фуроата моногидрата микронизированного.
Фармацевтическая композиция для интраназального введения имеет форму спрея, а все вещества, входящие в состав, остаются стабильными и не разлагаются в процессе производственного процесса.
В ходе доклинических исследований указанной комбинации было проведено сравнительное изучение ее первичной фармакодинамики (противовоспалительной и адреномиметической активности).
Исследования первичной фармакодинамики комбинации мометазон + оксиметазолин, спрей назальный дозированный, проводили, исходя из фармакологических свойств мометазона как глюкокортикоида и оксиметазолина как а2 адреномиметика.
Объектом исследования были образцы препарата мометазон + оксиметазолин, спрей назальный дозированный следующего состава: мометазона фуроат - 0.5 мг / г, оксиметазолина гидрохлорид - 0.5 мг / г, вспомогательные вещества (пропиленгликоль, глицерин, полисорбат -20, микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза, натрия цитрата дигидрат, лимонная кислота моногидрат, бензалкония хлорид, вода очищена).
Исследование проведено в сравнении с зарубежными препаратами, зарегистрированными в Украине, в которых концентрации мометазона и оксиметазолана соответствуют таким в разработанной комбинации мометазон + оксиметазолан.
Исследования проведены с соблюдением правил Европейской конвенции по защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и научных целей.
Влияние мометазона и оксиметазолана и их комбинации на модель индуцированного овальбумином ринита у самцов морских свинок.
Самцов морских свинок Dunkin Hartley активно сенсибилизировали подкожной инъекцией 1.5 мг овальбумина и 20 мг геля гидроксида алюминия в дни 0 и 7.
Морских свинок сенсибилизировали интраназально 2% овальбумином с 14-17 дней. На 28 день животным вводили интраназально 6% овальбумин.
Активно сенсибилизированные животные произвольным образом были распределены в одну из следующих 5 групп животных во время эксперимента (см. Таблицу 1). Таблица 1. Группы животных
Figure imgf000010_0001
Мометазона фуроат вводили интраназально за 24 часа и 1 час перед последним введением овальбумина.
Оксиметазолина гидрохлорид вводили интраназально за 1 час перед последним введением овальбумина. Объем дозировки составлял 40 мкл/ животное.
Контрольная группа с физиологическим раствором и овальбумином получали носитель (40 мкл, 0.1% Твин 80 в дистиллированной воде).
Ответ на чихание определяли с помощью плетизмографии всего тела (букско Research Systems, США) в течение 50 минут после окончательного введения физиологического раствора или овальбумина.
Носовые промывки проводили через 4 часа после сенсибилизации животных физиологическим раствором и овальбумином на 28 день. Собранный назальный лаваж принимали на общее количество клеток с помощью гемоцитометра, центрифугировали и осадок клеток ре суспендировали в 15 мкл сыворотки морской свинки и использовали для изготовления мазков.
Предметное стекло красили согласно Лейшмана и вручную выполняли дифференцирование клеток (в 100 клетках) на основе стандартной морфологии.
Общее количество эозинофилов в каждом образце назального лаважа рассчитывали по формуле:
Общее количество эозинофилов в назал. лаваже= (общее количество клеток х 105/мл х % эозинофилов) /100.
Процент ингибирования эозинофилов рассчитывали по формуле:
% ингибирования эозинофилов = [(среднее количество эозинофилов (овальбумин) - эозинофилы (соединение) / (среднее количество эозинофилов (овальбумин) - среднее количество эозинофилов (физ. раствор)] 100.
Статистическая обработка (односторонний ANOVA, после чего множественный сравнительный тест Даннетта) полученных данных показала, что комбинация мометазона фуроата с оксиметазолина гидрохлоридом синергично ингибировала реакцию чихания, клеточную инфильтрацию при промывке носа и эозинофилы носа по сравнению с соответствующими монотерапиями.
Таблица 2. Информация о влиянии комбинации мометазона фуроата и оксиметазолина гидрохлоридом на модель индуцированного овальбумином ринита у морских свинок.
Figure imgf000012_0001
* Р < 0.05 в сравнении с овальбумином, ** Р < 0.01 в сравнении с овальбумином, *** Р < 0,001 в сравнении с овальбумином
Комбинация мометазона фуроата и оксиметазолина гидрохлорида показала лучший эффект, чем индивидуальная монотерапия. Комбинация мометазона фуроата и оксиметазолина гидрохлорида показала синергизм в лечении аллергического ринита на этой модели.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для интраназального введения, которая включает фиксированную комбинацию, содержащая синтетический фторированный глюкокортикоид, вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что дополнительно содержит а2 адреномиметик, при этом, как синтетический фторированный глюкокортикоид она содержит мометазона фуроат и как а2 адреномиметик - оксиметазолина гидрохлорид.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит в водной среде 0.05% (мас./об.) мометазона фуроата; 0.05% (мас./об.) оксиметазолина гидрохлорида; 2.5% (мас./об.) смеси, которая состоит из микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы; 0.25% (мас./об.) лимонной кислоты; 0.40% (мас./об.) цитрата натрия; 0.01% (мас./об.) полиоксиэтиленсорбитана моноолеата; 2.1% (мас./об.) глицерина; 0.02% (мас./об.) хлорида бензалкония, остальное - вода.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что выполнена в форме спрея.
PCT/UA2020/000019 2019-03-01 2020-03-02 Фармацевтическая композиция для интраназального введения WO2020180279A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201902117 2019-03-01
UAA201902117 2019-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020180279A1 true WO2020180279A1 (ru) 2020-09-10

Family

ID=72338145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2020/000019 WO2020180279A1 (ru) 2019-03-01 2020-03-02 Фармацевтическая композиция для интраназального введения

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020180279A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004105731A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-09 Tedor Pharma, Inc. Nasal formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid and their use in treatment of obstructive sleep apnea
US20070099883A1 (en) * 2005-10-07 2007-05-03 Cheryl Lynn Calis Anhydrous mometasone furoate formulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004105731A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-09 Tedor Pharma, Inc. Nasal formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid and their use in treatment of obstructive sleep apnea
US20070099883A1 (en) * 2005-10-07 2007-05-03 Cheryl Lynn Calis Anhydrous mometasone furoate formulation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GROSS G. ET AL.: "Impact of Concomitant Administration of Mometasone Furoate and Oxymetazoline Nasal Sprays vs Either Drug Alone or Placebo on Quality of Life in Patients with Seasonal Allergic Rhinitis", JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 125, no. 2, 1 February 2010 (2010-02-01), XP026902084, DOI: 10.1016/j.jaci.2009.12.681 *
L. CHAIKA ET AL.: "Experimental study of the pharmacological activity of nasal spray with mometasone and oxymetazoline", PHARMACOLOGY AND DRUG TOXICOLOGY, 2018, pages 42 - 52 *
MELTZER E.O. ET AL.: "Mometasone Furoate Nasal Spray Plus Oxymetazoline Nasal Spray: Short-Term Efficacy and Safety in Seasonal Allergic Rhinitis", AM J RHINOL ALLERGY, vol. 27, no. 2, March 2013 (2013-03-01), pages 102 - 8 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2607892C2 (ru) Композиции на основе ксилита, препятствующие отделению слизи, а также смежные способы и композиции
US8450339B2 (en) Compositions for treatment of common cold
EP2156840B1 (en) Use of mometasone furoate for treating airway passage and lung diseases
JP5683719B2 (ja) ベポタスチン組成物
EP1307189B1 (en) Use of hydroxyethylrutosides for treating symptoms of common cold, allergic rhinitis and infections relating to the respiratory tract
RU2502519C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения ринита
JP2001517639A (ja) 鼻炎／結膜炎および感冒、感冒に似た症状および／または流行性感冒の症状を局所的に治療するための、鎮静作用を有しない抗ヒスタミンおよびα−アドレナリン作動薬を含む組合せ物の使用
JP2505944B2 (ja) （Ｓ）―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物
EP1265615A2 (de) Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis
JP2003501468A (ja) アポモルヒネの経鼻送達
ES2551752T3 (es) Composiciones de bepotastina
RU2005135335A (ru) Назальные фармацевтические композиции и способы их применения
TW201016209A (en) Intranasal compositions, dosage forms and methods of treatments
US9023815B2 (en) Method for treating rhinitis and sinusitis by rhamnolipids
CZ20021014A3 (cs) Nová kombinace loteprednolu a antihistaminik
ES2389539T3 (es) Métodos y composiciones para el tratamiento del asma
AU2012265231B2 (en) Nasal pharmaceutical formulation
RU2685277C1 (ru) Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
WO2020180279A1 (ru) Фармацевтическая композиция для интраназального введения
UA150749U (uk) Спосіб одержання фармацевтичної композиції для інтраназального введення
EP3675814A1 (de) Zusammensetzung zur topischen behandlung von nicht-mikroorganismus-verursachten entzündlichen haut- und schleimhauterkrankungen
UA136274U (uk) Фармацевтична композиція для інтраназального введення
US7629378B2 (en) Compositions and method for treating affective, painful or allergic disorders
EP4312973A1 (en) Nasal compositions comprising alcaftadine
RU2657419C1 (ru) Фармацевтическая композиция для назального применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20765533

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20765533

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1