UA136274U

UA136274U - Фармацевтична композиція для інтраназального введення

Info

Publication number: UA136274U
Application number: UAU201902116U
Authority: UA
Inventors: Олексій Вікторович Пуртов
Original assignee: Олексій Вікторович Пуртов
Priority date: 2019-03-01
Filing date: 2019-03-01
Publication date: 2019-08-12

Abstract

Фармацевтична композиція для інтраназального введення, що включає фіксовану комбінацію містить синтетичний фторований глюкокортикоїд, допоміжні речовини, а2-адреноміметик. Як синтетичний фторований глюкокортикоїд вона містить мометазону фуроат і як а2-адреноміметик - оксиметазоліну гідрохлорид.

Description

Корисна модель належить до галузі фармацевтики і стосується фіксованої фармацевтичної комбінації мометазону фуроату та оксиметазоліну гідрохлориду для інтраназального введення при лікуванні алегічного риніту.

Алергічний риніт - інтермітуюче або хронічне запалення слизової оболонки носа і навколоносових пазух, обумовлене причинно-значущим алергеном, і клінічно проявляється набряком, рясною ринореєю, утрудненням носового дихання, свербінням в порожнині носа, чханням і аносмією (1,2). Алергічний риніт належить до найбільш широко поширених захворювань, яким страждає 20-30 9о населення |1,21|.

У лікуванні пацієнтів з вираженими і помірними формами алергічного риніту зазвичай використовують топічні глюкокортикоїдні препарати, що впливають практично на всі ланки патогенезу захворювання І3,4,5,6,7|.

Терапевтичний ефект глюкокортикоїдів при алергічному риніті пов'язують, перш за все, з їх протизапальною і десенсибілізуючою дією ІЗ,4,5,6,7|. Глюкокортикоїди пригнічують синтез низки цитокінів («ІЛ-1, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-13, ФНО-а), зменшують індукцію синтази оксиду азоту (МО), активація якої призводить до надлишкового утворення МО, який надає виражену прозапальну дію. Глюкокортикоїди пригнічують активність генів, що кодують синтез ферментів, які беруть участь в продукції інших прозапальних білкових молекул: циклооксигенази, фосфоліпази Аг і ендотеліна-1, гальмують експресію молекул адгезії ІСАМ-1 і Е-селектина. На клітинному рівні глюкокортикоїди викликають зменшення кількості опасистих клітин, базофілів і медіаторів; що експресуються ними, знижують кількість еозинофілів та їх продуктів в епітелії і у власному шарі слизової оболонки. Глюкокортикоїди знижують секрецію залоз слизової оболонки, оболонки. Глюкокортикоїди знижують секрецію залоз слизової оболонки, екстравазацію плазми і набряк тканин. Поряд з цим, вони зменшують чутливість рецепторів слизової оболонки носа до гістаміну і механічних подразників, тобто певною мірою впливають також на неспецифічну назальну гіперреактивність. Вплив на всі ланки патогенезу захворювання і інгібування як ранньої, так і відстроченої фаз алергічної реакції характерний не тільки для глюкокортикоїдів системної дії, але і для інтраназальних препаратів цієї групи.

Перевагою інтраназальних глюкокортикоїдів перед пероральними є мінімальний ризик системних побічних ефектів на тлі створення адекватних концентрацій активної речовини в

Зо слизовій оболонці носа, що дозволяють контролювати симптоми алергічного риніту ІЗ,4,5,6,71.

Одним з топічних глюкокортикоїдних препаратів для лікування алергічного риніту є препарат мометазону фуроат. Фуроат мометазону являє собою глюкокортикостероїд, що застосовується місцево для зниження запалення шкіри та дихальних шляхів. Фуроат мометазону є комерційно доступним у США у вигляді назального спрея МАБОМЕХФ), показаного для лікування станів верхніх дихальних шляхів, таких як запалення придаткових пазух носа. Фуроат мометазону доступний у вигляді дози 50 мкг у розпорошуючому пристрої з ручним насосом, що містить водну суспензію моногідрату фуроату мометазону, еквівалентну 0,05 мас.9о фуроату мометазону. Він має виражену і досить тривалу протизапальну і протиалергійну дію на слизову оболонку носової порожнини, а також вазоконстрікторний ефект на судини слизових оболонок порожнини носа і придаткових пазух, що зменшує набряк і запальний процес в порожнині носа і навколоносових пазухах.

У патенті США Мо 6127353 описана фармацевтична композиція моногідрату фуроату мометазону. А в патенті ОА 116793 С2, 10.05.2018 описана стабільна водна фармацевтична композиція з фіксованою дозою для назального введення людині, що містить мометазонубо його сіль, олопатадин або його сіль, призначена для лікування риніту в суб'єкта.

Оскільки існує безліч причин виникнення риніту, то риніти в цілому можуть лікуватися не тільки причинно, а й симптоматично, переважно місцево, частіше за все із застосуванням симпатоміметичних засобів (синонімічно також позначаються як так звані "протинабрякові засоби" або "антиконгестанти"), переважно альфа-симпатоміметків, таких як ксилометазолін і оксиметазолін або їх фізіологічно прийнятних солей. Симпатоміметичні засоби внаслідок їх судинозвужувальних властивостей після локального відповідно місцевого застосування в носі приводять до зменшення набряку слизової оболонки носу і зниження постачання крові до носових судин. Зазвичай симпатоміметичні засоби діють через прямий або непрямий зв'язок з адренорецепторами, зокрема альфа-адренорецепторами. Симпатоміметичні засоби на основі похідних імідазоліну, зокрема ксило- або оксиметазолін, представляють собою безпосередньо діючі симпатоміметичні засоби, які викликають звуження гладких м'язів. В цілому існує ціла низка комерційних продуктів, які містять симпатоміметичні засоби, зокрема ксило-або оксиметазолін або їх фізіологічно прийнятні солі, зокрема їх гідрохлоріди, як протинабрякову діючу речовину для лікування ринітів (наприклад, ОїупіпФ, Мазепзргау-гайорпагтє), бо МавзіміпебТопіо). Зокрема в патенті ОА 111123 С2, 25.03.2016 описане застосування комбінованого терапевтичного засобу для назального лікування ринітів, причому фармацевтична композиція містить пантотенол і щонайменше один альфа-симпатоміметичний засіб на основі імідазоліну або його фізіологічно прийнятну сіль.

Однак проблематичним при застосуванні симпатоміметичних засобів зазначеного вище виду - поряд з висушуванням і набряком слизової оболонки - також є їх системна резорбція в організмі (і це незважаючи на абсолютно місцеве або локальне застосування) внаслідок проходження через слизову оболонку. Це може привести до обтяжувальних побічних дій, тому що судинозвужувальна дія не обмежується виключно носовими судинами. Таким чином при надлишковій системній резорбції симпатоміметичних засобів в організмі можна отримати головний біль, безсоння, стомленість, порушення зору й алергічні реакції. Крім того, надлишкова системна резорбція симпатоміметичних засобів, зокрема ксило- або оксиметазоліну, внаслідок викликаного завдяки цьому звуження судин може серйозно вплинути на серцево-судинну систему, тому що зменшений потік крові повинний бути компенсований: серед іншого можна спричинити загальне підвищення кров'яного тиску, а також привести до тахікардії. Рівним чином шкідливим є те, якщо симпатоміметичні засоби внаслідок системного розповсюдження в кінцівках, тобто від тулуба досягають більш віддалених і тим самим менше постачуваних кров'ю частин тіла, таких як пальці руки, пальці стопи, підборіддя і кисті й там викликають звуження судин у вже природно малопостачуваних кров'ю частин тіла.

Тому симпатоміметичні засоби зазначеного вище виду повинні вводитися також місцево у дуже незначних дозах, щоб виключити системну резорбцію у значних кількостях, тому що - як вже було наведено вище - при місцевому або інтраназальному застосуванні симпатоміметичних засобів завжди також доходить до певної системної резорбції внаслідок проходження через слизову оболонку носу. Через це не завжди можливо застосовувати кількості, необхідні для оптимальної терапевтичної дії.

Тому задача, що лежить в основі даної корисної моделі, полягає в тому, щоб надати придатну для місцевого, зокрема назального, переважно інтраназального застосування, зокрема для лікування ринітів, композицію, зокрема фармацевтичну композицію, яка щонайменше значно уникає представлених вище недоліків з рівня техніки або ж принаймні послаблює їх.

Зо Для вирішення зазначеної вище задачі у даному рішенні розроблено комбінацію, що містить мометазону фуроат і оксиметазолін в концентраціях, які застосовують в назальних монопрепаратах мометазону і оксиметазоліну, яка призначена для терапії алергічного риніту і як допоміжний засіб при гострих синуситах.

Зазначена комбінація являє собою фіксовану комбінацію мометазону фуроату і оксиметазоліну гідрохлориду. Комбінація призначена для лікування алергічного риніту і для застосування як допоміжного терапевтичного засобу при гострих синуситах.

Поставлена задача також вирішується тим, що зазначена вище фармацевтична фіксована комбінація використовується для одержання композиції для інтраназального введення, що крім неї містить допоміжні речовини.

До фармацевтичної композиції для інтраназального введення включені допоміжні речовини, які традиційно використовуються в композиціях для назального застосування, а саме, загусники, буферні агенти, поверхнево-активні речовини, консерванти.

Запропонована фармацевтична композиція містить у водному середовищі 0,05 95 (мас/об.) мометазону фуроату; 0,05 95 (мас/об.) оксиметазоліну гідрохлориду; 2,5 95 (мас/об.) суміші, яка складається з мікрокристалічної целюлози і натрійкарбоксиметилцелюлози; 0,25 95 (мас/об.) лимонної кислоти; 0,40 95 (мас/об.) цитрату натрію; 0,01 95 (мас/об.) поліоксиетиленсорбітану моноолеату; 2,1 95 (мас/об.) гліцерину; 0,02 95 (мас/об.) хлориду бензалконію, решта - вода.

Може бути виконана у формі спрею.

Мометазону фуроат, що використаний як перший активний інгредієнт, може бути переважно

БО в кількості від 0,05 95 до 0,5 95 (мас/об.), більш переважно в кількості біля 0,05 95 (мас/об.) з розрахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

В запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення мометазон використано в формі складного ефіру, а саме у вигляді мометазону фуроату моногідрату в кількості біля 0,05 95 (мас/об.), з розрахунку на загальний об'єм фармацевтичній композиції.

Оксиметазоліну гідрохлорид, що використаний як другий активний інгредієнт, може бути переважно в кількості від 0,05 95 до 0,5 95 (мас/об.), більш переважно в кількості біля 0,05 95 (мас/об.) з перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу.

В запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення оксиметазолін бо використано у вигляді його фармацевтично прийнятній солі оксиметазоліну гідрохлориду в кількості біля 0,05 95 (мас/об.), з перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу.

Як о загусник може бути використана суміш мікрокристалічної целюлози «І натрійкарбоксиметилцелюлози (наприклад, Авіцел ЕС-591, Авіцел КС-581, Авіцел СІ 611 і т.п.).

Зазначений загусник може бути використаний в кількості від 1,0 95 до 5,0 95 (мас/об.), переважно від 1,0 95 до 4,0 95 (мас/об), вказана кількість змінюється в залежності від типу загусника.

Як буферний агент може бути використана суміш кислоти та її солі (наприклад, суміш лимонної кислоти і цитрату натрію). Буферний агент може бути використаний в кількості від 0,2 95 до 0,6 95 (мас/об.), переважно в кількості від 0,3 95 до 0,5 95 (мас/об.), в перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції. Вказана кількість змінюється в залежності від буферного агенту і сили буфера.

В запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення як буферний агент використовують суміш 0,25 95 (мас./об.) лимонної кислоти (моногідрату) і 0,40 95 (мас/об.) цитрату натрію, в перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

Поверхнево-активна речовина полегшує створення суспензії мометазону фуроату, який є одним з важко розчинних у воді речовин.

Як поверхнево-активна речовина можуть / бути використані поліоксіетилену сорбітанмоноолеат (полісорбат-20, полісорбат-40, полісорбат-60, полісорбат-80). Поверхнево- активна речовина може бути використана в кількості від 0,001 95 до 0,1 95 (мас/об.), переважно в кількості від 0,005 95 до 0,05 95 (мас/об.), більш переважно в кількості біля 0,01 95 (мас/об.) в перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

Як поверхнево-активна речовину в запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення використовують поліоксиетилену сорбітанмоноолеат (полісорбат-20) в кількості біля 0,01 95 (мас/об.) з перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

Як ізотонічний агент можуть бути використані гліцерин, сорбітол або комбінація гліцерину з сорбітолом. Ізотонічний агент може бути використаний в кількості від 5,0 95 до 10,0 95 (мас/об.), переважно в кількості від 6,095 до 9,0 95 (мас/об.), в перерахунку на об'єм фармацевтичної композиції незважаючи на те, що вказана кількість в ній змінюється в залежності від використовуваного ізотонічного агенту. Також, може бути використана комбінація, що містить

Зо приблизно 2,1 95 (мас/об.) гліцерину та 6,6 95 (мас/об.) О-сорбітолу в перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

В запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення як ізотонічний агент використовують гліцерин в кількості приблизно 2,1 95 (мас/об.) в перерахунку на загальний об'єм фармацевтичної композиції.

Як консервант можуть бути використані традиційні консерванти, такі як хлорид бензалконію в кількості від 0,002 95 до 0,05 95 (мас/об.), переважно в кількості приблизно 0,02 95 (мас/об.), в перерахунку на загальний об'єм композиції.

В запропонованій фармацевтичній композиції для інтраназального введення як консервант використовують хлорид бензалконію в кількості приблизно 0,02 95 (мас/об.), в перерахунку на загальний об'єм композиції.

В фармацевтичній композиції для інтраназального введення решту кількості складає вода.

Корисна модель здійснюється наступним чином.

Процес виробництва пов'язаний з суспендуванням мометазону фуроату моногідрату мікронізованого в суміші гліцерину, полісорбату 20 та частини води очищеної; розчиненням бензалконію хлориду, натрію цитрату та лимонної кислоти моногідрату в частині води очищеної; розчиненням оксиметазоліну гідрохлориду в частині води очищеної; диспергуванням Амісе! КС- 591 в частині води очищеної з наступним введенням в дисперсію водного розчину компонентів і суспензії мометазону фуроату моногідрату мікронізованого.

Фармацевтична композиція для інтраназального введення має форму спрею, а всі речовини, що входять до складу, залишаються стабільними та не розкладаються в процесі виробничого процесу.

У ході доклінічних досліджень зазначеної комбінації було проведене порівняльне вивчення її первинної фармакодинаміки (протизапальної та адреноміметичної активності).

Дослідження первинної фармакодинаміки комбінації мометазон ж оксиметазолін, спрей назальний дозований, проводили, виходячи з фармакологічних властивостей мометазону як глюкокортикоїду і оксиметазоліну як аг-адреноміметика.

Об'єктом дослідження були зразки препарату мометазон ж оксиметазолін, спрей назальний дозований наступного складу: мометазону фуроат - 0,5 мг/г, оксиметазоліну гідрохлорид - 0,5 мг/г, допоміжні речовини (пропіленгліколь, гліцерин, полісорбат 20, мікрокристалічна целюлоза і натрію карбоксиметилцелюлоза, натрію цитрату дигідрат, лимонна кислота моногідрат, бензалконію хлорид, вода очищена).

Дослідження проведено порівняно із зарубіжними препаратами, зареєстрованими в Україні, в яких концентрації мометазону і оксиметазоліну відповідають таким в розробленій комбінації мометазону/оксиметазоліну.

Дослідження проведені з дотриманням правил Європейської конвенції щодо захисту хребетних тварин, які використовуються для експериментальних і наукових цілей.

Вплив мометазону і оксиметазоліну та їх комбінації на модель індукованого овальбуміном риніту у самців морських свинок.

Самців морських свинок ЮОипКіп Напіеу активно сенсибілізували підшкірною ін'єкцією 1,5 мг овальбуміну і 20 мг геля гідроксиду алюмінію в дні 0 і 7.

Морських свинок сенсибілізували інтраназально 2 95 овальбуміном з 14-17 днів.

На 28 день тваринам вводили інтраназально 6 95 овальбумін.

Активно сенсибілізовані тварини довільним чином були розподілені в одну з наступних 5 груп тварин під час експерименту (див. Таблицю 1).

Таблиця 1

Групи тварин овальбуміном хе 011173 контроль

СИНИ» --. «50 НИЄ ТИНИ НИЄ НИХ ЗОН носій ня 7 контроль

СНИ ес ання зані ННЯ НО ЗОН (Ф; ня 7 0,5 мг 0,5 мг

Мометазон 0,5

ГНН Ка т тн НН НОМИС

Оксиметазоліну пдрохлорид

Е комбінація 0,5 мг - мометазону фуроат ня 7 0,5 мг

Мометазону фуроат вводили інтраназально за 24 години і 1 годину перед останнім введенням овальбуміну.

Оксиметазоліну гідрохлорид вводили інтраназально за 1 годину перед останнім введенням овальбуміну.

Об'єм дозування складав 40 мкл/тварину.

Контрольна група з фізіологічним розчином і овальбуміном отримували носій (40 мкл, 0,1 95

Твін 80 в дистильованій воді).

Відповідь на чихання визначали з допомогою плетизмографії усього тіла (Вихсо Кезеагсп зЗузіет5, США) протягом 50 хвилин після остаточного введення фізіологічного розчину чи овальбуміну.

Зо Носове промивання проводили через 4 години після сенсибілізації тварин фізіологічним розчином і овальбуміном на 28 день. Зібраний назальний лаваж брали на загальну кількість клітин з допомогою гемоцитометра, центрифугували і осад клітин ре суспендували в 15 мкл сироватки морської свинки і використовували для виготовлення мазків.

Предметне скло фарбували згідно з Лейшманом і вручну виконували диференціювання клітин (в 100 клітинах) на основі стандартної морфології.

Загальну кількість еозинофілів в кожному зразку назального лаважу розраховували за формулою:

Загальна кількість еозинофілів в назал. лаважі - (загальна кількість клітин х 105/мл хо еозинофілів)/100.

Відсоток інгібування еозинофілів розраховували за формулою:

Фо інгібування еозинофілів - (середня кількість еозинофілів (овальбумін) - еозинофіли (сполука) / (середня кількість еозинофілів (овальбумін) - середня кількість еозинофілів (фіз. розчин) х 100.

Статистична обробка (односторонній АМОМА, після чого множинний порівняльний тест

Даннетта) отриманих даних показала, що комбінація мометазону фуроату з оксиметазоліну гідрохлоридом синергічно інгібувала реакцію чихання, клітинну інфільтрацію при промиванні носа та еозинофіли носа у порівнянні з відповідними монотерапіями.

Таблиця 2

Інформація про вплив комбінації мометазону фуроату з оксиметазоліну гідро хлоридом на модель індукованого овальбуміном риніту у морських свинок.

Комбінація із. . . оксиметазолін . ф Овальбумін.| Оксиметазоліну | Мометазону й У лікування розчин : гідрохлорид ж контроль гідрохлорид фуроат контроль мометазону фуроат

Кількість чихання (0-500ЙЦ0Б57 22 12,29 18,83 б" хв)

Фінгібування | - 77171717 Ї711111745 11115117

Загальна кількість клітин 5 0,487 6,79 6,63 6З 3,90 2,467 х 105/мл лава оЗбінгібування | /- | - | 3 | 46 | 698 загальна кількість клітин якк я як ній 71 4 2 12 еозинофілів хі 0,03 З, 3,6 00 26 /мл лаважу

Фо інгібування о ув 2 46 67 еозинофілів "Р «0,05 у порівнянні з овальбуміном, 7" Р «0,01 у порівнянні з овальбуміном, 7 Р «0,001 у порівнянні з овальбуміном

Комбінація мометазону фуроату і оксиметазоліну гідрохлориду показала кращий ефект, ніж індивідуальна монотерапія. Комбінація мометазону фуроату і оксиметазоліну гідрохлориду показала синергізм в лікуванні алергічного риніту на цій моделі.

Claims

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Фармацевтична композиція для інтраназального введення, що включає фіксовану комбінацію, яка містить синтетичний фторований глюкокортикоїд, допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що додатково містить аг-адреноміметик, при цьому як синтетичний фторований глюкокортикоїд вона містить мометазону фуроат і як аг:-адреноміметик - оксиметазоліну гідрохлорид.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить у водному середовищі 0,05 95 (мас./06б.) мометазону фуроату; 0,05 95 (мас./06б.) оксиметазоліну гідрохлориду; 2,5 95 (мас./об.) суміші, яка складається З мікрокристалічної целюлози і натрійкарбоксиметилцелюлози; 0,25 95 (мас./об.) лимонної кислоти; 0,40 95 (мас./об.) цитрату натрію; 0,01 95 (мас./об.) поліоксіетиленсорбітану моноолеату; 2,1 95 (мас./об.) гліцерину; 0,02 95 (мас./об.) хлориду бензалконію, решта - вода.

3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що виконана у формі спрею.