ITMI981094A1 - Uso di proteina hmg-i per la preparazione di medicamenti ad attivita' citotossica - Google Patents
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Description
"USO DI PROTEINE HMG-I PER LA PREPARAZIONE DI MEDICAMENTI AD ATTIVITA' CITOTOSSICA"
La presente invenzione riguarda l'uso di proteine HMG-I per la preparazione di medicamenti ad attività citotossica.
L'invenzione riguarda inoltre peptidi aventi sequenza amminoacidica corrispondente o omologa alla sequenza della regione N-terminale di proteine HMG-I.
Le proteine HMG-I, da "High Mobility Group", appartengono a una famiglia di nucleoproteine altamente conservate associate a cromatina e implicate in processi di regolazione dell'espressione genica.
Non sono finora stati descritti usi terapeutici di HMG-I. Esistono per altro numerosi studi di diversi Autori che stanno evidenziando per le proteine HMG-I ruoli sempre più conplessi e articolati: ad esempio, Jayarama et al.,Genes Dev.1998, 12(4):462-472 hanno descritto il ruolo di HMG-I come attivatore della proteina p 53.
Zappavigna et al.,The Embo J., Voi.15(18), 16-09-1996, ipotizzano che le proteine HMG-I siano cofattori nell'attivazione trascrizionale mediata dai prodotti codificati della famiglia di geni HOX.
Falciala et al., J. Celi. Biol. 1997, 137(1), 19-26, riportano che HMG-I non è stabilmente associata con i cromosomi delle cellule somatiche, a differenza dell'istone HI.
Passalacqua et al., FEBS Lett. 1997, 400(3), 275-9 dimostrano che cellule murine eritroleucemiche accumulano HMG-I sulla superficie esterna della cellula.
Si è ora trovato che le proteine HMG-I o peptidi derivati dalla sequenza di ΗGM-1 inducono nel siero di animali e uomini una risposta anticorpale citotossica nei confronti di cellule tumorali.
Tale risposta anticorpale,mediata per lo più da immurioglobuline di tipo G e M (IgG e IgM), inplica significativi effetti terapeutici nei confronti di malattie neoplastiche, particolarmente nel trattamento di carcinomi e adenocarcinomi.
Si è inoltre trovato che il dominio di HMG-I che è principalmente responsabile dell'induzione della risposta anticorpale citotossica è situato in corrispondenza della porzione N-terminale delle proteine HMG-I.
L'invenzione fornisce pertanto composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo una proteina del grippo HMG-I, un suo frammento o un peptide con sequenza amminoacidica corrispondente a o derivata dalla sequenza di HMG-I.
Preferibilmente, il frammento comprende la porzione N-terminale e il peptide ha una sequenza corrispondente o derivata dalla sequenza N-terminale di HMG-I.
Per proteina HMG-I si intende una qualunque proteina cromosomica non istonica con omologia di almeno il 70%, preferibilmente superiore all'80%, con la sequenza di HGM-1 umana riportata nella banca-dati SWISS-PROT al numero di accesso P09429.
Sono altresì comprese nell'ambito dell'invenzione mutanti di HGM—1 ottenuti per aggiunta, delezioni o sostituzioni conservative di amminoacidi. Tali mutanti possono essere ottenute, ad esempio, mediante tecniche di metagenesi sito-diretta.
L'invenzione comprende pertanto composizioni farmaceutiche contenenti HMG-I di varia origine, preferibilmente di mammifero, ad esempio di uomo,di capra, ratto,topo,coniglio,maiale.
Per peptide con sequenza corrispondente a o derivata dalla sequenza di proteine HMG-I si intende un peptide avente da 10 a 40 amminoacidi, preferibilmente da 10 a 30 amminoacidi e più preferibilmente da 10 a 25 amminoacidi, con sequenze amminoacidiche aventi omologia di almeno il 70%, preferibilmente superiore all'80%, con la sequenza di HGM-I come sopra definite.
Il peptide 1-19 di HMG-I avente la sequenza: GKGDPKKPRGKMSSYAFF è disponibile in commercio da Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA.
L'invenzione riguarda anche i peptidi diversi da quello sopra riportato, in quanto nuovi composti e gli anticorpi mono- o policlonali che riconoscono detti peptidi e le proteine HMG-I. Tali anticorpi possono essere utilizzati in terapia o i metodi diagnostici e immunoistochimici.
Le HMG-I sono preparabili con metodi convenzionali di estrazione o di DNA ricombinante. I geni codificanti le HMG-I sono infatti per lo più noti e possono essere inseriti in opportuni vettori di espressione per cellule procariote o eucariote.
I polipeptidi dell'invenzione possono essere preparati con metodi convenzionali di sintesi peptidica, sia in fase solida sia in fase omogenea.Altrettanto convenzionali sono i metodi di stabilizzazione con i quali i polipeptidi dell'invenzione possono essere resi stabili alla degradazione metabolica,per esempio ad opera delle proteasi.
Tali metodi possono essere ad esempio basati sull'impiego di amminoacidi non naturali della serie D, legami retro-invertiti o funzionalizzazioni dei gruppi N3⁄4 ° COOH terminali o di altri gruppi funzionali degli amminoacidi della sequenza.
I polipeptidi dell'invenzione possono eventualmente essere inseriti all'interno della sequenza di proteine note, ad esempio albumina, così da fornire proteine chimeriche che possano offrire caratteristiche desiderate di trasporto, stabilità e<' >farmacocinetica.
Le sequenze amminoacidiche possono essere alterate,ricorrendo a sostituzioni conservative di amminoacidi, quali descritte ad esempio in H. Neurath e R.L.Hill "The proteins",Academic Press,N.Y. (1979).
Alternativamente i peptidi dell'invenzione possono essere ottenuti anche con metodi di DNA ricombinante. Allo scopo, sequenze di DNA opportune,ottenute per via sintetica o utilizzando la PCR con opportuni primer sulle sequenze geniche di HMG-I sono inserite in vettori di espressione per cellule procariote o eucariote, secondo metodi noti.
Per i previsti impieghi, le HMG-I, suoi frammenti o peptidi saranno formulati in opportune forme farmaceutiche secondo tecniche convenzionali, come descritto ad esempio in· "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook",Mack Publishing Company,New York, U.S.A.
Le composizioni secondo L invenzione conterranno una quantità efficace delle proteine o dei peptidi, per esempio da 0,1 a 100 mg e saranno somministrate preferibilmente per via parenterale, in particolare per via intraperitoneale, sottocutanea o intramuscolare. Il dosaggio giornaliero dipenderà ovviamente da più fattori, quali gravità della patologia, peso, sesso ed età del paziente e sarà scelto di volta in volta sulla base degli studi tossicologici, farmacocinetici e farmacodinamici di ogni singolo peptide o derivato. In linea di massima, il dosaggio giornaliero di peptide potrà comunque essere conpreso tra 10 e 1500 pmol/kg di peso corporeo e il trattamento potrà essere continuato anche per lunghi periodi. Sono anche possibili altre vie di somministrazione, ad esempio topica, transdermica, intranasale o inalatoria o quella orale, ricorrendo alla formulazione dei peptidi in liposomi o altre tecniche note per la somministrazione di peptidi o proteine per via gastroenterica, quali quelle descritte in W093/25583.
E' anche possibile la somministrazione sublinguale, utilizzando granuli o soluzioni dosabili in gocce. In tal caso, le dosi di HMG-I o peptide possono essere anche sensibilmente ridotte in quanto si è notato che è possibile ottenere una notevole efficacia attraverso questa via di somministrazione.
Il seguente esempio illustra l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio
Ratti femmina di 50-60 giorni di età sono stati trattati con 30 mg di dimetilbenzatracene (DMBA) per via intragastrica, suddivisi in 3 somministrazioni distanziate di 7 giorni.
I tumori possono essere palpati dopo 50-80 giorni.
Novanta ratti Sprague-Dawley con tumore mammario appena palpabile vengono suddivisi a "random" in tre gruppi uguali e trattati per via sottocutanea una volta alla settimana e per 3 settimane consecutive con HMG-I (30 pg/ratto) o con il peptide 1-19 (Santa Cruz Biotechnology, Ine.) (50 pg/ratto)o con soluzione fisiologica (0,5 ml/ratto).
All'inizio del trattamento, i ratti pesano 170-200 g; ogni 7 giorni vengono misurate lunghezza e larghezza dei tumori mediante un calibro e controllati lo stato fisico e il peso corporeo dei ratti.
Al termine della prova, una settimana dopo l'ultima iniezione, gli animali, previa anestesia con ketamina cloridrato, vengono sacrificati per decapitazione. I tumori vengono rimossi e sottoposti ad esame microscopico.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella allegata.
HMG-I e il peptide 1-19 rallentano chiaramente la crescita tumorale rispetto ai controlli.
L'analisi statistica dei dati ottenuti dimostra una differenza significativa tra controlli e trattati che risultano dotati di attività sovrapponibile.
Tabella: Crescita tumorale in ratti trattati con UK 101 ( 30 pg/ratto ) e UK 114 (10 pg/ratto)
Gruppo Area media del tumore ai seguenti giorni di trattamento (cm^)
14 21
Claims (9)
1. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo una proteina del gruppo HMG-I, un suo frammento o un peptide con sequenza amminoacidica corrispondente a o derivata dalla sequenza di HMG-I.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 contenenti come principio attivo proteine HMG-I di mammifero.
3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 contenenti proteine HMG-I di uomo,di capra,ratto, topo,coniglio,maiale.
4. Composizioni secondo una delle rivendicazioni 1-3 contenenti un frammento N-terminale di proteine HMG-I.
5. Composizioni secondo la rivendicazione 1 contenenti un peptide avente da 10 a 40 amminoacidi con sequenza amminoacidica omologa per almeno il 70% alla sequenza di proteine HMG-I.
6. Peptide avente da 10 a 40 amminoacidi con sequenza amminoacidica omologa per almeno il 70% alla sequenza di proteine HMG-I, ad esclusione del peptide 1-19 di HMG-I.
7. Oso di proteine HMG-I, loro frammenti o peptidi con sequenza amminoacidica corrispondente a o derivata dalla sequenza di proteine HMG-I per la preparazione di medicamenti antitumorali.
8. Anticorpi mono- o policlonali che riconoscono HMG-I o i peptidi della rivendicazione 6.
9. Uso degli anticorpi della rivendicazione 8 per la preparazione di medicamenti citotossici e
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