ITMI971913A1 - Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI971913A1 ITMI971913A1 IT97MI001913A ITMI971913A ITMI971913A1 IT MI971913 A1 ITMI971913 A1 IT MI971913A1 IT 97MI001913 A IT97MI001913 A IT 97MI001913A IT MI971913 A ITMI971913 A IT MI971913A IT MI971913 A1 ITMI971913 A1 IT MI971913A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- nicorandil
- preparation
- pharmaceutical composition
- solid form
- saturated aliphatic
- Prior art date
Links
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- -1 saturated aliphatic fatty acid Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229910001959 inorganic nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI I N FORMA SOLIDA A CESSIONE MODULATA CONTENENTI NICORANOIL E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuove composizioni farmaceutiche in forma solida a cessione modulata di .Nicorandil (N-(2-idrossie ti1)nicot inammide estere nitrico), alla loro utilizzazione per la preparazione di medicamenti ad uso orale e ad un procedimento per la preparazione di dette composizioni.
In particolare, la presente invenzione comprende delle composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti Nicorandil come principiò attivo e rese stabili grazie alla presenza di un gliceride di acido alifatico saturo avente un numero di atomi di C uguale o superiore a 18, come eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Il Nicorandil è un farmaco vasodilatatore coronarico dotato di una complessa attività farmacologica, essendo sia un nitrodsrivato sia un attivatore dei canali del potassio. Esso viene impiegato in terapia per il trattamento di una serie di disturbi cardiovascolari, quali le forme ischemiche del miocardio (specialmente angina pectoris) e lo scompenso cardiaco congestizio. I medicamenti ad uso orale contenenti delle composizioni farmaceutiche in forma solida di Nicorandil, adatti ad un trattamento ripetuto, sono particolarmente utilizzati in terapia per la prevenzione delle crisi anginose.
Le composizioni farmaceutiche di Nicorandil in forma solida sono generalmente caratterizzate da una sua insoddisfacente stabilità, in special modo in presenza di umidità e di altri fattori quali il grado di acidità, la temperatura, la luce e la presenza di ossigeno. E' pertanto richiesta una speciale attenzione lungo tutto il processo produttivo e nella fase di conservazione per evitare il contatto del prodotto con l'umidità e gli altri processi di degradazione che possono condurre ad un'apprezzabile diminuzione del tenore in principio attivo .
La stabilità delle composizioni farmaceutiche di Nicorandil in forma solida è inoltre ridotta allorquando su di esse si esercita una compressione, che può alterare l'integrità della struttura cristallina dello stesso principio attivo.
Pertanto, è necessario operare un'opportuna scelta degli eccipienti della composizione farmaceutica, allo scopo di ottenere una formulazione per compresse dotata di adeguate caratteristiche di durezza ma con l'impiego di una ridotta forza di compressione.
Nel Brevetto Europeo EP 230,932 si è descritto un metodo per la preparazione di composizioni farmaceutiche di Nicorandil contenenti acidi alifatici superiori saturi o alcoli superiori saturi ed eventualmente acido fumarico, ossalico, salicilico, tartarico e/o glutarico.
Nel Brevetto Europeo EP 185,347 si descrivono delle composizioni farmaceutiche di Nicorandil comprendenti uno zucchero avente granulometria non superiore a 10 μπι e/o un acido organico.
La Domanda di Brevetto Giapponese JP 07,228,531 ha invece come oggetto delle capsule di Nicorandil contenenti una base oleosa (p.es., olio di mais) o una base acquosa (p.es. po'lietilen glicole).
Tuttavia nelle composizioni farmaceutiche di Nicorandil in forma solida attualmente disponibili non risulta ancora soddisfacente la stabilità del principio attivo, mentre è altresì riscontrabile un profilo farmacocinetico non ottimale in quanto la pronta cessione del principio attivo causa il rapido raggiungimento di elevati picchi ematici di Nicorandil, che non sono necessari ai fini terapeutici ma che danno luogo ad un'elevata incidenza di effetti collaterali, in primo luogo mal di testa e, secondariamente, ipotensione posturale. Va sottolineato in proposito che essi sono una causa frequente di sospensione del trattamento, mentre impediscono la somministrazione di dosaggi più elevati quando questi sono richiesti ai fini terapeutici .
Si è ora sorprendentemente trovato che si può vantaggiosamente ottenere una composizione farmaceutica orale di Nicorandil in forma .solida stabile, includendo in essa, come eccipiente, u n, gllceride di acido alifatico saturo ave-nte un numero di atomi di C uguale o superiore a 18. L'aggiunta di detto eccipiente consente inoltre di ridurre la forza di compressione da applicare per la produzione delle compresse, preservando l'integrità della struttura cristallina del principio attivo ed assicurando quindi una maggiore stabilità dello stesso. E' da rilevare il fatto inatteso che le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono state rese stabili senza l'aggiunta di un acido organico, sebbene sia noto che la stabilità del principio attivo è maggiore in ambiente acido. Le compresse ottenute secondo il procedimento della presente invenzione sono in grado inoltre di rilasciare il principio attivo più lentamente, assicurando perciò un buon assorbimento ed una buona biodisponibilità ma evitando allo stesso tempo il raggiungimento di elevate concentrazioni ematiche, con conseguenti vantaggi in termini di minore incidenza e severità degli ef f etti collaterali sopra descritti .
Il grafico della Figura 1 mostra i profili di dissoluzione della ' compressa formulata come descritto nell'Esempio (— -♦ ) e della compressa del commercio contenente acido stearico (- H- ) (la cui composizione è riportata nell'esempio comparativo 1) comunemente impiegata in terapia. Il test di dissoluzione è stato eseguito in 50Òml di soluzione tampone pH 1.1 a 37*C mediante l'impiego di un'apparecchiatura dotata di palette ad una velocità di rotazione di 120 rpm.
Figura 1
In tabella 1 vengono confrontati i più significativi parametri ottenibili dalle curve di dissoluzione della composizione dell'invenzione e della compressa in commercio.
Tabella I
(*)Calcolate nell'intervallo di cessione 20-80%.
Se si considera che l'asssorbimento di Nicorandil somministrato per via orale (compresse convenzionali) è estremamente rapido, risultando in un T max pari a 30 min (Am.J.Cardiol. 1989,63,25J-33J), si può facilmente comprendere come l'incremento significativo del tempo di dissoluzione in vitro e la più bassa velocità di cessione osservati con la composizione della presente invenzione possono dar luogo ad un marcato miglioramento dei parametri farmacocinetici di assorbimento, ed in particolare ad un aumento del T max e ad un corrispondente abbassamento del picco di concentrazione piasmatica, con conseguenti vantaggi in termini di minore incidenza e severità degli effetti collaterali. Un oggetto della;presente invenzione è quindi costituito da una composizione farmaceutica in forma solida a cessione modulata di Nicorandil, che contiene un'opportuna quantità di gliceride di acido alifatico saturo avente un numero di atomi di C uguale o superiore a 18 come eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono contenere un'opportuna quantità di Nicorandil cristallino in miscela con almeno l'1% di,un gliceride di acido alifatico saturo avente un numero di atomi di C uguale o superiore a 18. In particolare si utilizza come gliceride di acido alifatico saturo, il gliceril behenato.
Un altro oggetto della presente invenzione è costituito da un proced imento per la preparaz ione di una composizione farmaceutica in forma solida a cessione modulata di Nicorandil, che viene miscelato con detto gliceride di acido alifatico saturo ed eventualmente con opportuni diluenti, disgreganti, lubrificanti, coloranti e/o leganti farmaceuticamente compatibili, ognuno nelle quantità comunemente impiegate per le preparazioni farmaceutiche .
In dette composizioni sia il principio attivo che i diluenti, disgreganti, lubrificanti, coloranti e/o leganti, sono presenti in quantità opportune comunemente impiegate e note in letteratura per la preparazione di medicamenti ad uso orale, mentre il gliceride di acido alifatico saturo è aggiunto a dette composizioni in una quantità non inferiore all’1% in peso rispetto al peso totale della composizione.
In una modalità di attuazione preferita della presente invenzione, gli eccipienti vengono aggiunti al principio attivo mediante diluizioni e miscelazioni successive in condizioni secche. Le compresse vengono prodotte per compressione diretta della miscela di polveri così ottenuta .
Alternativamente, il Nicorandil può essere formulato con gli eccipienti descritti nella presente invenzione in granuli, capsule o granuli enterici.
Un altro oggetto della presente invenzione è costituito dal fatto che si possono quindi utilizzare dette composizioni farmaceutiche per la preparazione di medicamenti che vengono somministrati oralmente.
Il seguente esempio viene riportato allo scopo di illustrare meglio la presente invenzione senza tuttavia limitarla. L'esempio comparativo 1 fornisce la composizione di compresse di Nicorandil del commercio contenenti un acido organico (acido stearico), mentre l'esempio comparativo 2 si riferisce a compresse di Nicorandil prive di acido organico non stabilizzate.
Esempio
20.0 g di Nicorandil cristallino e 20.4 g di gliceril behenato atomizzato sono stati miscelati per 1 ora in un miscelatore biconico. Successivamente a tale miscela sono stati aggiunti 135.8 g di sorbitolo (avente una granulometria di 300 μπι) , lasciando quindi mescolare per 1 ora. La miscela risultante è stata poi addizionata di 6.4 g di cellulosa microcristallina e 10.0 g di sodio croscarmellosio, nell'ordine, lasciando ogni volta agitare per 10min. Infine, sono stati aggiunti 5.0 g di talco e 2.4 g di Mg stearato lasciando mescolare per un'altra ora, ottenendo quindi la miscela da comprimere. La compressione è stata effettuata con una comprimitrice alternativa KORSH EK 0 equipaggiata con punzoni bombati da 6 mm, per dare compresse da 100 mg ciascuna.
Esempio comparativo 1
Esempio comparativo 2
36.65 g di mannitolo, 2.41 g di sodio croscarmellosio e 0.48 g di amido di mais sono stati mescolati per 40 min in un miscelatore biconico. La miscela risultante è stata quindi impastata con 10 ml di acqua. L'impasto ottenuto è stato granulato su setaccio con maglie da 2.00 mm e quindi essiccato in essiccatore a letto fluido a 40°C per 2 ore. Successivamente la granulazione è proseguita con il passaggio sequenziale su setacci con maglie da 1.00 mm e 0.63 mm. Al granulato così ottenuto sono stati aggiunti 5.00 g di Nicorandil e 4.00 g di ammonio glicirrizzinato, lasciando miscelare per 2 ore. Al termine sono stati quindi aggiunti 1.25 g di talco e 0.60 g di Mg stearato ad ottenere la miscela da comprimere .
La compressione è stata effettuata con una comprimitrice alternativa KORSH EK 0 equipaggiata con punzoni bombati da 6 mm, per dare compresse da 100 mg ciascuna.
In tabella II sono mostrati i risultati delle prove di stabilità in condizioni accelerate (50‘C in stufa termostatata in presenza di silica gel come essiccante) della composizione dell'invenzione in confronto con i campioni della composizione dell'esempio comparativo 1 (composizione del commercio) conservati nelle stesse condizioni. Vengono riportati sia il titolo in principio attivo che il contenuto di nitrato inorganico (il primo espresso in % della concentrazione al tempo 0, il secondo in mg/g).
Tabella II
In tabella III sono mostrati i risultati delle prove di stabilità in condizioni accelerate (40*C in stufa termostatata in presenza di silica gel come essiccante) della composizione dell'invenzione in confronto con campioni della composizione dell'esempio comparativo 2 conservati nelle stesse condizioni. Vengono riportati sia il titolo che il contenuto di nitrato inorganico (il primo espresso in % della concentrazione al tempo 0, il secondo in mg/g).
Tabella III
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica orale in forma solida a cessione modulata di Nicorandil, caratterizzata dal fatto di contenere un'opportuna quantità di gliceride di acido alifatico saturo avente un numero di atomi di carbonio uguale o superiore a 18, come eccipiente farmaceuticamente accettabile.
- 2. Una composizione farmaceutica secondo la Rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto gliceride di acido alifatico saturo è presente in una quantità non inferiore all'1% in peso rispetto al peso totale della composizione.
- 3. Una composizione farmaceutica secondo le Rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che il gliceride di acido alifatico saturo è.il gliceril behenato .
- 4. Un procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che si miscela il Nicorandil, come principio attivo, con un gliceride di acido alifatico saturo avente un numero di atomi di C uguale o superiore a 18 ed eventualmente con opportuni diluenti, disgreganti, lubrificanti, coloranti e/o leganti farmaceuticamente compatibili , ognuno in quantità opportune per le composizioni farmaceutiche.
- 5. Un procedimento secondo la Rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che gli eccipienti vengono aggiunti al principio attivo mediante diluizioni e miscelazioni successive in condizioni secche.
- 6. Uso di una composizione farmaceutica secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di un medicamento per la somministrazione orale.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001913A IT1293835B1 (it) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione |
| EP98935235A EP1001773B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Oral solid pharmaceutical compositions containing nicorandil for a modulated release and the process for their preparation |
| PCT/IB1998/001207 WO1999007370A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Oral solid pharmaceutical compositions containing nicorandil for a modulated release and the process for their preparation |
| DE69803772T DE69803772T4 (de) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Oral anzuwendende feste arzneizubereitungen mit modulierter wirkstoffabgabe enthaltend nicorandil und verfahren zu deren herstellung |
| DE69803772A DE69803772D1 (de) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Oral anzuwendende feste arzneizubereitungen mit modulierter wirkstoffabgabe enthaltend nicorandil und verfahren zu deren herstellung |
| AT98935235T ATE212840T1 (de) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Oral anzuwendende feste arzneizubereitungen mit modulierter wirkstoffabgabe enthaltend nicorandil und verfahren zu deren herstellung |
| ES98935235T ES2172172T3 (es) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Composiciones farmaceuticas solidas para la administracion por via oral que permiten la liberacion modulada de nicorandil y su procedimiento de preparacion. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001913A IT1293835B1 (it) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI971913A1 true ITMI971913A1 (it) | 1999-02-08 |
| IT1293835B1 IT1293835B1 (it) | 1999-03-10 |
Family
ID=11377749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT97MI001913A IT1293835B1 (it) | 1997-08-08 | 1997-08-08 | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001773B1 (it) |
| AT (1) | ATE212840T1 (it) |
| DE (2) | DE69803772D1 (it) |
| ES (1) | ES2172172T3 (it) |
| IT (1) | IT1293835B1 (it) |
| WO (1) | WO1999007370A1 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| PT2098249E (pt) | 2008-03-05 | 2013-01-07 | Rivopharm Sa | Veículos para nicorandil com estabilidade melhorada |
| CN114732792A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-07-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法 |
| CN115317456A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-11 | 北京科源创欣科技有限公司 | 一种尼可地尔片组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| KR940000232B1 (ko) * | 1986-01-17 | 1994-01-12 | 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 | 니코란딜 제제의 안정화 방법 |
| JPS6351326A (ja) * | 1986-08-22 | 1988-03-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ニコランジル外用剤 |
| IT1256386B (it) * | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Luigi Boltri | Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo |
| JPH07228531A (ja) * | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Toyo Capsule Kk | ニコランジルカプセル剤 |
| GB2290965A (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
| JPH08175996A (ja) * | 1994-12-22 | 1996-07-09 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | ニコランジル安定化固形製剤の製法 |
| JPH10203935A (ja) * | 1996-11-22 | 1998-08-04 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 育毛剤 |
-
1997
- 1997-08-08 IT IT97MI001913A patent/IT1293835B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-06 DE DE69803772A patent/DE69803772D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 ES ES98935235T patent/ES2172172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 EP EP98935235A patent/EP1001773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AT AT98935235T patent/ATE212840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 DE DE69803772T patent/DE69803772T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 WO PCT/IB1998/001207 patent/WO1999007370A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69803772D1 (de) | 2002-03-21 |
| ES2172172T3 (es) | 2002-09-16 |
| IT1293835B1 (it) | 1999-03-10 |
| DE69803772T4 (de) | 2003-08-28 |
| EP1001773A1 (en) | 2000-05-24 |
| ATE212840T1 (de) | 2002-02-15 |
| WO1999007370A1 (en) | 1999-02-18 |
| DE69803772T2 (de) | 2002-09-12 |
| EP1001773B1 (en) | 2002-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1743332A3 (ru) | Способ получени таблеток | |
| CA1315202C (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
| KR100343062B1 (ko) | 정제 조성물 | |
| JP5282722B2 (ja) | ナテグリニド含有製剤 | |
| EP2442799B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban | |
| EP3417861B1 (en) | Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| JP2012515768A (ja) | 安定性が向上したアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤的組成物 | |
| JP2009521526A (ja) | カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法 | |
| KR100522239B1 (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| AU2013365715A1 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| UA119856C2 (uk) | Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням | |
| ITMI971913A1 (it) | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| KR20190064208A (ko) | 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 | |
| RU2320337C1 (ru) | Способ получения антимикробной композиции с рифабутином | |
| EP2779999A2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride | |
| KR101609105B1 (ko) | 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물 | |
| CN116983272B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定缓释片及其制备方法 | |
| KR20080099562A (ko) | 안정한 고체분산체 함유 약학조성물 | |
| EA007650B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту | |
| CN117979959A (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
| AU2021400074A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising fexofenadine, famotidine and melatonin | |
| WO2022130040A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising fexofenadine, famotidine and melatonin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |