ITMI970407A1 - Formulazioni topiche di nimesulide in forma di sistemi a cristalli liquidi - Google Patents

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Stefano Bader
Enrique Hausermann
Tiziana Monti
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Helsinn Healthcare Sa
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    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "FORMULAZIONI TOPICHE DI NIMESULIDE IN FORMA DI SISTEMI A CRISTALLI LIQUIDI"
La presente invenzione si riferisce a formulazioni topiche di nimesulide in forma di sistemi a cristalli liquidi.
La nimesulide è un noto antiinfiammatorio che, accanto alla sua ormai dimostrata efficacia terapeutica, presenta l'inconveniente di avere caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli; infatti il principale ostacolo all'utilizzo della nimesulide in forme topiche ò rappresentato dalla sua insolubilità in acqua da un lato e dalla scarsa solubilità nei solventi/materie prime normalmente impiegati in questi tipi di formulazioni dall'altro.
Alcune formulazioni di nimesulide per uso esterno sono descritte in WO 96/11002; tali formulazioni consistono nella dispersione di particelle di principio attivo in un conponente che, nel caso delle creme, conprende un polimero idrofilo, una sostanza oleosa, un agente surfattante,una sostanza basica ed acqua.
La domanda non contiene alcun riferimento al possibile impiego di sistemi a cristalli liquidi per formulazioni tipiche di nimesulide.
Si è ora trovato che le emulsioni contenenti cristalli liquidi, oggetto della presente invenzione, si applicano in maniera ottimale alle formulazioni di nimesulide per uso topico; infatti i cristalli liquidi presenti all'interfase olio/acqua esercitano il duplice effetto di stabilizzazione del sistema emulsionato e di controllo del meccanismo di rilascio del principio attivo, e dunque della sua biodisponibilità, grazie alla costituzione di un sistema reticolato in cui viene omogeneamente distribuito, apportando in tal modo indubbi vantaggi rispetto ai sistemi classici contenenti emulsioni acqua in olio (A/O) o olio in acqua (O/A).
Per le formulazioni oggetto della presente invenzione è stato impiegato come emulsionante non ionico olio in acqua (O/A) il cetilstearil glucoside, che, in presenza di un'opportuna fase acquosa, genera strutture gelificate per formazione di cristalli liquidi. 11 cetilstearil glucoside ha caratteristiche di sicurezza e tollerabilità cutanea riconducibili all'origine naturale del composto; infatti la sua parte idrofila deriva dall'idrolisi spinta dell'amido e la sua parte lipofila viene ottenuta dall'idrogenazione di acidi grassi derivati da lipidi vegetali; può essere impiegato ad una concentrazione compresa tra 3% e 10% in peso,preferibilmente tra 3% e 5%.
La fase lipidica dell'emulsione è costituita da un trigliceride caprilico/caprico, dall'alto potere veicolante, in grado di conferire sostantività ed emollienza al sistema; il trigliceride caprilico/caprico può essere impiegato ad una concentrazione conpresa tra il 2% e il 15% in peso,preferibilmente tra il 2% e il 6%.
Inoltre, la fase lipidica contiene preferibilmente una cera liquida naturale, l'olio di jojoba, che, oltre a potenziare la diffusibilità della nimesulide, fornisce ottime proprietà di scorrevolezza, emollienza,. gradevolezza e piacevolezza d'uso. L'olio di jojoba può essere impiegato a concentrazioni comprese tra 1% e 15% in peso, preferibilmente tra 3% e 7%.
L'emulsione comprende anche, quale "fattore di consistenza", l'alcol cetilstearilico, che integra l'azione del cetilstearil glucoside, data la affinità tra le due catene alchiliche cetilsteariliche, e contribuisce alla formazione della struttura cristallina all' emulsione.
L'alcol cetilstearilico può essere impiegato ad una concentrazione compresa tra il 2% e il 10% in peso,preferibilmente tra il 2% e il 5%.
La formulazione della presente invenzione può conprendere inoltre emollienti/ianettanti,quali cetil esteri 1-15% in peso, colesterolo 0,3-0,5% in peso, glicerina 1-30% in peso, isopropil miristato 1-10% in peso, isopropil palmitato 0,05-5,5% in peso, lecitina 1-20% in peso, alcoli della lanolina 0,5-15% in peso,vaselina 4-95% in peso, lipidi di soia 1-20% in peso, preservanti microbiologici, quali miscele di parabeni, e chimici, quali gli antiossidanti tocoferolo e lecitina, promotori di assorbimento cutaneo, quali propilenglicole 5-50% in peso, 2-pirrolidone 0,1-10% in peso,derivati del pirrolidone.
La quantità d'acqua delle formulazioni varia tra il 40% e il 95% in peso, mentre il pH viene mantenuto preferibilmente intorno a 5,5, per esempio per aggiunta di acido citrico, in maniera tale comunque da garantire la stabilità chimico-fisica della nimesulide.
Quest'ultima può essere dispersa in un ampio intervallo di concentrazioni,preferibilmente tra 0 e 5% in peso.
Le formulazioni a base di sistemi a cristalli liquidi oggetto della presente invenzione presentano i seguenti vantaggi:
miglioramento della stabilità chimico-fisica dell'emulsione
omogeneità della distribuzione del principio attivo nella struttura cristallina
. controllo di cessione e assorbimento di nimesulide
. incremento della biodisponibilità di nimesulide
alta conpliance dell'utilizzatore
Dette formulazioni possono essere preparate oon un procedimento che conprende:
preparazione dell'emulsione, a caldo, contenente le due fasi idrofila e lipofila e i fattori di consistenza;
preparazione separata della fase contenente il principio attivo nimesulide, eventualmente olio di jojoba, trigliceride caprilico/caprinico ed eventuali preservanti;
miscelazione delle due fasi dei punti precedenti a caldo, e successivo raffreddamento;
controllo ed aggiustamento del sii, preferibilmente con acido citrico.
Gli esempi che seguono illustrano meglio l'invenzione. _
La formulazione è stata preparata alle quattro concentrazioni di nimesulide del 2%, 3%, 4%, 5% p/p, ciascuna delle concentrazioni in 3 differenti lotti da 6 kg l'uno.
Per la produzione è stato usato un turboemulsore Mambretti da 25 kg con raffreddamento/riscaldamento a camicia d'acqua, turbina, pale e vuoto.
Le fasi A e C sono state miscelate a parte in miscelatori a pale con riscaldamento.
Come preservante è stata utilizzata una miscela di pidrossibenzoati di metile, etile e propile solubilizzati in fenossietanolo e glicole propilenico.
Non si notano tracce di separazione nè di abbassamento della viscosità.
Non si notano tracce di separazione nè di abbassamento della viscosità

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni topiche di nimesulide in forma di sistemi a cristalli liquidi comprendenti: ima fase lipidica contenente da soli o in combinazione tra loro i trigliceridi caprilici/caprici, e,opzionalmente,olio di jojoba; una fase acquosa; cetilstearilglucoside; alcol cetilstearilico.
  2. 2. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui detti trigliceridi della fase lipidica sono ad una concentrazione compresa tra 2% e 15% in peso.
  3. 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 in cali detta concentrazione è compresa tra 2% e 6% in peso.
  4. 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui l'olio di jojoba è ad una concentrazione compresa tra 1% e 15% in peso.
  5. 5. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui il cetilstearilglucoside è ad una concentrazione conpresa tra 3% e 10% in peso.
  6. 6. Formulazioni secondo la rivendicazione 5 in cui detta concentrazione è compresa tra 3% e %5 in peso.
  7. 7. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in cui l'alcol cetilstearilico è ad una concentrazione compresa tra 2% e 10% in peso.
  8. 8. Formulazioni secondo la rivendicazione 7 in cui detta concentrazione è compresa tra 2% e 5% in peso.
  9. 9. Formulazioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti conprendenti additivi scelti tra emollienti, umettanti, promotori di assorbimento,preservanti.
  10. 10. Formulazioni secondo la rivendicazione 9 in cui l'umettante è glicerina.
  11. 11. Formulazioni secondo la rivendicazione 9 in cui i preservanti sono miscele di parabeni,tocoferolo e lecitina
  12. 12. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1-11 in cui il principio attivo nimesulide è ad una concentrazione coapresa tra 0% e 5% in peso.
  13. 13. Procedimento per la preparazione delle formulazioni delle rivendicazioni 1-12 che conprende: preparazione dell'emulsione contenente le due fasi idrofila e lipofila e alcol cetilstearilglucoside; preparazione separata della fase contenente il principio attivo nimesulide, eventualmente olio di jojoba, trigliceride caprilico/caprinico ed eventuali preservanti; miscelazione delle due fasi dei punti precedenti; controllo ed aggiustamento del pH, preferibilmente con acido citrico.
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