ITMI961329A1 - Composizioni per diete enteriche e metodi d'uso delle stesse - Google Patents

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Ved Vesely Renata Ma Cavaliere
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Description

D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:
"COMPOSIZIONI DIETETICHE DA UTILIZZARE NELL'ALIMENTA-ZIONE PER VIA ENTERICA"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composizioni dietetiche utili per un'alimentazione per via enterica. La presente invenzione si riferisce anche a metodi di alimentazione per via enterica usando le presenti composizioni dietetiche. La presente invenzione si riferisce anche ad un metodo per stimolare il sistema immunitario di un paziente che ne abbia bisogno e ad un metodo per modificare la composizione della flora intestinale di un paziente, in caso di necessità.
La tecnica anteriore ha dimostrato che la terapia integrativa nutrizionale data a pazienti per bocca (via enterica) o in vena (parenterale) è efficace per arrestare o rallentare i processi catabolici e stimolare quelli anabolici. Si ritiene che questo miglioramento nello stato metabolico del paziente sia critico per il processo di guarigione e richiesto per la sopravvivenza del paziente.
Numerose formulazioni enteriche vengono utilizzate in pazienti con uno stato ipermetabolico causato da ustioni, traumi, interventi chirurgici, ed in pazienti che soffrono di malnutrizione, malattie croniche, o che presentano disturbi risultanti da periodi prolungati di ridotta assunzione orale derivati da incidenti cerebro-vascolari, malattie gastrointestinali, o che si trovano in uno stato comatoso. In generale, le composizioni per nutrizione enterica possono essere somministrate per via orale o mediante alimentazione con sondino.
L'uso di composizioni enteriche (EN) ha fornito benefici e vantaggi, rispetto alla nutrizione parenterale (TPN). La raccomandazione relativa all'uso di (EN) si basa sulle recenti scoperte cliniche le quali dimostrano che l'uso di diete elementari si traduce in minori complicazioni, minor durata di permanenza del paziente nell'unità di cura intensiva (ICU) e costo ridotto, rispetto alla TPN. Le diete elementari si compongono di sostanze nutrizionali a basso peso molecolare che richiedono una minima capacità digestiva e di assorbimento. La sorgente proteica consiste in amminoacidi liberi ed in particolare, amminoacidi essenziali e non essenziali. La quota di carboidrati di tali composizioni è composta tipicamente da glucosio e amido di mais idrolizzato (maltodestrina), mentre la componente lipidica è solitamente bassa e consiste soprattutto in acidi grassi essenziali. Queste diete sono caratterizzate da un residuo minimo a livello intestinale, a causa dell'efficace assorbimento delle sostanze nutrizionali supplementate in forma elementare .
Le formulazioni elementari sono, per natura, iperosmolari (più di 300 mOsm/kg HzO, dove mOsm = milliosmoli; la pressione osmotica di una soluzione è la pressione esterna che deve essere applicata ad una soluzione per impedire la diffusione del solvente puro nella soluzione) e possono causare diarrea. Pertanto l'alimentazione viene iniziata usando bassi dosaggi di flusso, il che si è visto aumenta la tolleranza dei pazienti.
Sono disponibili diverse formulazioni enteriche e supplementi nutrizionali orali, quali ISOCAL, OSMOLITE, ENSURE, SUSTACAL, ENSURE PLUS, MAGNACAL, TRAUMACAL, ISOTEIN HN, VIVONEX T.E.N., ecc.
Tuttavia, si è osservato che i pazienti che ricevono i sopracitati regimi nutrizionali spesso hanno dei meccanismi di difesa compromessi ed una flora intestinale anormale. Tutto questo causa diarrea e altri disturbi, ovvero malassorbimento, flatulenza, dolori da coliche, ecc.
Recentemente, si è focalizzata l'attenzione sull'identificazione delle sostanze biochimiche e nutrizionali che mancano dai prodotti parenterali ed enterali commercialmente disponibili. Il Brevetto US No. 5.231.085 descrive una formulazione destinata a migliorare il recupero di una risposta immunologica soppressa o deficitaria nelle persone e che è disponibile in commercio con il nome IMPACT. IMPACT comprende arginina e caseinati come sorgente proteica, maltodestrine come fonte di carboidrati e olio di aiosa e lipidi strutturati come sorgente lipidica. IMPACT pertanto è stato indicato come una formulazione mirante in modo specifico a migliorare 10 stato nutrizionale dei pazienti e anche la loro immunocompetenza .
Tuttavia, tutte le formulazioni precedenti - IMPACT compreso - non tengono nella dovuta considerazione 11 fatto che nell'uomo la mucosa intestinale non è in grado di trarre il proprio nutrimento dal sangue e che più dell' 80% della richiesta energeticonutrizionale dell'intestino crasso deve essere soddisfatta mediante nutrizione endoluminale (Roediges, W.E.W., Gut. 21:793, 1980). Le cellule epiteliali intestinali che vanno incontro a distacco dalla parete, gli enzimi pancreatici ed il muco sono riciclati come fonte nutrizionale grazie alla fermentazione batterica del colon. Si è stimato che la quantità di epitelio riciclato ogni giorno si avvicini a 300 g/die e ancora di più in alcuni processi morbosi. Dal procedimento sopra descritto si ottengono giornalmente circa 80 g di proteine e 12-30 g di lipidi. E' quindi evidente che qualora la flora batterica del colon, a causa di un trattamento antibiotico, o per altre cause fosse ridotta o eliminata essa debba essere ricostituita, impiegando preferibilmente batteri non patogeni. In pazienti ICU e anche in pazienti con malattie infiammatorie dell'intestino, in pazienti affetti da AIDS e anche in individui emotivamente stressati, la microflora è assente o notevolmente ridotta. Persino soggetti apparentemente sani possono avere deficienze nella loro flora intestinale o squilibri importanti fra i diversi ceppi che la costituiscono (Wilmore, D.W., Amer. Thorac. Soc., 55:822, 1993).
L'osservazione che la mucosa del colon non può trarre il suo nutrimento dal sangue è della massima importanza e spiega perché pazienti che sono sottoposti ad EN o TPN sviluppano atrofia della mucosa del colon entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. (Roediges, W.E.W., Gut 21:793, 1980). Dal momento che spesso questi pazienti ricevono antibiotici, la flora presente nel colon dell'ospite risulta modificata o ridotta. Questo permette ai potenziali microorganismi patogeni di colonizzare l'apparato digerente. L'atrofia della mucosa del colon e la crescita eccessiva di potenziali microorganismi patogeni sono probabilmente i due fattori più importanti di morbilità nei sopracitati pazienti, a parte i disturbi gastrointestinali postoperatori e post-traumatici, la sepsi e l'insufficienza d'organo multipla.
IMPACT ed altre formulazioni enteriche nella loro formulazione presente non hanno la capacità e neppure sono state concepite per rimpiazzare od aumentare la flora probiotica del colon dell'ospite. Per questi motivi nei pazienti che sono trattati con tali prodotti si sviluppano diarrea ed altri disturbi intestinali.
Poche sono le diete enteriche contenenti lattobacilli. Inoltre, i lattobacilli sono presenti in basso numero, per grammo o mi di composizione. Il numero dei lattobacilli viene ulteriormente ridotto quando questi organismi passano attraverso l'apparato gastrointestinale. Di fatto queste formulazioni hanno una scarsa capacità di favorire la colonizzazione del colon del soggetto trattato. Allo scopo di ottenere un effetto sulla microflora nell'intestino, sono stati anche fatti dei tentativi per selezionare ceppi di batteri lattici in grado di colonizzare ed aderire alla mucosa colica. In questo contesto, il documento WO 93/01823 illustra un supplemento nutrizionale orale a base di un composto d'avena fermentata con Lactobacillus plantarum ceppo No. 299 (ad una concentrazione di < 10<10 >CFU per grammo di prodotto liofilizzato) ed una formulazione per nutrizione enterale contenente lo stesso ceppo di Lactobacillus plantarum ad una concentrazione di 1,5x10<® >CFU per 100 mi di soluzione nutritiva, unitamente a proteine, carboidrati, lipidi, minerali e vitamine. In realtà, la composizione descritta è una formulazione enterica con caratteristiche specifiche in termini di calorie, proteine, grassi, vitamine e minerali ed addizionata con un ceppo di lattobacilli. In altre parole, la formulazione enterica descritta non è adatta ai bisogni di tutti gli individui, come evidenziato dal fatto che differenti formulazioni enteriche sono prescritte in accordo con diversi bisogni, come si evince dalla seguente ben nota classificazione (McClure, S., Digest. Dis. Sci.. 8:1153, 1992):
A) Categorie di formulazione generale:
normali
ad alti livelli di calorie
ad alti livelli di proteine
elementari/semi-elementari
semi-elementari a peptidi corti
orali a base di latte
arricchite con fibre
B) Formulazioni di specialità:
per stress/trauma
epatiche
renali
polmonari
diabetiche
immunostimolanti .
Pertanto, rimane la necessità di composizioni per diete enteriche che non presentino gli inconvenienti delle- formulazioni convenzionali. In particolare, rimane la necessità di composizioni di diete enteriche che siano valide per modificare la composizione della flora intestinale e per l 'immunostinsolazione e che impediscano diarrea e disturbi intestinali. Rimane anche la necessità di formulazioni di diete enteriche che possano essere utilizzate per integrare le esistenti formulazioni enteriche.
Conseguentemente, uno degli scopi della presente invenzione è quello di fornire nuove formulazioni di diete enteriche.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di fornire nuove formulazioni di diete enteriche che siano utili nell'immunostimolazione.
Un altro scopo ancora della presente invenzione è quello di fornire nuove formulazioni di diete enteriche che siano utili per modificare la composizione della flora intestinale.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di fornire nuove composizioni per diete enteriche che presentino una ridotta tendenza a causare diarrea o disturbi intestinali.
Un altro scopo ancora della presente invenzione è quello di fornire nuove composizioni per diete enteriche che possano essere usate per integrare le convenzionali formulazioni enteriche o parenterali. Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di fornire un metodo di nutrizione enterica che sia efficace per modificare la composizione della flora intestinale.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di fornire un metodo di alimentazione enterica che sia efficace per l 'immunostimolazione.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di fornire un metodo di alimentazione enterica che presenti una tendenza ridotta a causare diarrea o disturbi intestinali.
Un altro scopo ancora della presente invenzione è quello di fornire un metodo per migliorare la diarrea o altri disturbi intestinali causati dalla somministrazione enterica o parenterale di una dieta elementare o associati alla stessa.
Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno chiari durante la descrizione dettagliata che segue, sono stati ottenuti dalla scoperta degli inventori che composizioni contenenti due o più batteri lattici scelti fra Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum, ogni ceppo con una concentrazione uguale o maggiore di 1x10<11 >CFU per grammo> non presenta gli .inconvenienti delle formulazioni enteriche convenzionali, e può essere usato per modificare la flora intestinale e/o stimolare il sistema immunitario di un paziente che ne abbia necessità, presentando nel contempo una tendenza ridotta a causare diarrea o disturbi intestinali .
Pertanto, in una prima forma di realizzazione, la presente invenzione fornisce composizioni per diete enteriche e supplementi nutrizionali orali, i quali contengono almeno due o più batteri lattici di un genere scelto fra il gruppo composto da Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum. La concentrazione di ciascuno dei batteri lattici è uguale o maggiore di lx10<11 >CFU per grammo, dove CFU significa unità che costituisce una colonia. La concentrazione di ogni batterio lattico è preferibilmente da lx10<11 >a lxlO<14 >CFU/grammo, più preferibilmente da 1χ10<11 >a lx10<12 >CFU/grammo.
Un aspetto nuovo e importante della presente invenzione risiede nel fatto che è possibile modificare le proprietà delle formulazioni attualmente disponibili integrandole con una composizione comprendente due o più batteri lattici scelti fra: Streptococcus_ thermophilus e Bifidobacterium longum, ogni ceppo con una concentrazione uguale o maggiore di 1χ10<11 >CFU per grammo. Inoltre, la preparazione può anche comprendere uno o più ceppi del gruppo comprendente Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei.
Bifidobacterium bifidum. Bifidobacterium infantis, Lactobacillus plantarum e Lactobacillus bulgaricus. ciascuno con una concentrazione uguale o maggiore di lx10<10 >CFU/grammo, preferibilmente da lx10<10 >a lx10<13 >CFU/grammo.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, la composizione per diete enteriche comprende la combinazione di Streptococcus thermophi lus. Bif idobacterium_ longum e Bifidobacterium infantis con una concentrazione totale batterica di lxlO<12 >CFU per grammo.
I batteri possono essere vivi, liofilizzati o uccisi con il calore (80°C per 5 minuti), secondo le diverse forme di realizzazione dell'invenzione. Nel primo caso - batteri lattici vivi liofilizzati - la preparazione può essere impiegata per modificare l'ecologia del tubo digerente e per stimolare il sistema immunitario. Nel secondo caso, i batteri lattici uccisi con il calore possono essere usati per stimolare il sistema immunitario da soli o anche in combinazione con altri immunomodulauti o vaccini. II problema della sopravvivenza dei batteri vivi nello stomaco è superato dall'alto numero dei batteri, e dalla possibile somministrazione della composizione mediante sondino naso-enterico, bypassando l'acidità gastrica. I batteri possono anche essere incapsulati in capsule che il paziente può ingoiare.
Sebbene non si richieda alle presenti composizioni di contenere nessun ceppo specifico dei precitati batteri lattici, nella Tabella I che segue sono esposti esempi specifici di ceppi idonei.
<x >CNCM sta per Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur, 25 Rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, mentre ATCC sta per American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA.
La composizione secondo la presente invenzione si trova preferibilmente nella forma di una polvere secca, ma può anche essere in siasi forma idonea per la somministrazione ad individuo che necessiti il trattamento. Così, la preparazione può comprendere in alternativa una composizione liquida comprendente i batteri lattici in un vettore liquido che sia farmaceuticamente accettabile e che non sia tossico per i batteri. Il vettore liquido può comprendere acqua e la concentrazione dei batteri sarà compresa fra lx10<11 >e l1x1<03 >batteri lattici per mi di liquido. La composizione liquida può inoltre comprendere amminoacidi (ad esempio glutammina), zuccheri (ad esempio destrosio), sali (ad esempio sali di sodio), vitamine (ad esempio la vitamina A), olio di soia o di mais, trigliceridi, olio di cartamo, ecc.
La forma secca della preparazione comprende preferibilmente fra lx10<11 >e lx10<14 >batteri lattici per grammo del peso totale della composizione.
Nelle sue forme di realizzazione più semplici, la composizione della presente invenzione comprenderà i batteri in miscela con un vettore. Nella forma secca preferita dell'invenzione, la preparazione comprende, in aggiunta ai batteri lattici come esposti sopra, un vettore comprendente il residuo di un terreno idoneo di coltura per i sopracitati batteri, detto residuo di terreno di coltura essendo ovviamente non tossico per l'uomo. La composizione secca, in polvere, può ulteriormente contenere un vettore aggiunto quale amminoacidi, zuccheri, sali, derivati del latte, oligosaccaridi. Inoltre, la composizione può contenere dallo 0 al 20% in peso, sulla base del peso totale della composizione, di un farmaco compatibile, ad esempio vitamine, ormoni, amminoacidi, modificatori della risposta immunitaria, farmaci antiinflaminatori, farmaci anticolinergici, farmaci antisettici, e farmaci adrenergici .
La presente composizione può essere preparata mediante sospensione dei batteri in una preparazione liquida o mescolando a secco i batteri in una composizione in polvere.
Le presenti composizioni sono vantaggiose rispetto a quelle del documento WO 93/01823, dal momento che le composizioni della presente invenzione contengono un numero più elevato di ceppi batterici. Inoltre, le presenti composizioni contengono i batteri con una concentrazione che è almeno un ordine di grandezza superiore a quella riportata dal documento WO 93/01823. Per di più, non si richiede alle composizioni della presente invenzione, anche se possono contenere eccipienti diversi, di essere somministrate come composizione nutritizia fermentata (ad esempio nella forma di un composto di avena), e vengono espressamente realizzate per modificare le proprietà di tutte le formulazioni enteriche e/o supplementi nutrizionali orali disponibili .
Le composizioni della presente invenzione sono anche vantaggiose rispetto alla relativa formulazione per la nutrizione enterica che contiene lo stesso ceppo di Lactobacillus plantarum ad una concentrazione di 1,5x10<6 >CFU in 100 mi di soluzione nutritizia unitamente a proteine, carboidrati, riserva lipidica, minerali e vitamine, dal momento che possono essere aggiunte a tutte le formulazioni commercialmente disponibili - formulazioni generali e formulazioni di specialità - cambiando e migliorando le loro proprietà. Inoltre, le presenti composizioni contengono più ceppi di batteri ed una concentrazione di batteri marcatamente più elevata. Un altro aspetto della presente invenzione è che la composizione può essere diluita in vario modo lasciando al medico e/o al paziente la facoltà di scegliere quale concentrazione di batteri assumere giornalmente, a seconda delle necessità (ad esempio da 10<13>- batteri a 10<13 >batteri).
Ultima cosa non meno importante, le composizioni per diete enteriche della presente invenzione possono contenere batteri vivi liofilizzati quando una immunostimo lazione ed una modifica della composizione della flora intestinale sono consigliabili, o batteri liofilizzati uccisi con il calore quando si desidera solo una immunostimolaz ione, assieme eventualmente ad altri composti immunomodulanti o vaccini. Le due preparazioni sono somministrate con sondino nasoenterico, preferibilmente una o due volte al giorno o per via orale in una sospensione da bere o in capsule.
In un'altra forma di realizzazione, la presente invenzione fornisce un metodo di alimentazione per via enterica comprendente l'alimentare un paziente che ne abbia bisogno con una composizione per diete enteriche.
Sebbene il dosaggio esatto da somministrare della presente composizione vari con la condizione e la taglia del paziente, la malattia esatta od il disturbo da trattare, e la formulazione esatta della composizione che viene somministrata, sono stati ottenuti buoni risultati somministrando la presente composizione in una quantità tale da tradursi nell'assunzione da parte del paziente dal 10 al 90%, preferibilmente dal 30 al 70%, di ciascuno di Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum. Quando si usano le composizioni che contengono batteri vivi, si preferisce che la composizione sia somministrata in una quantità tale e con una tale concentrazione da fare in modo che il colon del paziente sia popolato con i batteri contenuti nella composizione. Così, si preferisce che la composizione sia somministrata con un regime tale per cui il paziente riceve da lx10<11 >a 1x10<14 >CFU/giorno, preferibilmente da 1x10 a lx10<12 >CFU/giorno dei batteri contenuti nella composizione, per un periodo da la 365 giorni, preferibilmente da 1 a 90 giorni. Ad esempio, nel caso di una composizione contenente lx10<11 >CFU/grammo di ciascuno fra Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum. si preferisce che il paziente riceva da 0,5 a 200 g, preferibilmente da 1 a 50 g, della composizione al giorno.
Quando si usa una composizione che contiene batteri uccisi con il calore, si preferisce che la composizione sia somministrata in una quantità tale e con una tale concentrazione da tradursi nella immunostimolazione del paziente. Anche i batteri uccisi col calore vengono quantizzati come CFU/g. Ovviamente la migliore procedura è quella di quantificare i batteri vivi, portarli alla concentrazione desiderata mediante liofilizzazione, e quindi ucciderli col calore. Nel contesto della presente invenzione, il termine "immunostimolazione" significa un aumento del conteggio dei linfociti ematici periferici (> 20%) rispetto al valore di pre-trattamento e/o un aumento di > 20% del valore di pre-trattamento di qualsiasi parametro che venga solitamente impiegato per valutare l'immunità specifica ed aspecifica ex vivo, ad esempio il numero dei linfociti TCD4+ ma non solo questo parametro.
Tipicamente, la somministrazione della composizione secondo la presente invenzione inizierà quando il paziente non è più in grado o non vuole più consumare una dieta adeguata, quando il paziente necessita di speciali apporti nutrizionali (ad esempio in caso di-malattie cardiache, epatiche, renali, cancro, ecc.), quando il paziente ha una perdita temporanea o permanente dell'area di assorbimento dell’intestino, quando il paziente ha perso ≥10% del suo peso corporeo abituale, e quando il paziente è immunodepresso (ad esempio, con i tests cutanei negativi, basso conteggio dei linfociti nel sangue periferico, basso conteggio dei linfociti TCD4+ e/o di altri tests immunologici). La durata del trattamento sarà determinata dal medico e si osserverà il miglioramento delle condizioni cliniche secondo il giudizio del medico ed i tests di laboratorio (ad esempio conteggi dei linfociti, esame della flora fecale, ecc.).
Sebbene in linea di massima la presente composizione per diete enteriche possa essere somministrata per via orale, in una forma di realizzazione preferita la presente composizione viene somministrata al paziente attraverso un sondino naso-enterico. In questo modo, i batteri nella presente composizione possono by-passare più facilmente l'acidità del tubo digerente e sopravvivere per colonizzare l'intestino ed il colon. Sondini naso-enterici idonei ed il loro uso sono descritti in Ziegler, T., Scientific American# Nov. 1995 che viene qui incorporato per riferimento.
Tuttavia, grazie all'alta concentrazione dei batteri, la via orale non è esclusa. Nel caso di composizioni contenenti batteri uccisi con il calore, può essere sufficiente la somministrazione orale per tradursi in immunostimolazione.
Come indicato sopra, le presenti composizioni possono essere molto semplici, del tipo di una miscela di batteri con un eccipiente accettabile. In una tale forma di realizzazione, sarà necessario somministrare o fornire contemporaneamente una fonte di nutrimento aggiuntiva, ad esempio una formulazione enterica o parenterale o supplementi nutrizionali orali. Le convenzionali formulazioni enteriche e parenterali sono ben note agli esperti nel settore, ed esempi appropriati sono descritti in J. Parenter. Enter. Nutr., 1:14, 1993.
Le formulazioni enteriche o parenterali convenzionali non devono necessariamente essere somministrate esattamente nello stesso momento assieme alla formulazione dietetica della presente invenzione. Piuttosto, in una forma di realizzazione preferita, la formulazione enterica convenzionale viene somministrata per prima attraverso un sondino naso-enterico, cui fa seguito la somministrazione della presente composizione dietetica secondo l'invenzione, attraverso lo stesso sondino nasoenterico. In questo modo, i batteri della presente composizione possono aderire all'interno del sondino e possono impedire o inibire la colonizzazione del sondino da parte di altri batteri eventualmente patogeni. Questa stessa tecnica può essere usata per impedire la colonizzazione di un catetere da parte di batteri patogeni.
La presente invenzione si basa sulla scoperta che i batteri lattici svolgono diversi ruoli importanti nell'apparato gastrointestinale, quali:
1) Produzione di sostanze nutrizionali per la mucosa del colon; acetato, butirrato, propionato, altri acidi grassi a catena breve, piruvato, lattato, e amminoacidi quali arginina, cisteina e glutammina; 2) Produzione di sostanze nutrizionali: le vitamine del gruppo B e l'acido folico, antiossidanti e poliammine, istamina, 5-idrossitriptamina, piperidina, tiramina, cadaverina, pirrolidina, ecc.; 3) Eliminazione di tossine e di sostanze indesiderate;
4) Regolazione della funzione digestiva: utilizzazione di muco, assorbimento nutrizionale, motilità gastrointestinale, flusso ematico, secrezione di ormoni gastrointestinali;
5) Protezione dell'ospite nei confronti di microorganismi potenzialmente patogeni;
6) Stimolazione del sistema immunitario.
Dopo aver descritto la presente invenzione in modo generale, si potrà meglio comprenderla facendo riferimento ad alcuni esempi specifici che vengono qui forniti a scopi illustrativi soltanto e che non vanno intesi in senso limitativo, se non altrimenti specificato .
ESEMPI
ESEMPIO 1
Sono stati selezionati per lo studio venti pazienti dai 24 ai 61 anni con colite ulcerosa cronica (CUC), affetti da diarrea e che avevano perso almeno il 10% del loro peso corporeo negli ultimi due mesi. Sono stati usati i criteri istologici di Lockhart-Mummery e Morson per stabilire la diagnosi di CUC e per distinguere questa forma di colite dalla malattia di Crohn. Tutti i pazienti all’inizio della prova sono stati sottoposti a colonscopia per accertare la stadiazione della CUC. I pazienti venivano esclusi dallo studio se erano in cura con antibiotici o avevano agenti patogeni batterici o parassitari nello loro feci, un test positivo per la tossina del Clostridium difficile, infezioni virali o micotiche in fase attiva, come pure complicazioni cliniche, quali megacolon, perforazione o setticemia.
I pazienti che erano conformi al protocollo di studio hanno ricevuto la formulazione enterica entro 72 ore dall'evento che aveva richiesto il ricovero in ospedale.
La formulazione è stata la stessa (ENSURE) per entrambi i gruppi - Gruppo A e Gruppo B - tranne 1'aggiunta di Streptococcus_ thermophilus .
Bifidobacterium longum. e Bifidobacterium infantis (rapporto 1:1:1) ad una concentrazione di lxlO<12 >CFU per grammo, al Gruppo B. I batteri erano vivi, liofilizzati. Il dosaggio era 6 grammi della preparazione al giorno in una sola somministrazione. Da un punto di vista pratico, i batteri erano risospesi in IO mi di acqua e dati al paziente attraverso il sondino naso-enterico ogni giorno tra le 8 e le IO del mattino, interrompendo momentaneamente la somministrazione di ENSURE. Il giorno di inizio dello studio è stato definito come giorno 0.
11 richiesto intervallo di alimentazione, durante il quale i pazienti dovevano ricevere la formulazione era di 10 giorni, iniziando dal giorno 0. Dopo questo intervallo di alimentazione, il ricercatore era libero di fornire qualsiasi alimentazione fosse ritenuta idonea per il resto dell'ospedalizzazione. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5-ASA (2 grammi al giorno) come trattamento standard per CUC. X pazienti ai quali erano praticati clisteri di mesalamina prima dell'inizio dello studio hanno continuato la terapia. Il trattamento antibiotico non è stato iniziato durante lo studio se non indicato, ad esempio per le infezioni polmonari o dell'apparato urinario, ed i pazienti trattati con antibiotici sono usciti dal protocollo di studio. Antiinfiammatori non steroidei, antagonisti del recettore H2 o antiacidi a base di alluminio sono stati dati, secondo necessità.
Un'analisi completa del sangue e studi biochimici, comprendenti prove di funzionalità epatica e renale, sono stati fatti prima del trattamento e quindi alla fine della prova. E' stata eseguita la sigmoidoscopia e la colonscopia all'arruolamento ed alla fine della prova. E' stato ottenuto materiale fecale prima e dopo il trattamento. I conteggi dei batteri vitali sono stati espressi come loglO di unità costituenti colonia (CFU/grammo peso bagnato di feci). Campioni di mucosa del colon sono stati prelevati in maniera randoraizzata mediante biopsia a 5-10-15-20-25 cm dall'ano durante la colonscopia. I campioni sono stati sia immediatamente congelati a -80°C sia fissati in formalina con soluzione tampone al 10% Per l'istologia, sezioni di 5 micron di tessuti immersi in paraffina sono stati colorati con ematossilina-eosina.
Secondo le caratteristiche al microscopio, si è classificata la CUC in malattia in fase attiva (A), malattia in via di remissione (B) e colite in remissione (C).
Nei campioni indicati come malattia in fase attiva (A), la congestione dei capillari della mucosa e la dilatazione con emorragie intramucosali risultavano notevoli e associate con vari gradi di necrosi epiteliale e rigenerazione. Deplezione della mucina e riduzione delle cellule caliciformi erano presenti e, nel caso di una forte recrudescenza, le cellule caliciformi scomparivano completamente. I linfociti e le plasmacellule erano presenti nella lamina propria, e assieme a focolai di leucociti polimorfonucleati nelle cripte epiteliali, producendo criptite, ascessi delle cripte e rottura delle cripte. La colite in corso di risoluzione (B) presentava riduzione di vascolarità e scomparsa dell'infiammazione acuta e degli ascessi delle cripte con il ripristino della popolazione delle cellule caliciformi nell'epitelio ed era accompagnata da iperplasia reattiva dell'epitelio, in particolare alla base delle cripte.
La colite in via di remissione (C) aveva gradi variabili di atrofia delle mucose, compresa la perdita di parallelismo e diramazione delle cripte e una più forte riduzione del numero delle cripte per area unitaria ed una riduzione dell'intervallo fra la base delle cripte e la superficie del lumen delle muscularis mucosae. L'epitelio era frequentemente iperplastico e non si notava nessun segno di infiammazione attiva, sebbene si potessero vedere alcuni accumuli focali di linfociti e di plasmacellule .
L 'analisi citofluorimetrica delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di tali pazienti è stata eseguita secondo metodi standard impiegando gli anticorpi specifici monoclonali ed un ettometro di flusso (sia i reagenti sia il ettometro di flusso - Facs-scan - disponibili da Becton-Dickinson, USA).
Non sono stati osservati effetti indesiderati correlati alla somministrazione dei lattobacilli. Nel gruppo di pazienti trattati con i batteri lattici (Gruppo B) alla fine del periodo di studio, quattro pazienti presentavano una colite in fase di remissione, quattro colite in via di risoluzione, e due colite attiva. Nel gruppo di controllo (Gruppo A), non si è trovato nessun miglioramento alla fine del periodo di studio rispetto al pre-trattamento. Infatti, tutti i pazienti presentavano ancora segni e sintomi a favore di una colite in fase attiva. All'arruolamento, entrambi i gruppi erano paragonabili per la presenza di lattobacilli e batteri coliformi nelle feci. Tuttavia, dopo il trattamento con ENSURE integrato con la preparazione probiotica (Gruppo B), sia i lattobacilli sia i bifidobatteri erano aumentati notevolmente (P<0,001), mentre i batteri coliformi erano notevolmente ridotti (P<0,01), rispetto al Gruppo A ed ai valori della linea di base.
I risultati sono indicati in Tabella I.
TABELLA I. Composizione della microflora del colon. La media deviazione standard del conteggio dei batteri vivi è espressa come loglO di CFU/peso bagnato delle feci.
Nel sangue periferico dei pazienti trattati con batteri lattici più ENSURE il numero assoluto di linfociti T attivati (CD3+/DR+) è risultato aumentato alla fine del periodo di studio rispetto al pre-trattamento (rispettivamente 4631173 e 203+108 cellule/μΐ, P<0,07). Le cellule NK (CD16+/CD56+) presentavano una tendenza verso un aumento per tutto il periodo dello studio, ma la differenza non raggiungeva significatività statistica. I linfociti T citotossici ad attività NK (CD3/CD16+/CD56) erano pure aumentati dopo il trattamento rispetto ai valori del pre-trattamento (rispettivamente 387±96 e 129±54 cellule/μΐ, F<0,05). Nell'insieme, questi risultati indicano un'espansione selettiva dei linfociti citotossici nel sangue periferico dei pazienti, ma solo se questi sono trattati con batteri lattici più la formulazione enterica. Non si è trovato nessun cambiamento delle sottopopolazioni linfocitarie nel gruppo trattato con la sola formulazione enterica (Gruppo A).
I dati sopra esposti mostrano che l'aggiunta della preparazione oggetto della presente invenzione ad una qualsiasi formulazione enterica si traduce in una modifica della flora intestinale e in un miglioramento di diversi parametri immunologici.
Gli effetti benefici sono testimoniati dal miglioramento delle condizioni cliniche alla fine del periodo di prova dei pazienti appartenenti al Gruppo B. Non si è notato alcun miglioramento significativo nei pazienti del Gruppo A.
ESEMPIO 2
Sono stati selezionati per lo studio venti soggetti positivi per il virus da immunodeficienza umana (HIV+) che avevano perso almeno il 20% del loro peso corporeo durante i quattro precedenti mesi. La perdita di peso nei soggetti HIV+ era stata documentata da informazioni fornite dai soggetti e dai loro medici. Tutti i soggetti HIV+ avevano valori di performance secondo la scala Karnofsky inferiori al 50%. I criteri di esclusione per i soggetti HIV+ comprendevano l'impossibilità funzionale o fisica all'assunzione di cibo, la diarrea cronica, un'infezione opportunistica entro i 30 giorni precedenti, e altre terapie i cui obiettivi includevano il recupero di peso o un aumento dell'appetito. I soggetti HIV+ avevano un'età dai 28 ai 44 anni con un'età media di 35±6 anni. Sei individui erano omosessuali o bisessuali ed i restanti 14 avevano storie di uso di droga per via endovenosa. Tutti i soggetti avevano mantenuto regimi di cura standard per almeno un mese prima dell'ammissione e avevano continuato a fare ciò per tutto lo studio. Tutti i soggetti ricevevano la terapia antivirale al momento dell'ammissione (AZT, 500 mg/die) ed hanno continuato ad essere trattati per tutto il periodo dello studio. Sedici pazienti ricevevano una profilassi contro Pneumocvstis carinii prima dello studio e durante lo stesso.
1 pazienti erano stati divisi a caso in due gruppi e trattati con NUTRINAUT, o con NUTRINAUT supplementato con la formulazione di batteri lattici per 3 settimane. La composizione batterica conteneva Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium longum. e Bifidobacterium infantis (rapporti 1:1:1) ad una concentrazione di 1x10<12 >CFU per grammo, trattati con il calore a 80°C per 5 minuti. I batteri sono stati uccisi con il calore e conservati sotto forma di polvere. Il dosaggio era 12 grammi della preparazione al giorno in due somministrazioni/die. Da un punto di vista pratico, i batteri venivano risospesi in 10 mi di acqua e dati mediante un sondino naso-enterico al paziente immediatamente prima dell'inizio della somministrazione di NUTRINAUT e quindi nuovamente alla fine della somministrazione. Il giorno di inizio dello studio è stato definito come giorno 0. Il richiesto intervallo di alimentazione, secondo scelta casuale, durante il quale i pazienti dovevano ricevere la formulazione era di 21 giorni, ad iniziare dal giorno 0. Dopo questo intervallo di alimentazione, il ricercatore era libero di fornire qualsiasi alimentazione fosse ritenuta idonea per il resto dell'ospedalizzazione.
E' stata accertata l'immunocompetenza dei pazienti misurando il numero di cellule TCD4+ prima e dopo il trattamento, impiegando un anticorpo raonoclonale contro CD4 ed un citometro di flusso (Becton Dickinson) .
I risultati sono riportati nella Tabella II.
I dati di cui sopra mostrano che i pazienti nel Gruppo B hanno avuto una immunostimolazione a seguito del trattamento combinato. Non si è osservata nessuna modifica importante in pazienti trattati con NUTRINAUT da solo.
Ovviamente, numerose modifiche e varianti della presente invenzione sono possibili alla luce degli insegnamenti esposti sopra. Va pertanto inteso che, entro l'ambito delle allegate rivendicazioni, l'invenzione può essere attuata in modo diverso da come qui specificatamente descritto,

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione per dieta enterica, comprendente due o più batteri lattici scelti fra il gruppo comprendente Streptococcus_ thermophilus e Bifidobacterium_ loncrum, ciascuno con una concentrazione uguale o maggiore di lx10<11 >CFU per grammo .
  2. 2) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detti batteri sono vivi.
  3. 3) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detti batteri sono morti.
  4. 4) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detti Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum sono presenti in una concentrazione da lx10<11 >a lx10<14 >CFU/grammo.
  5. 5) Composizione secondo la rivendicazione 1, che è un liquido.
  6. 6) Composizione secondo la rivendicazione 1, che è una capsula.
  7. 7) Composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente inoltre un batterio scelto fra il gruppo comprendente Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei. Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus plantarum e Lactobacillus bulqaricus, ciascuno con una concentrazione uguale o maggiore di lx10<10 >CFU/grammo .
  8. 8) Uso di due o più batteri lattici scelti fra il gruppo comprendente Streptococcus thermophilus e Bif idobacterium longum. ciascuno ad una concentrazione uguale o maggiore di lx10<11 >CFU per grammo, per preparare una composizione dietetica enterica atta a modificare la composizione della flora intestinale umana in vivo.
  9. 9) Uso di due o più batteri lattici scelti fra il gruppo comprendente Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum, ciascuno secondo una concentrazione uguale o maggiore di 1χ10<11 >CFU per grammo, per preparare una composizione dietetica enterica atta a stimolare il sistema immunitario.
  10. 10) Uso di due o più batteri lattici scelti fra il gruppo comprendente Streptococcus thermophilus e Bifidobacterium longum. ciascuno secondo una concentrazione uguale o maggiore di lx10<11 >CFU per grammo, per preparare una composizione dietetica enterica atta a migliorare diarrea o disturbi intestinali in un paziente in un programma di alimentazione con dieta elementare enterica o parenterale.
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