ITMI960944A1 - Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per nuovi farmaci o come principi attivi - Google Patents
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Description
Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSTI A SCHELETRO CAMPTOTECINICO ISOLATI DA MAPPIA FOETI-DA E LORO USO COME SINTOMI PER FARMACI O COME PRINCIPI ATTIVI IN CAMPO FARMACEUTICO"
La presente invenzione riguarda alcaloidi a scheletro camptotecinico isolati da Mappia foetida o ottenuti da questi per semisintesi.
E1 noto che la Mappia foetida, pianta che cresce nel subcontinente indiano, contiene in varie sue parti, ma prevalentemente nei semi, camptotecina, mappicina e le foetidine I e II ( EP-A-685481 ) .
Gli alcaloidi dell'invenzione hanno la seguente formula generale:
in cui R è un atomo di idrogeno o un gruppo me tossi; è idrossi, un gruppo OM dove M è un catione alcalino, preferibilmente di sodio o potassio, un gruppo alcossi C1-C6, un gruppo fenossi eventualmente sostituito, un grippo auminico, C1-C6 monoalchilaimino o C1-C12 dialchi lamninico in cui la porzione alchilica è eventualmente sostituita da gruppi amnino, un gruppo arilamminico; R2 è un gruppo alchilico C1-C6 o un'gruppo di formula COR3 dove R3 è alchile C1-C6 o fenile o benzile eventualmente sostituiti.
I gruppi fenossi, fenile o benzile possono essere sostituiti da atomi di alogeno; gruppi alchilici C1-C6, aloossi C1-C6, nitro, ciano C1-C3 alogenoalchile.
I composti 1 in cui R è idrogeno o metossi, è idrossi o un gruppo (M - sodio o potassio) e Rj è acetile possono essere isolati da Mappia foetida estraendo prima la biomassa vegetale essiccata artificialmente a temperature non superiori a 50°C, preferibilmente a 35“C, con chetoni alitatici o con esteri alitatici e successivamente con alcoli alitatici. In queste condizioni sperimentali è possibile estrarre in alte rese i 17-acetil derivati degli acidi canptotecinioo e 9-metossi-camptotecinico. Sebbene la Mappia foetida sia stata ampiamente studiata come fonte elettiva di camptotecina, detti alcaloidi non sono stati identificati probabilmente per la loro degradazione a camptotecina nel corso dell'estrazione impiegando solventi non idonei. In presenza di alcoli alifatici questi alcaloidi vengono facilmente convertiti a camptotecina anche al pH naturale di estrazione.
Lo stesso gruppo di conposti può essere ottenuto per acetilazione selettiva dell'ossidrile in C17 di canptotecina in ambiente alcalino.
I composti così preparati possono essere a loro volta utilizzati come materiali di partenza per la preparazione degli altri composti di formula 1 in cui R2 è diverso da acetile e/o è un gruppo alcossi, fenossi o amnu.no come sopra definiti oppure per la preparazione di Foetidina I e II. Allo scopo, possono essere utilizzati metodi convenzionali per la preparazione di esteri o airanidi, ad esempio la reazione dei composti 1 in cui 3⁄4 è un gruppo OM con alogenuri alchilici quali bromoacetato di etile o di benzile per la preparazione di esteri o la reazione dei composti 1 in cui 3⁄4 è OH con aramina e dicicloesilcarbodiimide per la preparazione di annidi.
I composti 1 presentano attività citotossica nei confronti di linee cellulari tumorali. Ad esempio, in Tabella 1 è riportata l'attività citotossica nei confronti di una linea di un carcinoma del colon (HCT116) e della stessa linea resistente ai più comuni chemioterapici (HCT116/VM46) . I risultati dimostrano come un composto dell'invenzione sia più attivo rispetto alla camptotecina.
Tabella 1 - Attività citotossica dell'acido 17-acetil-canptotecinico e della camptotecina
A
I composti 1 possono pertanto essere utilizzati come principi attivi di composizioni farmaceutiche antitumorali in miscela con opportuni veicoli, ad esempio soluzioni fisiologiche iniettabili. La posologia può variare entro ampi limiti (da 5 a 500 mg/die) ma sarà preferibilmente pari a circa 10 mg di alcaloide al giorno.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Esempio 1
Isolamento dell'acido 17-acetil-camptotecinico e 17-acetil-9-metossi camptotecinico
3 Kg di semi di Mappia foetida furono estratti per tre volte con acetone anidro (3 x 3 1) a temperatura ambiente. Gli estratti riuniti furono concentrati a secco e si ottennero 580 g di una massa cerosa contenente camptotecina, 9-metossi-camptotecina e una piccola quantità dell'acido 17-acetil-canptotecinico. Il materiale vegetale dopo estrazione acetonica fu riestratto ripetutamente con metanolo (3 x 3 1) a 10‘C; dopo concentrazione degli estratti a bassa temperatura si ottennero 200 g di un residuo secco, che si sospese in 1 1 di acqua estraendo per tre volte con 500 mi di n-butanolo; gli estratti butanolici riuniti furono concentrati a secco sotto vuoto a temperatura non superiore a 30°C. Si ottennero 28,9 g di una frazione alcaloidica ricca in una miscela di acidi 17-acetil-canptotecinico e 9-metossi-17-acetil-camptotecinico. Si cromatografò in fase inversa su una colonna RP18 eluendo con metanolo/acqua e metanolo ottenendo tre frazioni costituite rispettivamente da cumaroilagmatine e dagli acidi cairptotecinici. Da questa frazione per ulteriore purificazione su gel di silice si ottengono 3,8 g di acido 17-acetil-canptotecinico avente le
La quantità di acido 9-metossi-17-acetil-canptotecinico è un quinto del precedente ed ha le seguenti caratterietiche fisico chimiche: p.f.
208°C aD = 56,4 (c = 0,05 H O).
Eseopio 2
Preparazione di acido 17-acetil-canrptotecinico da camptotecina
1 g di carptotecina fu sospeso in 30 mi di acqua, addizionato di 340 mg di NaOH e mantenuto sotto agitazione a 40*C per due ore o in ogni caso fino a soluzione completa; l'acqua fu rimossa sotto vuoto ed il residuo ripreso in 20 mi di DMF sotto energica reazione; alla soluzione si aggiunsero gradatamente 600 mg di anidride acetica ed il tutto si mantenne sotto agitazione per circa 2 ore. Il solvente fu allontanato sotto vuoto ed il residuo ripartito fra una miscela di cloroformio/metanolo/acqua 5:6:4. La fase metanolica fu concentrata a secco ed il residuo per cristallizzazione forni l'acido 17-acetil-camptotecinico avente caratteristiche identiche a quelle riportate nell'Esempio 1.
Esempio 3
17-3⁄4cetilcamptotecina-21-metiIestere
Acido 17-acetilcanptotecina (100 mg, 0,25 mnoli) fu sciolto in DMF anidro (8 mi) e vennero aggiunti carbonato di potassio anidro (68 mg, 0,49 mmoli) e iodometano (69 mg, 0,49 mnoli) e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La miscela di reazione fu filtrata e lavata con cloroformio (5 mi). I filtrati furono diluiti con cloroformio (10 mi) e lavati con acqua (5 mi x 3). La fase organica fu seccata su solfato di sodio anidro. Dopo filtrazione, il solvente fu eliminato sotto vuoto e il residuo (170 mg) fu sottoposto a cromatografia flash (CHCI3; CΗ30Η=9:1). Si ottenne il composto del titolo (45 mg, resa: 45%) come solido.
Seguendo lo stesso procedimento, ma utilizzando etil bromoacetato o t-butil bromoacetato al posto dello iodometano, vennero ottenuti i corrispondenti esteri etilico (a) o t-butilico (b):
Esempio 4
Acido 17-deacetil-camptotecina-21-eslere
Il composto b (60 mg, 0,11 nmoli) fu sciolto in cloroformio anidro (2 mi). Iodotrimetilsilano (33 mg, 0,17 mnoli) fu aggiunto a 0°C in atmosfera di azoto, agitando a 0°C per 1 ora e a temperatura ambiente per 1 ora. La miscela di reazione fu versata in una soluzione di NaHCO3 al 5% (5 mi). La fase acquosa fu lavata ripetutamente con cloroformio finché la fase cloroformica divenne incolore. La fase acquosa fu neutralizzata con una soluzione di HC1 al 2,5% a 0‘C fino a pH 7 ed estratta con butanolo (5 mi x 6). Le fasi butanoliche furono combinate ed evaporate sotto vuoto a dare un residuo (51 mg). Il residuo fu sottoposto a cromatografia flash su gel di silice eluendo con cloroformio-metanolo, a dare il composto del titolo (11 mg).
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (1): (1) in cui R è un atomo di idrogeno o un gruppo metossi; è idrossi, un gruppo OH dove M è un catione alcalino, preferibilmente di sodio o potassio, un gruppo alcossi C1-C6, un gruppo fenossi eventualmente sostituito, un gruppo amminico, C1-C6 monoalchilaimino o C2-C12 dialchilamminico in cui la porzione alchilica è eventualmente sostituita da gruppi ammino, un gruppo arilamminico; R2 è un gruppo alchilico C1-C6 o un gruppo di formula COR3 dove R3 è alchile C1-C6 o fenile o benzile eventualmente sostituiti.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui i composti 1 in cui R è idrogeno o metossi, R1 è idrossi o un gruppo OH (M = sodio o potassio) e R2 è acetile.
- 3. Uso dei composti della rivendicazione 2 come intermedi.
- 4. Processo per la preparazione dei composti della rivendicazione 2 per estrazione di biomassa vegetale di Mappia foetida preventivamente essiccata a temperatura inferiore a 50°C con chetoni alifatici o con esteri alifatici e successivamente con alcoli alifatici.
- 5. Processo per la preparazione dei conposti della rivendicazione 2 per acetilazione selettiva dell'ossidrile in C17 della canptotecina in ambiente alcalino.
- 6. Processo per la preparazione dei conposti della rivendicazione 1 che comprende l'esterificazione o l'ammidazione con metodi noti dei conposti della rivendicazione 2.
- 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto della rivendicazione 1 o 2 per la preparazione di farmaci citotossici antitumorali.
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