JP5710632B2 - 抗癌剤としてのポリケチド分子 - Google Patents
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Description
(i)Hemimycale種海綿動物の凍結乾燥物をクロロホルム、次いで、水−エタノール溶液(特に10/90 水/エタノール)で浸漬(maceration)し、続いて、濾過して濾液を得、その後、該濾液を濃縮して抽出物を得る工程、
(ii)前述の工程(i)で得られた抽出物を水とジクロロメタンとで分液し、得られた水相と有機相を分離し、酢酸エチルで水相を抽出し、新たに得られた水相と有機相を分離し、それによって得られた2つの有機相を合わせ、濃縮して、脱塩抽出物を得る工程(無機塩は水相中に除去されている)、
(iii)前述の工程(ii)で得られた脱塩抽出物を水−メタノール溶液(特に10/90 水/メタノール)およびヘキサンに溶解し(reprise)、回収し、メタノール相を濃縮してメタノール抽出物を得る工程、
(iv)前述の工程(iii)で得られたメタノール抽出物からR1=Hである式(I)の化合物を単離する工程、および
(v)所望により、C−(1)のカルボン酸をエステル化してR1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得、かつ/または前述の工程(iv)で得られた化合物を塩化し、それによって得られた化合物を反応混合物から単離する工程。
(i)Hemimycale種海綿動物の凍結乾燥物をクロロホルム、次いで、水−エタノール溶液(特に10/90 水/エタノール)で浸漬し、続いて、濾過して濾液を得、その後、該濾液を濃縮して抽出物を得る工程、
(ii)前述の工程(i)で得られた抽出物を水とジクロロメタンとで分液し、得られた水相と有機相を分離し、酢酸エチルで水相を抽出し、新たに得られた水相と有機相を分離し、それによって得られた2つの有機相を合わせ、濃縮して、脱塩抽出物を得る工程、
(iii)前述の工程(ii)で得られた脱塩抽出物を水−メタノール溶液(特に10/90 水/メタノール)およびヘキサンに溶解し、回収し、メタノール相を濃縮してメタノール抽出物を得る工程、
(iv)前述の工程(iii)で得られたメタノール抽出物からR1=Hである式(I)の化合物を単離する工程、および
(v)所望により、C−(1)のカルボン酸をエステル化してR1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得、かつ/または前述の工程(iv)で得られた化合物を塩化し、それによって得られた化合物を反応混合物から単離する工程
を含む。
(a)C−(1)のカルボン酸をエステル化して、R1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得る工程、
(b)所望により、前述の工程(a)で得られた化合物を塩化する工程、および
(c)前述の工程(a)または(b)で得られた化合物を反応混合物から単離する工程
を含んでなる。
カルボン酸のエステル化は、当業者に周知のプロトコールにより実施することができる。メチルエステルを得ることが望まれる場合には、その反応は、トリメチルシリルジアゾメタン(TMSCHN2)の存在下で実施することができる。
塩化工程は、前記化合物と薬学上許容される塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど)との単純な混合により実施することができる。
それによって得られた化合物は、当業者に周知の方法により(例えば、抽出、溶媒の蒸発によりまたはその代わりとして沈澱および濾過によるなど)反応混合物から分離され得る。
その化合物は、必要に応じてさらに、当業者に周知の技術により(その化合物が結晶性であるならば再結晶により、蒸留により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、またはその代わりとして高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によるなど)精製することができる。
次の実施例において本発明を限定されない方法でより詳細に記載する。
バヌアツ共和国のトレス諸島で5kgの新鮮なHemimycale種海綿動物を収集し、次いで、凍結乾燥して650gの凍結乾燥物を得た。凍結乾燥物をクロロホルム、次いで、水−アルコール溶液(10:90は10%の水と90%のエタノールを表している)で連続して6時間浸漬させた。この2番目の工程を2回繰り返した。得られた濾液を一緒に合わせ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して水性シロップが得られるまで濃縮した。水性シロップをジクロロメタンと酢酸エチルとで連続して分液して抽出物から無機塩を(水相中に)除去した。脱塩抽出物(42g)を水−メタノール溶液(10:90)に溶解し、次いで、ヘキサンで分液して大部分の無極性分子を除去した。それによって2つの抽出物、ヘキサン抽出物(24g)およびメタノール抽出物(18g)を得た。薬理学的活性を示したのはメタノール抽出物だけであった。
薬理学的活性試験と、分取スプリットを備えたネガティブエレクトロスプレーイオン化モード(ESI−)での液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)を用いる分析および精製との両方を組み合わせたモニタリング方法により、m/z 1061.8;1059.4;1077.7;1093.3(ESI−では+/−0.4)を有する分子ファミリーを明らかにすることが可能となった。その中で最も重要なイオンはm/z 1061.8である。
このようにして分子I−1を得た。
13C NMR (126MHz, メタノール-d4) δ = 178.4 (C-41), 177.0 (C-23), 174.1 (C-1), 142.8 (C-7), 142.7 (C-3), 139.8 (C-5), 137.4 (C-14), 135.4 (C-16), 133.2 (C-34), 132.5 (C-35), 131.7 (C-15), 131.6 (C-17), 130.9 (C-6), 130.7 (C-4), 127.6 (C-2), 88.3 (C-9), 82.8 (C-19), 82.1 (C-13), 80.9 (C-37), 79.1 (C-27), 77.0 (C-29), 76.4 (C-21), 75.5 (C-11), 72.5 (C-22), 72.0 (C-31), 68.7 (C-45), 68.2 (C-40), 59.6 (C-9a), 57.9 (C-29a), 56.5 (C-27a), 43.6 (C-36), 41.5 (C-8), 41.4 (C-39), 40.8 (C-26), 40.8 (C-28), 40.6 (C-32), 40.1 (C-10), 39.3 (C-18), 39.3 (C-24), 38.5 (C-12), 38.0 (C-44), 37.7 (C-33), 33.7 (C-42), 33.0 (C-30), 32.2 (C-20), 32.1 (C-43), 28.0 (C-25), 26.7 (C-38), 23.6 (C-46), 17.9 (C-16a), 17.2 (C-36a), 17.2 (C-18a, 8a), 14.4 (C-32a), 14.0 (C-14a), 13.4 (C-42a), 13.1 (C-24a), 13.0 (C-10a), 7.6 (C-12a)
癌性細胞[細胞株A549(非小細胞肺癌)、BxPC3(膵臓癌)、LoVo(結腸癌)、MCF7(乳癌)、Namalwa(バーキットリンパ腫)およびSK−OV−3(卵巣癌)]を、10%の胎児ウシ血清(100μl/ウェル、考察する細胞株に応じて1〜3.104細胞/ml)添加、フェノールレッド(Seromed)無添加のRPMI 1640培地が入った96−ウェルプレートで培養した。5%CO2のインキュベーター内での37℃で24時間のインキュベーション後に、その培地を、試験する化合物(分子I−1)を含有する培地と交換し、その後、プレートをさらに48時間インキュベートした。ATP−lite−M(商標)キットに入っている細胞溶解溶液、ルシフェラーゼおよびルシフェリンを製造業者(Packard, Rungis, France)推奨のとおり用いて、培地中へのATP放出後の発光の測定により細胞生存を評価した。各実験条件を六連で少なくとも3回試験した。下の表は、分子I−1のIC50データ(Mで表される)を、試験した異なる細胞株に応じて示している。
HeLa腫瘍性細胞(ヒト癌腫)を、24ウェル培養プレート中に入れた12mm径ガラススライド上で24時間培養した(1ウェル当たり7.103細胞)。
Claims (10)
- 下記連続的工程を含んでなる方法により得られる、請求項1に記載の化合物:
(i)Hemimycale種海綿動物の凍結乾燥物をクロロホルム、次いで、水−エタノール溶液で浸漬し、続いて、濾過して濾液を得、その後、該濾液を濃縮して、抽出物を得る工程、
(ii)前述の工程(i)で得られた抽出物を水とジクロロメタンとで分液し、得られた水相と有機相を分離し、酢酸エチルで水相を抽出し、新たに得られた水相と有機相を分離し、それによって得られた2つの有機相を合わせ、濃縮して、脱塩抽出物を得る工程、 (iii)前述の工程(ii)で得られた脱塩抽出物を水−メタノール溶液およびヘキサンに溶解し、回収し、メタノール相を濃縮してメタノール抽出物を得る工程、
(iv)前述の工程(iii)で得られたメタノール抽出物からR1=Hである式(I)の化合物を単離する工程、および
(v)所望により、C−(1)のカルボン酸をエステル化してR1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得、かつ/または前述の工程(iv)で得られた化合物を塩化し、それによって得られた化合物を反応混合物から単離する工程。 - 前記海綿動物Hemimycale種が、バヌアツ共和国のトレス諸島を起源とする、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に用いるための、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 下記連続的工程:
(i)Hemimycale種海綿動物の凍結乾燥物をクロロホルム、次いで、水−エタノール溶液で浸漬し、続いて、濾過して濾液を得、その後、該濾液を濃縮して抽出物を得る工程、 (ii)前述の工程(i)で得られた抽出物を水とジクロロメタンとで分液し、得られた水相と有機相を分離し、酢酸エチルで水相を抽出し、新たに得られた水相と有機相を分離し、それによって得られた2つの有機相を合わせ、濃縮して、脱塩抽出物を得る工程、 (iii)前述の工程(ii)で得られた脱塩抽出物を水−メタノール溶液およびヘキサンに溶解し、回収し、メタノール相を濃縮してメタノール抽出物を得る工程、
(iv)前述の工程(iii)で得られたメタノール抽出物からR1=Hである式(I)の化合物を単離する工程、および
(v)所望により、C−(1)のカルボン酸をエステル化してR1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得かつ/または前述の工程(iv)で得られた化合物を塩化し、それによって得られた化合物を反応混合物から単離する工程
を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法。 - 前記海綿動物Hemimycale種が、バヌアツ共和国のトレス諸島を起源とする、請求項8に記載の合成方法。
- R1=Hである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物から、R1が(C1−C7)アルキル基を表す請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を合成する方法であって、下記連続的工程:
(a)C−(1)のカルボン酸をエステル化し、R1=(C1−C7)アルキルである式(I)の化合物を得る工程、
(b)所望により、前述の工程(a)で得られた化合物を塩化する工程、および
(c)前述の工程(a)または(b)で得られた化合物を反応混合物から単離する工程を含んでなる、方法。
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