PL188228B1 - Związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents
Związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierającaInfo
- Publication number
- PL188228B1 PL188228B1 PL97329765A PL32976597A PL188228B1 PL 188228 B1 PL188228 B1 PL 188228B1 PL 97329765 A PL97329765 A PL 97329765A PL 32976597 A PL32976597 A PL 32976597A PL 188228 B1 PL188228 B1 PL 188228B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compounds
- formula
- alkyl
- camptothecin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UGUMMJJVYBSOIC-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetic acid;ethyl acetate Chemical compound OC(=O)CBr.CCOC(C)=O UGUMMJJVYBSOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- BWFNZIXETJNOGM-UHFFFAOYSA-N Foetidin I Natural products C1=C2C3=NC4=CC=CC=C4C=C3CN2C(=O)C(COC(C)=O)=C1C(O)(CC)C(=O)OC(C=C1)=CC=C1C=CC(=O)NCCCNCCCCNC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 BWFNZIXETJNOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zwiazki o szkielecie kamptotecyny o wzorze (1): ( 1 ) w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa; R 1 oznacza grupe hy- droksylowa, grupe o wzorze OM, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, grupe C 1 -C6 alkoksylowa, grupe fenoksylowa grupe aminowa, grupe C 1 -C6 monoalkiloamino- w a lub grupe C2-C12 dialkiloaminowa, w których alkil jest ewentualnie podstawiony gru- pami aminowymi lub grupe aryloaminowa; R2 oznacza grupe C 1-C6 alkilowa lub grupe o wzo- rze COR3, w którym R3 oznacza grupe C 1-C6 alkilowa lub grupe fenylow a lub benzylowa z tym, ze R, R 1 i R2, odpowiednio, nie oznaczaja jednoczesnie H, NHCH(CH3)2, COCH3 /CO C5H 1 1 . PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca. Dokładniej wynalazek dotyczy alkaloidów o szkielecie kamptotecyny, wyizolowanych z Mappia foetida lub otrzymanych przez półsyntezę z tych alkaloidów.
188 228
Mappia foetida, roślina rosnąca na subkontynencie Indyjskim jest znana z tego, że zawiera w różnych swoich częściach, głównie w nasionach, kamptotecynę, mappicynę i foetydynę I i II (EP-A-685481).
Wynalazek dotyczy związków o szkielecie kamptotecyny o wzorze (1):
w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; R| oznacza grupę hydroksylową, grupę o wzorze OM, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, grupę Cj-Có alkoksylową, grupę fenoksylową, grupę aminową, grupę Cj-Cń monoalkiloaminową lub grupę C2-C12 dialkiloaminową, w których alkil jest ewentualnie podstawiony grupami aminowymi lub grupę aryloaminową; R2 oznacza grupę Cj-Cg alkilową lub grupę o wzorze COR3, w którym R3 oznacza grupę Ci-Cć alkilową lub grupę fenylową lub benzylową z tym, że R, Ri i R2, odpowiednio, nie oznaczają jednocześnie Η, NHCH(CH3)2, COCH3/COC5Hn.
Kation metalu alkalicznego korzystnie wybrany jest spośród sodu i potasu.
Związki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OM, a R2 oznacza grupę acetylową są korzystne.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OM, a R2 oznacza grupę acetylową, charakteryzuje się tym, że ekstrahuje się wysuszoną wcześniej biomasę roślinną z Mappia foetida w temperaturze niższej niż 50°C alifatycznymi ketonami lub alifatycznymi estrami, a następnie alifatycznymi alkoholami.
Selektywne acylowanie grupy Ci7 hydroksylowej kamptotecyny prowadzi się w środowisku alkalicznym.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, charakteryzuje się tym, ze prowadzi się estryfikację lub amidowanie związków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OM, a R2 oznacza grupę acetylową, działając halogenkami alkilowymi zwłaszcza bromooctanem etylu lub benzylu gdy Ri oznacza OM, lub działając aminą i dicykloheksylokarbodiimidem gdy R| oznacza OH.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 o wyżej zdefiniowanych podstawnikach.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OM (M - atom sodu lub potasu) i R2 oznacza grupę acetylową można izolować z Mappia foetida, ekstrahując sztucznie wysuszoną biomasę roślinną w temperaturze nie wyzszej niż 50°C, korzystnie w temperaturze 35°C, najpierw alifatycznymi ketonami lub alifatycznymi estrami a następnie alifatycznymi alkoholami. W tych warunkach prowadzenia procesu można ekstrahować z dużą wydajnością 17-acetylowe pochodne kamptotecyny i kwasy 9-metoksykamptotecinowe. Chociaż Mappia foetida była szeroko badana jako selektywne źródło kamptotecyny, alkaloidy te nie zostały zidentyfikowane z powodu ich prawdopodobnej degradacji do kamptotecyny podczas ekstrakcji z użyciem nieodpowiednich rozpuszczalników. W obecności alkoholi alifatycznych alkaloidy te są łatwo przekształcane w kamptotecynę nawet podczas ekstrakcji przy naturalnym pH.
Tę samą grupę związków można otrzymać przez selektywne acetylowanie grupy hydroksylowej kamptotecyny przy atomie węgla C17 w środowisku alkalicznym.
188 228
Powstające związki można z kolei stosować jako materiały wyjściowe do wytwarzania innych związków o wzorze 1, w którym R2 ma znaczenie inne niż grupa acetyłową i/lub R1 oznacza grupę alkoksylową, fenoksylową lub aminową o wyżej podanym znaczeniu, lub do wytwarzania foetydyny I i II. W tym celu można stosować konwencjonalne sposoby wytwarzania estrów lub amidów, np. reakcję związków 1, w których R1 oznacza grupę o wzorze OM, z halogenkami alkilowymi, takimi jak bromooctan etylu lub benzylu w celu wytworzenia estrów, lub reakcję związków 1, w których Rj oznacza OH, z aminą i dicykloheksylokarbodiimidem do wytwarzania amidów.
Związki 1 wykazują działanie cytotoksyczne wobec nowotworowych linii komórkowych. np., w tabeli 1 podano działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowej raka okrężnicy (HC-T116) i wobec tej samej linii odpornej na najpopularniejsze chemiczne środki terapeutyczne (HCT116/VM46). Wyniki świadczą, że związki według wynalazku są bardziej aktywne niż kamptotecyna.
Tabela 1 - Aktywność cytotoksyczna 17-acetylokamptotecyny i kamptotecyny (nmoli/ml)
| IC50 (nmoli/ml) | ||
| Linia HCT116 | Linia HCT116/VM46 | |
| Kamptotecyna | 10,5 | 96,7 |
| Kwas 17-acetylokamptotecynowy | 8,2 | 25,3 |
Dlatego związki 1 można stosować jako substancję czynną w przeciwnowotworowych kompozycjach farmaceutycznych w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami, np. w roztworach fizjologicznych do wstrzyknięć. Dawki mogą zmieniać się w szerokich granicach (5 do 500 mg/dzień), ale zasadniczo wynoszą one około 10 mg alkaloidu dziennie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
H2O).
Przykład 2. Wytwarzanie kwasu 17-acetylokamptotecynowego z kamptotecyny g kamptotecyny zawieszono w 30 ml wody, dodano 340 mg NaOH i utrzymywano w ciągu dwóch godzin w warunkach mieszania w temperaturze 40°C lub w każdym razie aż do całkowitego rozpuszczenia; usunięto wodę pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w 20 ml DMF w warunkach silnego wytrząsania; do otrzymanego roztworu dodano stopniowo 600 mg bezwodnika octowego i całość utrzymywano w ciągu około 2 godzin w warunkach mieszania. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozdzielono w mieszaninie chloroform/metanol/woda 5:6:4. Fazę metanolową zatężono do su chości a pozostałość krystalizowano, otrzymując kwas 17-acetylokamptotecynowy o takich samych właściwościach jak podano w przykładzie 1.
Przykład 3. Ester21 -metylowy 17-acetylokamptotecyny.
17-Acetylokamptotecynę (100 mg, 0,25 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (8 ml) i dodano do niej bezwodny węglan potasu (68 mg, 0,49 mmola) i jodometan (69 mg, 0,49 mmola), i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto chloroformem (5 ml). Przesącz rozcieńczono chloroformem (14 ml) i przemyto wodą (5 ml x 3). Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po przesączeniu usuwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość (170 mg) poddano chromatografii rzutowej (CHCI3; CH3OH = 9:1). Otrzymano tytułowy związek w postaci ciała stałego (45 mg, wydajność: 45%).
JH NMR (CDCla) δ: 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-18), 2,09 (s. 3H, OCOCH3), 2,26 - 2,45 (m, 2H, H-19), 3,82 (s, 3H, OCH3), 5,38 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,51 - 8,42 (m, 6H, arom)
MS (EI) M+ 422
Temperatura topnienia (z rozkładem): 234 -235°C.
Postępując w ten sam sposób, lecz stosując zamiast jodometanu bromooctan octanu etylu lub bromooctan t-butylu, otrzymano odpowiedni ester etylowy (a) lub t-butylowy (b):
188 228 (a) ’H NMR (CDCI3) δ: 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-18), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, OCOCH3), 2,30-2,55 (m, 2H, H-19), 4,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 4,70 (q, .IAli = 15 Hz, OCOCH2CO), 5,32 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,6 (m, 5H, arom).
(b) 'H NMR (CDCl3) δ: 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-18), 1,46 (s, 9H, C(CH3b), 2,10 (s, 3H, OCOCH3), 2,35 - 2,52 (m, 2H, H-19), 4,60 (q, Jab= 15 Hz, 2H, OCOCH2CO), 5,30 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,58 - 8,38 (m, 6H, arom).
Przykład 4. 21-esterkwasu 17-dezacetylokamptotecynowego.
Związek b (60 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie (2 ml). W temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano jodotrimetylosilan (33 mg, 0,17 mmola), i całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do 5% roztworu NaHCO3 (5 ml). Fazę wodną przemyto kilkakrotnie chloroformem aż faza chloroformowa stała się bezbarwna. Fazę wodną zobojętniono w temperaturze 0°C 2,5% roztworem HCl do uzyskania pH 7 i ekstrahowano butanolem (5 ml x 6). Fazy butanolowe połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość (51 mg), którą poddano chromatografii rzutowej przez żel krzemionkowy z eluowaniem mieszaniną chloroform-methanol, otrzymując tytułowy związek (11 mg).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: (ppm) 0,82 (t, J - 7Hz, 3H, H-18), 2,12 (s+m, 5H, H-19 i H-17), 4,29 (f, Jab= 15 Hz, 2H, C(=O)OCH3C(=O), 5,22 (s, 2H, H-5), 6,62 (s, 1H, OH), 7,50 - 8,62 (m, 6H, arom).
nC NMR (DMSO-d6) δ: (ppm) 7,7 (t, C-19), 13,7 (t, C-17), 30,01 (f, C-18), 50,2 (f, C-5), 63,9 (f, C-5), 77,5 (s, C-20), 99,1 (d, C-14), 125,9 (s, C-16), 127,3 (d, C10), 127,8 (s, C-8), 128,6 (d, C-9), 128,9 (d, C-12), 129,7 (s, C-6), 10 130,3 (d, C-11), 131,4 (d, C-7), 141,3 15 (s, C-3), 148,0 (s, C-13), 150,7 (s, C-15), 153,9 (s, C-2), 160,8 (s, 16a), 171,0 (s, -C(=O)OH), 172,8 (s, C-21).
188 228
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o szkielecie kamptotecyny o wzorze (1):w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; R( oznacza grupę hydroksylową, grupę o wzorze OM, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę fenoksylową, grupę aminową, grupę Ci-Có monoalkiloaminową lub grupę C2-C12 dialkiloaminową w których alkil jest ewentualnie podstawiony grupami aminowymi lub grupę aryloaminową; R2 oznacza grupę Cj-Có alkilową lub grupę o wzorze COR3, w którym R3 oznacza grupę Cj-Có alkilową lub grupę fenylową lub benzylową z tym, ze R, Rj i R2, odpowiednio, nie oznaczająjednocześnie H, NHCH(CH 3)2, COCH 3/COC 5H11.
- 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w których M oznacza kation metalu alkalicznego wybrany spośród sodu i potasu.
- 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, albo 2, w których R oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, Rj oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OM, a R2 oznacza grupę acetylową.
- 4. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrzeżeniu 3, znamienny tym, że ekstrahuje się wysuszoną wcześniej biomasę roślinną z Mappia foetida w temperaturze nizszej niż 50°C alifatycznymi ketonami lub alifatycznymi estrami a następnie alifatycznymi alkoholami.
- 5. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrzeżeniu 3, znamienny tym, że prowadzi się selektywne acylowanie grupy C17 hydroksylowej kamptotecyny w środowisku alkalicznym.
- 6. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się estryfikację lub amidowanie związków z zastrzeżenia 3, działając halogenkami alkilowymi zwłaszcza bromooctanem etylu lub benzylu gdy Rj oznacza OM, lub działając aminą i dicykloheksylokarbodiimidem gdy Rj oznacza OH.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze jako substancję czynną zawiera związek według zastrzeżenia 1, albo 2, albo 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000944A IT1283635B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
| PCT/EP1997/002244 WO1997043290A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Camptothecin-skeleton compounds isolated from mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329765A1 PL329765A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL188228B1 true PL188228B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=11374242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329765A PL188228B1 (pl) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121277A (pl) |
| EP (1) | EP0912573B1 (pl) |
| JP (1) | JP3483257B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000010893A (pl) |
| CN (1) | CN1082509C (pl) |
| AT (1) | ATE211140T1 (pl) |
| AU (1) | AU715482B2 (pl) |
| CA (1) | CA2253914C (pl) |
| CZ (1) | CZ287901B6 (pl) |
| DE (1) | DE69709357T2 (pl) |
| DK (1) | DK0912573T3 (pl) |
| ES (1) | ES2169389T3 (pl) |
| HK (1) | HK1019600A1 (pl) |
| IT (1) | IT1283635B1 (pl) |
| NO (1) | NO311839B1 (pl) |
| PL (1) | PL188228B1 (pl) |
| PT (1) | PT912573E (pl) |
| RU (1) | RU2169149C2 (pl) |
| SK (1) | SK283050B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997043290A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7312228B2 (en) | 2003-05-12 | 2007-12-25 | Purdue Research Foundation | Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones |
| ITMI20051348A1 (it) * | 2005-07-14 | 2007-01-15 | Indena Spa | Analoghi della camptotecina loro processo di ottenimento loro uso e formulazioni che li contengono |
| CN100339377C (zh) * | 2005-09-05 | 2007-09-26 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备 |
| CN1319971C (zh) * | 2005-09-09 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
| US9888690B2 (en) * | 2011-06-22 | 2018-02-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Insecticidal compounds from Nothapodites foetida and process for the extraction thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000944A patent/IT1283635B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-02 AT AT97922937T patent/ATE211140T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 WO PCT/EP1997/002244 patent/WO1997043290A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-02 AU AU28901/97A patent/AU715482B2/en not_active Ceased
- 1997-05-02 RU RU98122224/04A patent/RU2169149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 PL PL97329765A patent/PL188228B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 JP JP54044797A patent/JP3483257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 US US09/155,960 patent/US6121277A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 SK SK1540-98A patent/SK283050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 CA CA002253914A patent/CA2253914C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 DK DK97922937T patent/DK0912573T3/da active
- 1997-05-02 ES ES97922937T patent/ES2169389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 PT PT97922937T patent/PT912573E/pt unknown
- 1997-05-02 EP EP97922937A patent/EP0912573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 CZ CZ19983620A patent/CZ287901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 KR KR1019980709040A patent/KR20000010893A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-02 DE DE69709357T patent/DE69709357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 CN CN97194492A patent/CN1082509C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985186A patent/NO311839B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104790A patent/HK1019600A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0912573T3 (da) | 2002-04-15 |
| IT1283635B1 (it) | 1998-04-23 |
| EP0912573B1 (en) | 2001-12-19 |
| PL329765A1 (en) | 1999-04-12 |
| CA2253914A1 (en) | 1997-11-20 |
| SK154098A3 (en) | 1999-04-13 |
| US6121277A (en) | 2000-09-19 |
| NO985186D0 (no) | 1998-11-06 |
| RU2169149C2 (ru) | 2001-06-20 |
| DE69709357D1 (de) | 2002-01-31 |
| CN1082509C (zh) | 2002-04-10 |
| WO1997043290A1 (en) | 1997-11-20 |
| SK283050B6 (sk) | 2003-02-04 |
| HK1019600A1 (en) | 2000-02-18 |
| KR20000010893A (ko) | 2000-02-25 |
| CZ362098A3 (cs) | 1999-06-16 |
| NO311839B1 (no) | 2002-02-04 |
| CN1218474A (zh) | 1999-06-02 |
| DE69709357T2 (de) | 2002-08-22 |
| PT912573E (pt) | 2002-06-28 |
| ES2169389T3 (es) | 2002-07-01 |
| ATE211140T1 (de) | 2002-01-15 |
| NO985186L (no) | 1998-11-06 |
| ITMI960944A1 (it) | 1997-11-10 |
| JP3483257B2 (ja) | 2004-01-06 |
| EP0912573A1 (en) | 1999-05-06 |
| ITMI960944A0 (pl) | 1996-05-10 |
| AU715482B2 (en) | 2000-02-03 |
| CA2253914C (en) | 2002-10-22 |
| CZ287901B6 (cs) | 2001-03-14 |
| AU2890197A (en) | 1997-12-05 |
| JP2000503666A (ja) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5352805A (en) | Water soluble derivatives of taxol | |
| US5278324A (en) | Water soluble derivatives of taxol | |
| PL188228B1 (pl) | Związki o szkielecie kamptotecyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| JP2010516790A (ja) | 新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物 | |
| JPH0421691A (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| CN1190440C (zh) | 三唑并一依泊昔酮 | |
| US4490378A (en) | N-Desmethyl-N-(allyloxymethyl)-vinblastine and antileukemic and antilymphomic compositions and method of treatment | |
| CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| PL150052B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of androstanocarboxylic-17 beta acid | |
| DE3444006A1 (de) | 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-derivate | |
| CN115353522B (zh) | 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用 | |
| DE2112273A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lumilysergol-Derivaten | |
| US3450725A (en) | 6,17,19-substituted 3alpha,5alpha-cycloandrostanes | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds | |
| KR820000656B1 (ko) | 아씰화 2-[3-(2-클로로에틸)-3-니트로소우레이도]-2-데옥시-글루코피라노우즈 유도체의 제조방법 | |
| JPS6160694A (ja) | マクロライドアルキル化法 | |
| PL229269B1 (pl) | 1’,2’-Di[(3,7,11,15‑tetrametylo‑3- winyloheksadecylo]-sn‑glicero‑3’- fosfocholina oraz sposób jej otrzymywania | |
| DE1124506B (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von 18beta-Oxy-20alpha-yohimbanen und 3-Oxo-2,3-seco-18beta-oxy-20alpha-yohimbanen. | |
| JPS6232752B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110502 |