ITMI960352A1 - Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci - Google Patents
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Abstract
Il trovato propone innovazioni nel settore dei parcheggi-garage. Affronta principalmente il rapporto incongruo posti-macchina/volume impegnato e l'oggettiva difficoltà di sistemare un parco auto in crescita in spazi limitati. Un insieme integrato di tecnologie innovative che massimizzano il rapporto posti-macchina/volume, caratterizzato da: moduli a scaffalatura, anche mobili, in cui i posti-macchina del volume indispensabile sono disposti orizzontalmente e/o verticalmente; punti di deposito/riconsegna e posti-macchina, eventualmente parzialmente occupati da moduli mobili; pedane; sistema informatico che gestisce il processo. Un dispositivo di scorrimento installato ai punti di deposito/riconsegna, piattaforma, base del posto-macchina, elimina l'attrito consentendo di trasferire le vetture sulle pedane durante le varie fasi e l'accesso diretto al posto interessato. L'impianto, di qualsiasi dimensione, è realizzabile a qualsiasi livello sotto/fuori terra.
Description
La presente invenzione ha per oggetto la prevenzione o la riduzione della tossicità iatrogena. Più in particolare si riferisce alla riduzione della tossicità causata da farmaci a livello renale e gastrointestinale.
E' ben noto che la tossicità da farmaci sta assumendo un ruolo sempre più importante nella patologia umana. Basta pensare alla gastropatia provocata da farmaci anti-infiammatori che comporta una spesa annua dell'ordine di alcuni bilioni di dollari per l'amministrazione pubblica statunitense. Si veda ad esempio Bloom, B.s. Am. j. Medicine 84 (supplement 2A), 20, 1988, che riporta i costi annuali per il trattamento dell'artrite in USA che ammontano a più di 12 bilioni di dollari, di cui più del 30% è attribuibile alla cura degli effetti collaterali legati al trattamento farmacologico antiinfiammatorio/anti-artritico .
Parimenti la nefropatia provocata da antibiotici può causare per il singolo paziente perdite di migliaia di dollari per coprire le spese di ospedalizzazione. Si veda ad esempio Berndt W.O. et al. in "Principles of Pharmacology" Munson P.L. Ed. p. 685, 1995.
Oggetto della presente invenzione è costituito da composti in grado di ridurre la tossicità causata da farmaci all'apparato gastrointestinale e/o renale.
E' stato sorprendentemente e inaspettatamente trovato che questo è possibile se si impiegano composti organici contenenti la funzione -0N02, o composti inorganici contenenti il gruppo -NO, detti conposti essendo caratterizzati dal fatto di essere donatori di ossido nitrico NO, cioè quando vengono posti a contatto in vitro con cellule dell'endotelio vasale, piastrine, etc., e dopo incubazione di 5 minuti a temperatura di 37°C sono in grado di rilasciare NO ed attivare la sintesi di cGMP (Guanosine cyclic 3',5'-(hydrogen phosphate)), come rivelato dai saggi specifici utilizzati che verranno descritti dettagliatamente negli esempi.
I composti organici contenenti le funzioni -0N02 che si possono citare a titolo esemplificativo sono i seguenti, che vengono riportati nel The Merck Index llth Ed. - 1989 e preparati con i metodi noti, ad esempio quelli riportati nel Merck, qui incorporati per riferimento:
clonitrato (3-cloro-1,2-propandiolo dinitrato) (Merck No.
2390) avente formula C3H5C1N206 e formula di struttura
eritritiltetranitrato (1, 2, 3 , 4 butantetroltetranitrato) (Merck No . 3622) avente formula C4H6N4012 e formula di struttura
gannitolo esanitrato (Merck No. 5630) avente formula C6HeNs01B e formula di struttura
nicorandil (N-[2-(nitrossi)etil]-3-piridina-carboxammide) (Merck No. 6431) avente formula CBH9N304 e formula di struttura
nitroglicerina (1,2,3 propantriolo trinitrato) (Merck No.
6528) avente formula C3HsN309 e formula di struttura
pentaeritritoltetranitrato (2,2-bis [ (nitrossi ) -metil] -1,3propandioldinitrato) (Merck No . 7066) avente formula CBHBN4012 e formula di struttura
pentrinitrol (2,2-bis[(nitrossi)metili-1.3-propandiolmononitrato) (Merck No. 7094) avente formula C5H9N3O10 e formula di struttura
propatiInitrato (2-etil-2-[(nitrossi)metil]-1,3-propandioldinitrato) (Merck No. 7821) avente formula CgH^N-,0,,e formula di struttura
trolnitratofosfato (2,2' ,2 "-nitriltrisetanoltrinitrato fosfato) (sale 1:2) (Merck No. 9682) avente formula C6H1BN4017P2 e formula di struttura
Fra i composti inorganici contenenti il gruppo -NO si possono citare i nitroprussiati, quali ad esempio: sodionitroprussiato (pentakis (ciano-C)nitrosilferrato(2-)disodio) (Merck No. 8600) avente formula Na2 [Fe(CN)SN0] .
Altri composti contenenti la funzione -0N02 sono riportati nelle domande di brevetto a nome sia della richiedente PCT/EP95/01233; PCT/EP94/03182; PCT/EP93/03193; che di altri WO 94/04484. Queste domande di brevetto PCT/WO sono qui incorporate integralmente per riferimento sia per i composti che per i processi di preparazione.
I composti dell'invenzione donatori di ossido nitrico NO vengono in seguito indicati con il termine DON-NO.
Fra i farmaci che causano tossicità renale e/o gastrointestinale si possono citare, a titolo di esempio, i seguenti composti appartenenti a classi terapeutiche diverse:
anti-tumorali fra cui si possono menzionare cisplatino, 5 fluoro-uracile;
immunodepressivi fra cui si può ricordare ciclosporina; anti-virali fra cui si può citare acyclovir;
antiinfiammatori non-steroidei fra cui si possono menzionare ibuprofene, indometacina, diclofenac, ketorolac, naproxen, ketoprofen, acido mefenamico, flunixin, acido flufenamico, acido nifiumico;
anti-trombotici fra cui si può citare l'aspirina;
anti-infiammatori steroidei fra cui si possono elencare cortisone, dexametasone, metilprednisolone;
antibiotici fra cui si possono menzionare ciprofloxacina, gentamicina;
inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina fra cui si possono citare captopril, enalapril.
Tutti questi farmaci sono riportati nel Merck Index (v. sopra) qui incorporato integralmente per riferimento.
I composti preferiti come farmaci di cui si vuole prevenire o ridurre la tossicità sono gli antitumorali, in particolare il cisplatinum; gli immunodepressivi, in particolare la ciclosporina; gli antiinfianimatori steroidei, in particolare il dexametasone, il metilprednisolone.
La somministrazione dei composti della presente invenzione può essere effetuata per via orale, parenterale o transdermica e in genere vengono somministrati contemporaneamente, successivamente o preventivamente al farmaco che provoca la tossicità gastrointestinale e/o renale. La via transdermica è quella preferita e i composti dell'invenzione vengono somministrati sotto forma di patches o cerotti. In particolare patches convenzionali a base di nitroglicerina sono preferiti secondo una realizzazione della presente invenzione.
I dosaggi sono quelli convenzionali già utilizzati per i DON-NO per le indicazioni cardiovascolari in terapia umana. In genere un patch commerciale viene utilizzato per un giorno e poi sostituito. Talora si possono usare anche due patch al giorno utilizzabili per dodici ore ciascuno. Generalmente si preferisce questa modalità quando è richiesta un'efficacia maggiore .
Tali dosaggi sono preferiti in quanto non provocano effetti collaterali marcati quali quelli tipici di questa categoria di farmaci, ad es. cefalea, ipertensione marcata, ecc.
I range di dosaggi per la terapia umana variano in genere fra 5-15 mg/24 h in 1-2 applicazioni.
I composti dell'invenzione contenenti le funzioni -0N02 o il gruppo -NO che producono gli effetti dell'invenzione, come già detto, devono soddisfare al test in vitro qui definito in dettaglio .
In particolare il test riguarda la generazione di ossido nitrico da parte dei donatori di NO della presente invenzione, fra cui ad esempio nitroglicerina, niocorandil, nitroprussiato, ecc., quando sono posti in presenza di cellule endoteliali (metodo a), o piastrine (metodo b).
a) Cellule endoteliali
Cellule della vena ombelicale umana, seminate su piastra, con densità di IO<3 >cellule/pozzo sono state incubate con concentrazioni scalari di donatore di NO (1-100 ^g/ml) per 5 minuti. Il medium di incubazione (solvente fisiologico, ad esempio Tyrode) è stato poi analizzato per determinare la capacità di generare NO, mediante:
1) la rivelazione di ossido nitrico per chemiluminescenza;
2) la determinazione di cGMP (cyclic GMP n° 2715 del Merck citato sopra).
Riguardo all'analisi per chemiluminescenza, una quantità pari a 100 μΐ è stata iniettata nella camera di reazione di un analizzatore per chemiluminescenza contenente acido acetico glaciale e ioduro di potassio. I nitriti/nitrati presenti nel medium in queste condizioni vengono convertiti in NO che è poi rivelato a seguito della sua reazione con ozono, con conseguente generazione di luce. Come avviene abitualmente nelle apparecchiature che misurano la chemiluminescenza, la luminescenza prodotta è direttamente proporzionale ai livelli di NO generati e può essere misurata mediante l'idonea unità fotomoltiplicatrice di un analizzatore a chemiluminescenza. Il fotomoltiplicatore converte la luce incidente in voltaggio elettrico, che è poi registrato quantitativamente. Sulla base di una curva di taratura, preparata con concentrazioni scalari di nitrito, è stato possibile determinare quantitativamente la concentrazione di NO generato. Ad esempio, dall'incubazione di 100 μΜ di nicorandil, una quantità pari circa a 10 μΜ di NO veniva generata.
Riguardo alla determinazione di cGMP, un'aliquota del medium di incubazione (pari a 100 μΐ) veniva centrifugata a 1000 giri per 20 secondi. Il sovranatante veniva scartato ed il sedimento ripreso con tampone fosfato ghiacciato (pH 7,4). I livelli di cGMP prodotti venivano saggiati, mediante specifici reattivi immuno-enzimatici. Da tali esperimenti risultava che, in queste condizioni sperimentali, l'incubazione con uno dei diversi donatori di NO saggiati provocava un aumento significativo di cGMP rispetto ai valori ottenuti in assenza di un donatore di NO. Ad esempio, a seguito di incubazione con 100 /zM di sodio nitroprussiato, si registrava un incremento di circa 20 volte il valore ottenuto con l'incubazione del solo veicolo senza donatore di NO.
b) Piastrine
Piastrine umane lavate, preparate analogamente a quanto descritto da Radomski et al, (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987), sono state utilizzate. Aliquote di 0,4 mi sono state incubate con concentrazioni scalari di donatore di NO (1-100 μg/ml) per 5 minuti. Il medium di incubazione (ad es. Tyrode) è stato poi analizzato per determinare la capacità di generare NO, mediante la rivelazione di ossido nitrico per chemiluminescenza e la determinazione di cGMP, con le modalità descritte nel precedente paragrafo, per le analisi effettuate sulle cellule endoteliali. Riguardo alla determinazione per chemiluminescenza, anche in questo caso, sulla base di una curva di taratura, preparata con concentrazioni scalari di nitrito, è stato possibile determinare quantitativamente la concentrazione di NO generato. Ad esempio, a seguito di incubazione di 100 μΜ di nicorandil, una quantità pari a 35 μΜ di NO veniva generata.
Riguardo alla determinazione di cGMP, anche in queste condizioni sperimentali risultava che l'incubazione con uno dei diversi donatori di NO saggiati provocava un aumento significativo di cGMP rispetto ai valori ottenuti in assenza di un donatore di NO. Ad esempio, a seguito di incubazione con 100 μΜ di sodio nitroprussiato, si registrava un incremento di circa 30 volte il valore ottenuto con l'incubazione del solo veicolo senza donatore di NO. In conclusione, da tali tests risulta che tutti i donatori di NO secondo la presente invenzione, a seguito dell'incubazione con cellule endoteliali o piastrine per 5 minuti, sono capaci di generare NO, e di attivare la sintesi di cGMP in modo concentrazione-dipendente, come rivelato dai saggi specifici utilizzati.
I seguenti esempi vengono dati a titolo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
Esempi
STUDI SPERIMENTALI SU COMBINAZIONI A BASE DI FARMACI POTEN-ZIALMENTE TOSSICI E DI DONATORI DI NO (INDICATI CON DON-NOI Al STUDI ANIMALI
1) STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE A SEGUITO DI SOMMINI¬
STRAZIONE DI COMPOSTI ANTI-TUMORALI (CISPLATINO):
Ratti Sprague-Dawley maschi erano trattati giornalmente con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p.) o cisplatino intraperitoneale (i.p.) (5 mg/kg). Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un donatore di NO, sodio nitroprussiato 0,2-1 mg/kg s.c.. Cinque giorni dopo gli animali erano sacrificati e l'urea piasmatica (azotemia) e la concentrazione piasmatica di creatinina veniva misurata. I dati erano analizzati secondo i metodi bio-statistici convenzionali comunemente usati.
Come mostrato in tabella 1, risultava che i ratti trattati con solo cisplatino presentavano livelli significativamente elevati di urea piasmatica e di creatinina, rispetto ai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo).
Invece, negli animali, cui veniva somministrato cisplatino e donatore di NO, i parametri biochimici non risultavano significativamente diversi dai valori di controllo.
2) STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE A SEGUITO DI SOMMINI¬
STRAZIONE DI COMPOSTI IMMUNO-DEPRESSIVI (CICLOSPORINA):
Ratti Sprague-Dawley maschi erano trattati giornalmente con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p.) o ciclosporina intraperitoneale (5 mg/kg i.p.). Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un donatore di NO, sodio nitroprussiato 0,2-1 mg/kg s.c.. Diciotto giorni dopo gli animali erano sacrificati e la concentrazione piasmatica di creatinina e l'attività di N-acetil-beta D-glicosaminidasi (NAG) nelle urine veniva misurata. I dati erano analizzati secondo i metodi biostatistici convenzionali comunemente usati.
Come mostrato in tabella 2, risultava che i ratti tratta ti con solo ciclosporina presentavano livelli significativamente elevati di creatininemia e di NAG-uria rispetto ai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo).
Invece, negli animali cui veniva somministrato ciclospo rina e DON-NO, i parametri biochimici non risultavano significativamente diversi dai valori di controllo.
3) STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ'RENALE A SEGUITO DI SOMMINI-STRAZIONE DI COMPOSTI ANTI-VIRALI (ACYCLOVIR):
Ratti Sprague-Dawley maschi erano trattati con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p. al dì) od acyclovir intraperitoneale (150 mg/kg i.p.
al dì). Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un DON-NO (nitroglicerina 1-10 mg/kg s.c. al dì). Quindici giorni dopo gli animali erano sacrificati e la concentrazione piasmatica di creatinina veniva misurata. I dati erano analizzati secondo i metodi bio-statistici convenzionali comunemente usati.
Come mostrato in tabella 1, risultava che i ratti tratta ti con solo acyclovir presentavano livelli significativamente elevati di creatininemia, rispetto ai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo).
Invece, negli animali cui veniva somministrato acyclovir e DON-NO, i parametri biochimici non risultavano significativamente diversi dai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo).
4) STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE E DELLA TOLLERABILI-TÀ' GASTROINTESTINALE NEI RATTI ARTRITICI A SEGUITO DI SOMMINISTRAZIONE DI COMPOSTI ANTI-INFIAMMATORI NON STE-
ROIDEI {IBUPROFENE, NAPROXEN, INDOMETACINA, DICLOFENAC)
OD ANTITROMBOTICI (ASPIRINA):
Ratti Sprague-Dawley femmine erano resi artritici, mediante l'iniezione intracaudale di Micobatterio butirrico inattivato dal calore (0,6 mi sospeso in 0,1 mi di olio minerale). Dopo diciotto giorni, quando la patologia artritica era pienamente sviluppata, gli animali venivano trattati giornalmente con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p. al dì) o NSAID [ibuprofene (60 mg/kg i.p. al dì); indometacina (10 mg/kg/ i.p. al dì); diclofenac (12 mg/kg i.p. al dì); oppure naproxen (12 mg/kg i.p. al dì)] oppure aspirina (250 mg/kg i.p. al dì). Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un DON-NO (sodio nitroprussiato 0,2-1 <m>9/kg s.c.; oppure nitroglicerina 1-10 m/kg s.c. al dì). Cinque giorni dopo gli animali erano sacrificati e la concentrazione piasmatica di creatinina veniva misurata. I dati erano analizzati secondo i metodi bio-statistici convenzionali comunemente usati.
Come mostrato in tabella 3, risultava che i ratti tratta ti con il solo NSAID o aspirina presentavano livelli significativamente elevati di creatininemia, rispetto ai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo); tali animali presentavano anche una marcata patologia a carico dell'apparato gastrointestinale, di gravità variabile dalla erosione mucosale all'ulcera con interessamento dello strato muscolare, aderenze intestinali, ascite, peritonite. Negli altri gruppi, trattati con veicolo o con l'associazione DON-NO più NSAID o aspirina, la patologia era o di entità assai minore od addirittura assente.
Inoltre, negli animali cui veniva somministrato un NSAID o aspirina e un DON-NO, il parametro biochimico non risultava significativamente diverso dai valori di controllo.
5) STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE E DELLA TOLLERABILITÀ' GASTROINTESTINALE NEI RATTI IPERTESI, A SEGUITO DI SOMMI-NISTRAZIONE DI COMPOSTI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (DICLOFENAC):
Ratti Sprague-Dawley maschi, ipertesi spontaneamente (con pressione sistolica variabile fra 180-220 mmHg) erano trattati giornalmente con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p.) o NSAID [diclofenac(12 mg/kg i.p.). Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un nitrato organico (nitroglicerina l-10m/kg s.c. al dì). Cinque giorni dopo gli animali erano sacrificati e la concentrazione piasmatica di creatinina veniva misurata. I dati erano analizzati secondo i metodi bio-statistici convenzionali comunemente usati. Come mostrato in tabella 4, risultava che i ratti tratta-' ti con il solo NSAID presentavano livelli significativamente elevati di creatininemia, rispetto ai valori di controllo (gruppo ricevente il solo veicolo); tali animali presentavano all'esame autoptico anche una marcata patologia a carico dell'apparato gastrointestinale, di gravità variabile dalla erosione mucosale all'ulcera con interessamento dello strato muscolare, aderenze intestinali, ascite, peritonite. Negli altri gruppi, trattati con veicolo o con l'associazione DON-NO più NSAID, il quadro patologico a carico dell' apparato gastrointestinale, era o di entità assai minore od addirittura assente .
Inoltre, negli animali cui veniva somministrato diclofenac e DON-NO, il parametro biochimico non risultava significativamente diverso dai valori di controllo.
6) STUDIO DELLA TOSSICITÀ' GASTROINTESTINALE A SEGUITO DI SOMMINISTRAZIONE DI COMPOSTI ANTI-INFIAMMATORI STEROIDEI (METILPREDNISOLONE):
Ratti Sprague-Dawley maschi erano trattati giornalmente con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, i.p.) o metilprednisolone intraperitoneale (5-10 mg/kg i.p.).
Alcuni animali ricevevano una dose giornaliera di un DON-NO (sodio nitroprussiato 0,2-1 mg/kg s.c.). Diciotto giorni dopo gli animali erano sacrificati.
Dall'esame autoptico risultava (tab. 5) che tali ratti presentavano una marcata patologia a carico dell'apparato gastrointestinale, di gravità variabile dalla erosione mucosale all'ulcera con interessamento dello strato muscolare, aderenze intestinali, ascite, peritonite. Negli altri gruppi, trattati con solo veicolo o con l'associazione nitrato più steroide, la patologia era o di entità assai minore od addirittura assente.
B1 STUDIO SUI PAZIENTI
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE NEI PAZIENTI. A SEGUITO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI ANTI-TUMORALI (CISPLA-TINO).
In alcuni pazienti, osservati singolarmente ed in studi non controllati è stato valutato, l'effetto acuto di alcuni farmaci quali il cisplatino, da solo od in presenza di un convenzionale cerotto (patch) di nitroglicerina. La mono-somministrazione di cisplatino intraperitoneale (90 mg per m2) a pazienti, che necessitavano di una terapia anti-tumorale, provocava un incremento significativo di creatininemia nelle prime 24 ore, rispetto ai valori iniziali.
Come risulta dalla tabella 6, quando i pazienti erano sottoposti a co-trattamento giornaliero con il patch di nitroglicerina convenzionale rilasciante approssimativamente 15 mg/24 ore di nitroglicerina quando il cerotto veniva a contatto con la cute. Tale incremento era assai più contenuto e comunque significativamente non diverso dai valori iniziali.
I dati erano analizzati secondo i metodi biostatistici convenzionali comunemente usati.
TABELLA 1
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE NEI RATTI, A SEGUITO DEL TRATTAMENTO RIPETUTO CON CISPLATINO OD ACYCLOVIR,IN PRESENZA 0 MENO DI DONATORE DI NO. I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIO-NE PERCENTUALE RISPETTO AI VALORI DI CONTROLLO (GRUPPO TRATTATO CON IL SOLO VEICOLO)
P< 0,05 rispetto ai valori di controllo
TABELLA 2
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE NEI RATTI ARTRITICI, A SE-GUITO DEL TRATTAMENTO RIPETUTO CON CICLOSPORINA IN PRESENZA O MENO DI UN DON-NO. I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO AI VALORI DI CONTROLLO (GRUPPO TRATTATO CON IL SOLO VEICOLO)
*P<0,005 rispetto ai valori di controllo
TABELLA 3
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE NEI RATTI ARTRITICI A SEGUI-TO DEL TRATTAMENTO RIPETUTO CON ALCUNI COMPOSTI ANTI-INFIAMMA-TORI , IN PRESENZA O MENO DI DON-NO. I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO AI VALORI DI CONTROLLO
(GRUPPO TRATTATO CON IL SOLO VEICOLO)
*P< 0,05 rispetto ai valori di controllo
TABELLA 4
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE NEI RATTI IPERTESI, A SEGUI-TO DEL TRATTAMENTO RIPETUTO CON DICLOFENAC, IN PRESENZA 0 MENO DI DON-NO. I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO AI VALORI DI CONTROLLO (GRUPPO TRATTATO CON IL SOLO VEICOLO)
*P< 0,05 rispetto ai valori di controllo
TABELLA 5
STUDIO DELLA TOLLERABILITÀ' GASTRO-INTESTINALE NEI RATTI, A SEGUITO DEL TRATTAMENTO RIPETUTO CON METILPREDNISOLONE, IN PRESENZA O MENO DI UN DON-NO. IL GRADO DI SEVERITÀ' DELLA PA-TOLOGIA GASTRO-INTESTINALE E' STATO VALUTATO SECONDO LE COMUNI METODICHE ED ESPRESSO IN VALORI ARBITRARI.
I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO AI VALORI DI CONTROLLO (GRUPPO TRATTATO CON IL SOLO VEICOLO)
P< 0,05 rispetto ai valori di controllo
TABELLA 6
STUDIO DELLA FUNZIONALITÀ' RENALE IN PAZIENTI ONCOLOGICI, A SEGUITO DEL TRATTAMENTO CON CISPLATINO, IN PRESENZA 0 MENO DI UN DON-NO. I DATI VENGONO ESPRESSI COME VARIAZIONE PERCENTUALE RISPETTO A VALORI INIZIALI.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Uso di composti organici contenenti la funzione -0N02, o composti inorganici contenenti il gruppo -NO o composizioni comprendenti detti composti per ridurre la tossicità causata da farmaci all'apparato gastrointestinale e/o renale, detti composti essendo caratterizzati dal fatto di essere donatori di ossido nitrico NO, cioè quando vengono posti a contatto in vitro con cellule dell'endotelio vasale o piastrine e dopo incubazione di 5 minuti a temperatura di 37°C sono in grado di rilasciare NO ed attivare la sintesi di cGMP (Guanosine cyclic 3',5'-(hydrogen phosphate)). Uso di composti secondo la rivendicazione 1, in cui i composti organici contenenti la funzione -0N02 sono scelti fra: clonitrato (3-cloro-l,2-propandiolo dinitrato) avente formula C3H5ClN20e e formula di strutturaeritritiltetranitrato (1,2,3,4 butantetroltetranitrato) avente formula C4H6N4012 e formula di strutturamannitolo esanitrato avente formula C6HBN601B e formula di strutturanicorandil (N-[2-(nitrossi)etil]-3-piridina-carboxammide) avente formula CaHgN304 e formula di strutturanitroglicerina (1,2,3 propantriolo trinitrato) avente formula C3HsN309 e formula di strutturapentaeritritoltetranitrato (2,2-bis [(nitrossi)-metil]-1 , 3 -propandioldinitrato) avente formula C5H8N4012 e formula di strutturapentrinitrol (2,2-bis [(nitrossi)metil]-1.3-propandiolmononitrato) avente formula e formula di strutturapropatilnitrato (2-etil-2- [ (nitrossi) metil] -1 , 3-propandioldinitrato) avente formula CgH^NjOg e formula di strutturatrolnitratofosf ato (2 , 2 ' , 2 " -nitriltrisetanoltrinitrato fosfato) (sale 1 : 2 ) avente formula C6H1BN,017P2 e formula di strutturaUso di composti secondo la rivendicazione 1 in cui i composti inorganici contenenti il gruppo -NO sono scelti fra i nitroprussiati. Uso di composti secondo la rivendicazione 3 in cui i composti inorganici contenenti il gruppo -NO e il sodionitroprussiato (pentakis (ciano-C>nitrosilferrato(2-)disodio) avente formula Na2 [Fe(CN)SN0] . 5. Uso di composti secondo le rivendicazioni 1-4 in cui i farmaci che causano tossicità renale e/o gastrointestinale appartengono alle seguenti classi terapeutiche: anti-tumorali, immunodepressivi, anti-virali, antiinflaminatori non-steroidei, anti-trombotici, anti-infiammatori steroidei, antibiotici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. 6. Uso di composti secondo la rivendicazione 5 in cui i farmaci sono scelti fra: anti-tumorali scelti fra cisplatino, 5 fluoro-uracile; immunodepressivi scelti fra ciclosporina; anti-virali scelti fra acyclovir; antiinfiammatori non-steroidei scelti fra ibuprofene, indometacina, diclofenac, ketorolac, naproxen, ketoprofen, acido mefenamico, flunixin, acido flufenamico, acido nifiumico; anti-trombotici scelti fra l'aspirina; anti-infiammatori steroidei scelti fra cortisone, dexametasone, metilprednisolone; antibiotici scelti fra ciprofloxacina, gentamicina,-inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina scelti fra captopril, enalapril. 7. Uso di composti secondo le rivendicazioni 5 e 6 ΐin cui i farmaci sono scelti fra: 1'antitumorale è il cisplatinum, 1' immunodepressivo è ciclosporina, gli antiinfiammatori steroidei sono il dexametasone, il metilprednisolone. 8. Uso di composti secondo le rivendicazioni 1-7 in cui la somministrazione dei composti donatori di NO è effetuata per via orale, parenterale o transdermica. 9. Uso di composti secondo la rivendicazione 8 in cui la somministrazione dei composti donatori di NO è effetuata contemporaneamente, successivamente o preventivamente al farmaco che provoca la tossicità gastrointestinale e/o renale. 10. Uso di composti secondo la rivendicazione 9 in cui la somministrazione dei composti donatori di NO è effetuata per via transdermica sotto forma di patches o cerotti. 11. Uso di composti secondo la rivendicazione 10 in cui i patches sono a base di nitroglicerina. 12. uso di composti secondo le rivendicazioni l-ii in cui i dosaggi sono quelli utilizzati per i DON-NO per le indicazioni cardiovascolari in terapia umana.
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