KR19990087113A - 약품으로 인한 독성을 경감할 수 있는 산화질소 도너 - Google Patents
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Abstract
개시된 내용은, 시험관에서 맥관 내피세포 또는 혈소판과 접촉되는 경우, 산화질소 NO도너인 것을 특징으로 하는 화합물로서, 약품에 의해 위장 및/또는 신장에 대해 발생하는 독성을 경감하기 위한, -ONO2관능기를 함유하는 유기화합물들 또는 -NO기를 함유하는 무기화합물들 또는 상기 화합물들을 포함하는 조성물들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치료과정 중에 발생하는 독성을 방지하거나 또는 경감하는 것에 관한 것이다. 보다 상세하게는 신장 및/또는 위장 및/또는 호흡기 계통에 처치하는 약품에 의해 발생하는 독성을 경감하는 것에 관한 것이다.
약품으로 인한 독성은 인체병리학에서 점점 더 중요하게 인식되고 있다. 이러한 점은, U.S.행정부가 추산하건대, 항염증성 약품에 의해 발생하는 위장장해가 1년에 수십억 달러 범위에 해당한다는 것을 고려할 때 충분히 알 수 있다. 예를 들어, 벌름, 비.에스.에이엠.제이. 메디슨 84(Bloom, B.S.Am.J. Medicine 84)(증보 2A), 20, 1988에 보고된 내용을 참고할 수 있으며, 이 문헌은 미국에서 1년에 관절염 치료비용이 120억 달러 이상에 달하며, 이것의 30%이상이 항염증/항관절염성 약품치료와 관련된 부작용을 위한 치료에 해당한다고 보고하고 있다.
항생물질에 의해 발생하는 신장병의 경우, 한 사람의 환자가 입원비를 충당하기 위해 수천 달러를 지불한다. 베른트(Berndt W.O.)등에 의한, 먼슨(Munson P.L. Ed.)의 685p, 1995에 보고된 "약품학의 원리"를 참고할 수 있다.
본 발명의 목적은, 위장 및/또는 신장 및/또는 호흡기관에 대한 비-니트로유도체(non-nitroderivative) 약품에 의해 발생하는 독성을 경감할 수 있는 화합물에 있다.
-ONO2관능기를 함유하는 유기화합물 또는 -NO기를 함유하는 무기화합물을 사용하면, 상기 화합물들이 산화질소(NO)도너의 특성을 지닌다는 것을 놀랍고도 뜻밖에 발견하였다. 즉, 상기 화합물들을 시험관에서 맥관 조직의 내피세포, 혈소판 등과 접촉시킨 경우, 후술되는 실시예들에서 상술할 특정 실험들을 사용하여 결정되는 것과 같이, 37℃의 온도에서 5분간의 배양 후, NO를 해리하고 cGMP[구아노신 사이클릭 3', 5'-(하이드로겐 포스페이트)]합성을 활성화할 수 있다.
청구하는 본 발명의 놀랍고도 기대하지 않은 결과는 다음: 본 발명의 니트로유도체 약품을 비니트로유도체 약품과 조합하는 것이 약품의 독성을 경감할 뿐만 아니라 니트로유도체 투약과 관련된 단점을 제거하는데 유용하다는 사실로서도 알 수 있다.
예를 들어 니트로글리세린의 경우, 니트로글리세린만을 투여한 경우와 달리, 에나라프릴(enalapril)을 함께, 1일에 1㎎/㎏의 양으로 피하주사에 의한 투여를 쥐에게 반복한 경우, 어떠한 내성도 일으키지 않았다.
따라서, 본 발명의 조합은 만성적인 약학 조성물의 투약에 의한 소위 낮은 내성의 결과를 낳는다. 이것은, 오랜 시간 니트로유도체를 투여하고 이런 니트로유도체 화합물의 동일한 효과를 유지하는데 있어서 어떠한 문제점도 일으키지 않기 때문에, 큰 장점이 된다.
-ONO2관능기를 함유하는 유기화합물의 예로서는, 머크사 색인집 11판(1989)에 보고된 것들을 언급할 수 있으며, 알려진 방법들, 예를 들어 머크집에 보고된 방법들로 제조할 수 있으며, 이러한 것들은 다음과 같은 것들이 있다.
화학식이 C3H5ClN2O6이며, 구조식이 다음:
과 같은 클로니트레이트(clonitrate)(3-클로로-1,2-프로판디올 디니트레이트)(머크 2390번),
화학식이 C4H6N4O12이며, 구조식이 다음:
과 같은 에리트리틸테트라니트레이트(erythrityltetranitrate)(1,2,3,4 부탄테트롤테트라니트레이트)(머크 3622번),
화학식이 C6H8N6O18이며, 구조식이 다음:
과 같은 만니톨 헥사니트레이트(머크 5630번),
화학식이 C8H9N3O4이며, 구조식이 다음:
과 같은 니코란딜(nicorandil){N-[2-(니트록시)에틸]-3-피리딘-카르복사미드}(머크 6431번),
화학식이 C3H5N3O9이며, 구조식이 다음:
과 같은, 니트로글리세린(1,2,3 프로판트리올 트리니트레이트)(머크 6528번),
화학식이 C5H8N4O12이며, 구조식이 다음:
과 같은 펜타에리트리톨테트라니트레이트{2,2-비스[(니트록시)-메틸]-1,3-프로판디올디니트레이트}(머크 7066번),
화학식이 C5H9N3O10이며, 구조식이 다음:
과 같은, 펜트리니트롤(pentrinitrol){2,2-비스[(니트록시)메틸]-1,3-프로판디올모노니트레이트}(머크 7094번),
화학식이 C6H11N3O9이며, 구조식이 다음:
과 같은, 프로파틸니트레이트(propatylnitrate){2-에틸-2-[(니트록시)메틸]-1,3-프로판디올디니트레이트}(머크 7821번),
화학식이 C6H18N4O17P2이며, 구조식이 다음:
과 같은, 트롤니트레이트포스페이트(trolnitratephosphate)(2,2',2"-니트릴트리스에탄올트리니트레이트 포스페이트)(염 1:2)(머크 9682번)가 있다.
-NO기를 함유하는 무기화합물 중에서, 니트로프루시에이트(nitroprussiate)를 언급할 수 있으며, 예를 들어: 화학식이 Na2[Fe(CN)5NO]인 나트륨니트로프루시에이트[펜타키스(시아노-C)니트로실퍼레이트(2-)디나트륨](머크 8600번)와 같은 것을 언급할 수 있다.
-ONO2관능기를 함유하는 다른 화합물들이, 출원인에 의해 출원된 특허출원 WO 95/30641; WO 95/09831; WO 94/12463 및 다른 사람에 의해 출원된 특허출원 WO 94/04484 모두에 보고되어 있다. 이러한 특허출원들 PCT/WO은 아래에서 상기 화합물 및 그 제조공정 모두에 관해서 언급된다.
본 발명인 산화질소(NO) 도너 화합물을 이하에서는 DON-NO로 부르기로 한다.
니트로유도체 기를 함유하지 않으면서, 신장 및/또는 위장 및/또는 호흡기에 독성을 일으키는 약품 중에서, 다른 치료학상 분류에 속하는 다음의 화합물들을 언급할 수 있으며, 그 예들로서는,
항종양제 중에서 시스플라틴(cisplatin), 5플루오로-우라실을 언급할 수 있으며;
면역억제제 중에서 사이클로스포린(cyclosporin)을 언급할 수 있으며;
항바이러스성 약품 중에서 아사이클로비르를 언급할 수 있으며;
비스테로이드성 항염증제 중에서 이부프로펜, 인도메타신, 다이클로페낙, 키토로락, 나프로센, 키토프로펜, 메페나믹산(mefenamic acid), 플루니신(flunixin), 플루페나믹산(flufenamic acid), 니플루믹산(niflumic acid)을 언급할 수 있으며;
항혈전제 중에서 아스피린(aspirin)을 언급할 수 있으며;
스테로이드성 항염증제 중에서 코티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론을 언급할 수 있으며;
항생제 중에서 시프로플로사신(ciprofloxacin), 젠타마이신을 언급할 수 있으며,
안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제 중에서 캡토프릴(captoprill), 에나라프릴를 언급할 수 있으며;
베타-아드레날린성 길항제, 예를 들어, 아테놀올(atenolol), 메타프롤올(metoprolol), 티몰올(timolol), 프로판올등이 있다. 또한 이러한 약품들의 호흡계의 독성에 대해 본 발명의 니트로유도체의 투여에 의해 경감하였다.
모든 이러한 약품들이 언급한 상기 머크 색인집에 보고되어 있다.
독성을 방지하거나 또는 경감하는데 바람직한, 니트로유도체 기를 함유하지 않은 약품으로서 바람직한 화합물들은, 항종양제, 특히, 시스-백금(시스플라틴); 면역억제제, 특히 사이클로스포린; 스테로이드성 항염증제, 특히 덱사메타손, 메틸프레드니솔론; 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제, 특히 에나라프릴, 캡토프릴이다.
본 발명의 화합물들의 투여는 경구, 비경구 또는 경피법에 의해 행하며, 이런 화합물들은 일반적으로 위장 및/또는 신장 및/또는 호흡기 독성을 일으키는 니트로유도체 기를 함유하지 않는 약품에 대해 동시에, 연속적으로, 미리 투여된다. 경피법이 가장 바람직한 방법이며, 본 발명의 화합물들은 패치(patch) 또는 플라스터(plaster)의 형태로 투여된다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 특히 종래의 니트로글리세린에 기초한 패치가 바람직하다.
투여량은, 종래 인체 치료시의 심혈관 표시에서 사용되는 DON-NO의 투여량으로 한다. 상업용 패치는 보통 하루나 이틀 동안 사용하고 교체한다. 느리게 방출되는 패치는 더 많은 날 동안 사용하고 교체할 수 있다. 또한, 때때로, 2개의 패치를 하루 동안, 각 패치를 12시간 동안 사용할 수도 있다. 이러한 과정은 더 나은 효과를 필요로 할 때 주로 바람직하다.
이러한 투여량은, 상기와 같은 종류의 약품들이 일으키는 심각한 부작용, 예를 들어 두통, 심각한 고혈압 등을 일으키지 않기 때문에, 바람직하다.
인체치료를 위한 투여량은 보통 1-2회의 투여시 5-15㎎/24시 사이에서 다양하다.
상술하듯이, 본 발명의 효과를 생산하는 -ONO2관능기 또는 -NO기를 함유하는 본 발명의 화합물들은 다음에서 정의되는 시험관 테스트를 거쳐야만 한다.
특히, 본 테스트는, 내피세포(a방법) 또는 혈소판(b방법)에 이들을 투여했을 때, 본 발명의 NO도너들, 예를 들어, 니트로글리세린, 니코란딜, 니트로-프루시에이트 등에서부터 산화질소를 발생시키는 것과 관련이 있다.
a)방법:내피세포
인체의 배꼽정맥 세포를, 103세포/플레이트의 밀도로 플레이트 상에 펴 바르고, 5분 동안 스칼라 농도의 NO도너(1-100㎍/㎖)로 배양하였다. 그리고 나서, 배양배지(예를 들어 티로드(Tyrode)와 같은 생리학적 용매)를 NO의 발생능력을 결정하기 위해 다음의 방법:
1) 화학발광에 의한 산화질소의 결정;
2) cGMP(상기 언급한 머크집의 사이클릭 GMP 2715번)의 결정에 의해 분석하였다.
화학발광에 의한 분석을 살펴보면, 100㎕의 양을 결정(結晶)된 아세트산 및 포타슘 요오드화물을 함유하는 화학발광 분석기의 반응 챔버에 주입하였다. 이러한 상태의 배지에 존재하는 아질산염/질산염이 NO로 전환되며, 이러한 NO로의 전환은, 오존과의 반응에 의한 필연적인 빛의 발생 후에 결정된다. 화학발광을 측정하는 상기 장치에서는, 생산된 발광이 발생된 NO양에 직접적으로 비례하며, 이것은 화학발광 분석기의 적절한 포토멀티플라이어 장치에 의해 측정할 수 있다. 포토멀티플라이어는 입사광을 전기전압으로 변환시키며, 이것이 양적으로 기록된다. 아질산염의 스칼라 농도로 만든 눈금 곡선에 기초해서, 발생된 NO농도를 양적으로 결정할 수 있었다. 예를 들어, 니코란딜 100μ㏖ 배양액으로부터, 약 10μ㏖의 NO를 발생하였다.
cGMP결정법을 살펴보면, 배양배지의 일부(약 100㎕)를 20초 동안 1000회로 원심분리하였다. 상층액을 버리고, 침전물을 냉각된 인산염 완충액(pH7.4)으로 다시 한번 더 처리하였다. 생산된 cGMP양을 면역-효소반응에 의해 테스트하였다. 이러한 실험에 의해, 상기와 같은 상태에서는, 다양한 테스트 NO도너들 중 하나로 배양한 것이 NO도너가 없을 때 획득한 값에 비해서 cGMP의 상당한 증가를 일으킨다는 결론을 내렸다. 예를 들어, 100μ㏖의 나트륨 니트로프루시에이트로 더 배양하면, NO도너가 없는 용액만으로 배양했을 때 획득한 값보다 약 20배가 증가하였다.
b)방법:혈소판
라돔스키(Radomski)등에 의해 기술된 방법(Br. J. 약학. 92, 639-1987)과 비슷하게 준비한 인체의 혈소판을 이용하였다. 0.4㎖의 약수를 NO도너의 스칼라농도(1-100㎍/㎖)로 5분 동안 배양하였다. 배양배지(예를 들어 티로드)를 분석해서 NO의 발생능력을, 상술한 내피세포에서 실행한 분석양식과 같이, 화학발광 및 cGMP에 의해 산화질소를 결정하는 방법에 의해 결정하였다. 화학발광에 의한 결정에서와 같이, 본 경우에서도, 아질산염의 스칼라 농도로 만든 눈금곡선에 기초해서, 발생된 NO의 농도를 양적으로 결정할 수 있었다. 예를 들어, 100μ㏖의 니코란딜의 배양 후에, 35μ㏖의 NO의 양이 발생하였다.
cGMP결정법에서도, 다양한 NO도너들 중 하나로 배양한 것이 NO도너 없이 획득한 것에 비해서 cGMP가 상당히 증가하였다. 예를 들어, 100μ㏖의 나트륨 니트로프루시에이트로 배양한 후가, NO도너 없는 용액만으로 배양한 경우보다 약 30배가 더 높게 기록되었다.
결과적으로, 본 발명에 따른 모든 NO도너들이, 내피세포나 혈소판들을 5분 동안 배양한 후에, 특정 테스트를 이용해서 결정한 것과 같이, NO를 발생할 수 있으며, 그리고 농도경사법으로 cGMP합성을 활성화할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 목적을 서술하기 위한 것이지 제한하는 것은 아니다.
잠재적인 독성 약품 및 NO도너(DON-NO라 함)에 기초한 조합에 대한 실험적 연구
A) 동물연구
1) 항종양성 화합물(시스플라틴) 투여후의 신장기능의 연구:
스프라그-델리(Sprague-Dawley) 숫쥐에게 용액[생리식염수, 0.9%의 염화나트륨을 복강 내에 투여(i.p라 함)] 또는 시스플라틴(i.p)(5㎎/㎏)을 매일 처치하였다. 몇몇의 동물들에게는, NO도너인 나트륨 니트로프루시에이트 0.2-1㎎/㎏을 피하(이하 s.c라 함)에 매일 투여하였다. 5일 후에, 동물들을 희생시켜서, 세포질의 요소 및 세포질의 크레아티닌의 농도를 결정하였다. 이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 1에 나타나듯이, 시스플라틴만을 처치한 쥐들이, 대조값(단지 용액을 투여한 그룹)에 비해서, 의미심장하게 높은 세포질 요소 및 크레아티닌 양을 나타내었다. 이와 반대로, 시스플라틴과 NO도너를 함께 투여한 동물에서는, 생화학적 변수가 대조값과 그다지 다르지 않은 결과를 나타내었다.
2) 면역-억제성 화합물(사이클로스포린) 투여 후의 신장 기능의 연구:
스프라그-델리 숫쥐들에게, 용액(생리식염수, 0.9%의 염화나트륨)을 i.p로 또는 사이클로스포린(5㎎/㎏)을 i.p로 매일 투여하였다. 몇몇의 동물들에게는 NO도너로 나트륨 니트로프루시에이트 0.2-1㎎/㎏을 s.c로 매일 투여하였다. 18일 후에, 동물들을 희생시켜서, 세포질의 크레아티닌의 농도 및 요소에서의 N-아세틸-베타 D-글리코스아미니다제(NAG)의 활성을 측정하였다. 이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 2에 나타나듯이, 사이클로스포만으로 처치한 쥐들이, 대조값(단지 상기 용액만을 투여한 그룹)에 비해서, 높은 수준의 혈중 크레아티닌 농도와 요소 NAG를 나타내었다.
이와 반대로, 사이클로스포린과 DON-NO도너를 함께 투여한 동물에서는, 생화학적 변수가 대조값과 크게 다르지 않았다.
3) 항바이러스성 화합물(아사이클로비르) 투여 후의 신장기능의 연구:
스프라그-델리 숫쥐들에게, 용액(1일에, 생리식염수, 0.9%의 염화나트륨)을 i.p로 또는 아사이클로비르(1일에 150㎎/㎏)를 i.p로 매일 투여하였다. 몇몇의 동물들에게는, DON-NO(1일에 니트로글리세린 1-10㎎/㎏)을 s.c로 매일 투여하였다. 15일 후에, 동물들을 희생시켜서, 세포질의 크레아티닌의 농도를 측정하였다. 이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 1에 나타나듯이, 아사이클로비르만으로 처치한 쥐들이, 대조값(단지 상기 용액만을 투여한 그룹)에 비해서, 높은 수준의 혈중 크레아티닌을 나타내었다.
이와 반대로, 아사이클로비르와 DON-NO를 함께 투여한 동물에서는, 생화학적 변수가 대조값과 크게 다르지 않았다.
4) 비스테로이드성 항염증 화합물(이부프로펜, 나프로센, 인도메타신, 다이클로페낙) 또는 항혈전제(아스피린)의 투여 후에, 관절염에 걸린 쥐들에서의 신장기능 및 위장기능의 연구:
스프라그-델리 암쥐들에게, 열에 의해 불활성화된 부틸성 미코박테리움(0.1㎖의 미네랄 오일에 0.6㎖를 서스펜스함)을 꼬리 내에 주입하는 것에 의해, 관절염을 일으키게 한다. 18일 후에, 관절염 증상이 충분히 발병한 때, 이 동물들에게 용액(1일에, 생리식염수, 0.9%의 염화나트륨)을 i.p로 또는 NSAID[이부프로펜(1일에 60㎎/㎏ i.p)]; 인도메타신(1일에 10㎎/㎏ i.p); 다이클로페낙(1일에 12㎎/㎏ i.p) 또는 나프로센(1일에 12㎎/㎏ i.p), 또는 아스피린(1일에 250㎎/㎏ i.p)을 매일 투여하였다. 몇몇의 동물들에게는, DON-NO(나트륨 니트로프루시에이트 0.2-1㎎/㎏을 s.c로; 또는 니트로글리세린 1-10㎎/㎏을 i.p로)를 매일 투여하였다. 5일 후에, 동물들을 희생시켜서, 세포질의 크레아티닌의 농도를 결정하였다. 이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 3에 나타나듯이, NSAID 또는 아스피린만으로 처치한 쥐들이, 대조값(단지 상기 용액만을 투여한 그룹)에 비해서, 높은 혈중 크레아티닌 값을 나타내었으며; 이러한 동물들은 또한, 심각한 정도가 점액성 침식에서부터 근육층에 영향을 미치는 궤양, 장 유착성, 농양, 복막염까지인, 위장기관에 영향을 주는 뚜렷한 병의 경로를 타내었다. 상기 용액 또는 DON-NO+NSAID 또는 아스피린을 조합한 것으로 처치한 다른 그룹에서는, 병의 경과가 훨씬 더 적거나 또는 심지어 존재하지 않았다.
더욱이, NSAID 또는 아스피린과 DON-NO를 함께 투여한 동물에 있어서는, 생화학적 변수가 대조값과 크게 다르지 않았다.
5) 비스테로이드성 항염증 화합물(다이클로페낙)의 투여 후에, 고혈압에 걸린 쥐들에서의 신장기능 및 위장기능의 연구:
자연적으로 고혈압을 앓는(180-220㎜Hg 사이의 다양한 심장수축성 압력으로 처리함), 스프라그-델리 숫쥐들에게, 용액(생리식염수, 0.9%의 염화나트륨)을 i.p로 또는 NSAID[다이클로페낙(12㎎/㎏ i.p)]을 매일 투여하였다. 몇몇의 동물들에게는, 유기 질산염(1일, 니트로글리세린 1-10㎎/㎏ s.c)을 매일 투여하였다. 5일 후에, 동물들을 희생시켜서, 세포질의 크레아티닌의 농도를 결정하였다. 이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 4에 나타나듯이, NSAID만으로 처치한 쥐들이, 대조값(단지 상기 용액만을 투여한 그룹)에 비해서, 높은 혈중 크레아티닌 값을 나타내었으며; 이러한 동물들은 또한, 해부 실험시, 심각한 정도가 점액성 침식에서부터 근육층에 영향을 미치는 궤양, 장 유착성, 농양, 복막염까지인, 위장기관에 영향을 주는 뚜렷한 병의 경로를 타내었다. 용액 또는 DON-NO+NSAID의 결합물로 처치한 다른 그룹에서는, 위장 기관을 침범한 병의 경과가 훨씬 더 적거나 또는 심지어 존재하지 않았다.
더욱이, 다이클로페낙과 DON-NO을 함께 투여한 동물들에 있어서는, 생화학적 변수가 대조값과 크게 다르지 않았다.
6) 스테로이드성 항염증 화합물(메틸프레드니솔론) 투여 후의 위장기능의 연구:
스프라그-델리 숫쥐들에게, 용액(생리식염수, 0.9%의 염화나트륨)을 i.p로 또는 메틸프레드니솔론(5-10㎎/㎏ i.p)을 매일 투여하였다.
몇몇의 동물들에게는, DON-NO(나트륨 니트로프루시에이트 0.2-1㎎/㎏을 s.c)를 매일 투여하였다. 18일 후에, 동물들을 희생시켰다.
해부실험에서, 이러한 쥐들이 점액성 침식에서부터 근육층에 영향을 미치는 궤양, 장유착성, 농양, 복막염까지인 다양한 심각성을 나타내는, 위장기관을 침범하는 뚜렷한 병의 경과를 나타내었다(표 5). 단지 용액만을 처치하거나 또는 질산염+스테로이드의 혼합으로 처치한 다른 그룹에서는, 병의 경과가 훨씬 더 적거나 또는 심지어 존재하지 않았다.
7) 에나라프릴-처리된 기니 피그에서, 캡사이신으로 유도된 기관지 수축에서의 니트록시부틸나프로센(NO-나프로센)의 연구:
기니 피그에서의 캡사이신-유도성 기관지 수축은, 환자에게서 기침을 유발하는 안지오텐신-전환-효소 저해제의 능력과 관련된 동물 모델이다[수비시(Subbisi)등, J. 심장혈관. 약학. 20/1, 139-146, 1992).
NO-나프로센[4-하이드록시-부틸의 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트]를, 국제특허출원 WO 95/09831의 실시예 1, Ⅴ)식에 따라서 합성하였다.
실험 조건들은 델 솔다토(Del Soldato)등(J. 약학적 방법 5, 279, 1981)에 의해 이미 설명된 것들이다. 300-400g의 암 기니 피그를 나트륨 5,5디에틸바르비투레이트(200㎎/㎏)의 피하주사에 의해 마취시키고, 일정한 플러스 압력 하에서 인공호흡을 유지하였다. 화합물의 투여를 위해 오른쪽 경정맥을 조작하였다. 동물들의 십이지장내로 에나라프릴(10㎎/㎏), 용액(카르복시메틸 셀루로스 2중량%) 및/또는 NO-나프로센(10㎎/㎏)을 투여하였다. 40분이 경과한 후, 정맥 내로 0.1㎖의 캡사이신(1㎍/㎏)을 주사하였다. 캡사이신의 주사 전 및 후에, 폴리그래프 증폭기에 연결된 변형 콘제트(Konzett) 장치에 의해 주기적인 공기 변화를 측정하였다.
각 처치의 투여 전 및 후에 획득된 반응 비율로서 결과를 계산하였으며, 이를 용액(대조) 반응의 %로서 표현하였으며, 표 7에 나타내었다.
표 7에 나타나듯이, NO-나프로센은 에나라프릴이 처치된 기니 피그에서 캡사이신-유도성 기관지 수축을 경감할 수 있었다. 에나라프릴은, 단독으로 투여될 때, 캡사이신-유도성 기관지 수축 반응을 증가시켰다.
B) 환자 연구
항종양제(시스플라틴) 투여 후에 있어서의 환자들의 신장기능의 연구
어떤 환자들에 있어서는, 분리 관찰과 컨트롤하지 않은 상태에서의 연구로, 단독 또는 니트로글리세린 패치의 존재 하에서, 시스플라틴과 같은 몇몇의 약품들의 갑작스런 효과를 측정하였다.
항종양 치료에서 요구되는, 환자의 복강 내로 시스플라틴을 단독 투여(90㎎/㎡)하는 것은, 초기 값에 비해서, 처음 24시간 내에 혈중 크레아티닌의 상당한 증가를 일으킨다.
표 6의 결과에서 알 수 있듯이, 상기 환자가, 니트로글리세린 패치를 피부에 접촉시켰을 때, 니트로글리세린을 대략 15㎎/24시로 해리하는 니트로글리세린 패치로 매일 함께 처치되는 경우에, 상기와 같은 증가는 훨씬 더 제한되었으나, 초기 값과는 크게 다르지 않았다.
이 데이터를 일반적으로 사용하는 생물통계학에 따라서 분석하였다.
표 1
NO도너의 존재 또는 부존재 하에서, 시스플라틴 또는 아사이클로비르를 반복 처치한 후에 있어서, 쥐들의 신장기능의 연구결과이다. 이 데이터는 대조값(단지 용액으로만 처치한 그룹)에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | 혈중 요소 | 혈중 크레아티닌 |
| 용액 | 100 | 100 |
| 시스플라틴 | 683* | 245* |
| 시스플라틴+DON-NO | 142 | 120 |
| 아사이클로비르 | - | 208* |
| 아사이클로비르+DON-NO | - | 104 |
*대조값에 대해서 P<0.05
표 2
DON-NO의 존재 또는 부존재 하에서, 사이클로스포린을 반복 처치한 후에 있어서, 쥐들의 신장기능의 연구결과이다. 이 데이터는 대조값(단지 용액으로만 처치한 그룹)에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | NAG | 혈중 크레아티닌 |
| 용액 | 100 | 100 |
| 사이클로스포린 | 220* | 187* |
| 사이클로스포린+DON-NO | 85 | 110 |
*대조값에 대해서 P<0.005
표 3
DON-NO의 존재 또는 부존재 하에서, 얼마간의 항염증 화합물로 반복 처치한 후에 있어서, 쥐들의 신장기능의 연구결과이다. 이 데이터는 대조값(단지 용액으로만 처치한 그룹)에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | 혈중 크레아티닌 |
| 용액 | 100 |
| 이부프로펜 | 292* |
| 이부프로펜+나트륨 니트로프루시에이트(0.5㎎/㎏, s.c) | 123 |
| 이부프로펜+니트로글리세린(3㎎/㎏, s.c) | 142 |
| 인도메타신 | 355* |
| 인도메타신+나트륨 니트로프루시에이트(0.5㎎/㎏, s.c) | 138 |
| 인도메타신+니트로글리세린(3㎎/㎏, s.c) | 130 |
| 다이클로페낙 | 371* |
| 다이클로페낙+니트로글리세린(3㎎/㎏, s.c) | 122 |
| 나프로센 | 323* |
| 나프로센+니트로글리세린(3㎎/㎏, s.c) | 164 |
| 아스피린 | 280* |
| 아스피린+니트로글리세린(5㎎/㎏, s.c) | 112 |
*대조값에 대해서 P<0.05
표 4
DON-NO의 존재 또는 부존재 하에서, 다이클로페낙을 반복 처치한 후에 있어서, 고혈압 쥐들의 신장기능의 연구결과이다. 이 데이터는 대조값(단지 용액으로만 처치한 그룹)에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | 혈중 크레아티닌 |
| 용액 | 100 |
| 다이클로페낙 | 287* |
| 다이클로페낙+니트로글리세린(3㎎/㎏, s.c) | 148 |
*대조값에 대해서 P<0.05
표 5
DON-NO의 존재 또는 부존재 하에서, 메틸프레드니솔론을 반복 처치한 후에 있어서, 쥐들의 위장 내성의 연구결과이다. 위장병의 경과의 심각성 정도는 일반적인 방법에 따라서 임의의 값으로 평가하였다. 이 데이터는 대조값(단지 용액으로만 처치한 그룹)에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | 위장의 해 |
| 용액 | 100 |
| 프레드니솔론 | 683* |
| 프레드니솔론+나트륨 니트로프루시에이트(0.5㎎/㎏, s.c) | 142 |
*대조값에 대해서 P<0.05
표 6
DON-NO의 존재 또는 부존재 하에서, 시스플라틴으로 처치한 후에 있어서, 종양 쥐들의 신장기능의 연구결과이다. 이 데이터는 초기 값에 대해서 %값으로 나타내었다.
| 처치 | 혈중 크레아티닌값 | |
| 초기 | 최종 | |
| 시스플라틴 | 100 | 183* |
| 시스플라틴+니트로글리세린 패치 | 100 | 109 |
*대조값에 대해서 P<0.05
표 7
에나라프릴-처치된 기니 피그에서의 캡사이신 유도성 기관지 수축에서의 니트록시부틸나프로센(NO-나프로센)의 효과
| 처치 | 기관지 수축(%) |
| 용액 | 100 |
| 에나라프릴 | 290 |
| 에나라프릴+NO-나프로센 | 20 |
Claims (12)
- 니트로유도체 기를 함유하지 않는 약품들에 의해 위장 및/또는 신장 및/또는 호흡기관에 대해 발생하는 독성을 경감하기 위한, -ONO2관능기를 함유하는 유기화합물들 또는 -NO기를 함유하는 무기화합물들 또는 상기 화합물들을 포함하는 조성물들의 용도로서, 상기 화합물들은 산화질소 NO도너인 것을 특징으로 하며, 즉 시험관에서 맥관 내피세포 또는 혈소판과 접촉되는 경우, 37℃의 온도에서 5분 동안 배양한 후에, NO를 해리할 수 있고 cGMP(구아노신 사이클릭 3',5'-(하이드로겐 포스페이트))합성을 활성화할 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 상기 -ONO2관능기를 함유하는 유기화합물들이 다음:일반식 C3H5ClN2O6과 다음과 같은구조식을 갖는 클로니트레이트(3-클로로-1,2-프로판디올 디니트레이트),일반식 C4H6N4O12과 다음과 같은구조식을 갖는 에리트리틸테트라니트레이트(1,2,3,4 부탄테트롤테트라니트레이트),일반식 C6H8N6O18과 다음과 같은구조식을 갖는 만니톨 헥사니트레이트,일반식 C8H9N3O4과 다음과 같은구조식을 갖는 니코란딜{N-[2-(니트록시)에틸]-3-피리딘-카르복사미드},일반식 C3H5N3O9과 다음과 같은구조식을 갖는 니트로글리세린(1,2,3 프로판트리올 트리니트레이트),일반식 C5H8N4O12과 다음과 같은구조식을 갖는 펜타에리트리톨테트라니트레이트{2,2-비스[(니트록시)-메틸]-1,3-프로판디올디니트레이트},일반식 C5H9N3O10과 다음과 같은구조식을 갖는 펜트리니트롤{2,2-비스[(니트록시)메틸]-1,3-프로판디올모노니트레이트},일반식이 C6H11N3O9과 다음과 같은구조식을 갖는 프로파틸니트레이트{2-에틸-2-[(니트록시)메틸]-1,3-프로판디올디니트레이트},일반식 C6H18N4O17P2과 다음과 같은구조식을 갖는 트롤니트레이트포스페이트(2,2',2"-니트릴트리스에탄올트리니트레이트 포스페이트)(염 1:2) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 1항에 있어서, 상기 -NO기를 함유하는 무기화합물들이 니트로프루시에이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 3항에 있어서, 상기 -NO기를 함유하는 무기화합물들이, 일반식 Na2[Fe(CN)5NO]을 갖는 나트륨 니트로프루시에이트[펜타키스(시아노-C)니트로실퍼레이트(2-)디나트륨]인 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니트로유도체 기들을 함유하지 않고, 신장 및/또는 위장 및/또는 호흡기의 독성을 일으키는 약품들이, 다음의 치료학상 부류:항종양제, 면역억제제, 항바이러스성 약품, 비스테로이드성 항염증제, 항혈전제, 스테로이드성 항염증제, 항생제, 안지오텐신-전환 효소 저해제에 속하는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 5항에 있어서, 상기 약품들이 다음:시스플라틴, 5플루오로-우라실 사이에서 선택된 항종양제;사이클로스포린에서 선택된 면역억제제;아사이클로비르에서 선택된 항바이러스성 약품;이부프로펜, 인도메타신, 다이클로페낙, 케토로락, 나프로센, 키토프로펜, 메페나믹산, 플루니신, 플루페나믹산, 니플루믹산 중에서 선택된 비스테로이드성 항염증제;아스피린에서 선택된 항혈전제;코티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 중에서 선택된 스테로이드성 항염증제;시프로플로사신, 젠타마이신 사이에서 선택된 항생제;캡토프릴, 에나라프릴 사이에서 선택된 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제;아테놀올, 메타프롤올, 티몰올, 프로판올 중에서 선택된 베타-아드레날린성 길항제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 약품들이 다음:항종양제는 시스플라틴이며, 면역억제제는 사이클로스포린이며, 스테로이드성 항염증제는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론인 것 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NO도너 화합물들의 투여를 경구, 비경구 또는 경피법에 의해 행하는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 8항에 있어서, 상기 NO도너 화합물들의 투여를, 위장 및/또는 신장 및/또는 호흡계의 독성을 일으키는 상기 약품들에 대해 동시에, 연속적으로 또는 그 이전에 행하는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 9항에 있어서, 상기 NO도너 화합물들의 투여를 패치 또는 플라스터의 형태로 경피법에 의해 행하는 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 10항에 있어서, 상기 패치가 니트로글리세린에 기초를 둔 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량이 인체 치료시 심혈관 측정 시에 사용되는 니트로유도체 화합물들의 투여량인 것을 특징으로 하는 화합물들의 용도.
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