ITMI20130357A1 - Forma cristallina di un derivato triazinico e relativo procedimento per la sua produzione - Google Patents

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ITMI20130357A1
ITMI20130357A1 IT000357A ITMI20130357A ITMI20130357A1 IT MI20130357 A1 ITMI20130357 A1 IT MI20130357A1 IT 000357 A IT000357 A IT 000357A IT MI20130357 A ITMI20130357 A IT MI20130357A IT MI20130357 A1 ITMI20130357 A1 IT MI20130357A1
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IT
Italy
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crystalline form
compound
formula
temperatures
solvent
Prior art date
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IT000357A
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Inventor
Luca Bemporad
Ferruccio Berte
Massimo Fabbi
Francesco Maestri
Original Assignee
3V Sigma Spa
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    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMA CRISTALLINA DI UN DERIVATO TRIAZINICO E RELATIVO PROCEDIMENTO PER LA SUA PRODUZIONE”
La presente invenzione riguarda una forma cristallina di un derivato della s-triazina, il processo per la sua preparazione e il suo uso come filtro solare o stabilizzante alla luce.
Stato della tecnica
Come è noto la radiazione solare ultravioletta esercita un’azione dannosa sul tessuto cutaneo e provoca la degradazione dei polimeri. Mediante l’impiego di particolari composti, così detti filtri solari, capaci di assorbire la parte UV della radiazione solare, si possono impedire o quanto meno rallentare gli effetti nocivi e l’invecchiamento della pelle e dei materiali polimerici.
Come agenti protettivi sono state studiate e sperimentate numerose sostanze e a questo punto esiste una vasta letteratura brevettuale, in cui vengono proposti composti appartenenti a diverse classi chimiche capaci di assorbire nella regione dell’ultravioletto e particolarmente la radiazione compresa tra 290 e 320 nm, così detta UV-B, che è molto nociva.
Di questi composti solo relativamente pochi si sono dimostrati idonei per l’applicazione nella pratica. Fra questi gli esteri dell’acido p-metossicinnamico e dell’acido p-dimetilamminobenzoico, i benzotriazoli, gli idrossibenzofenoni.
Uno svantaggio comune a tutti questi composti è il loro basso potere di assorbimento della radiazione compresa fra 290 e 320 nm per cui è necessario l’impiego di quantità relativamente elevate per ottenere una capacità fotoprotettiva ottimale.
Un ottimo assorbitore UV-B dovrebbe avere le seguenti caratteristiche: 1) Alta estinzione specifica è a 290-320 nm, così da permettere basse dosi di impiego e quindi economicità e minimo rischio tossicologico
2) Fotostabilità
3) Termostabilità
4) Stabilità verso l’ossidazione
5) Stabilità verso diversi pH
6) Buona solubilità, nelle sostanze basi, comunemente usate per i formulati dermatologici
7) Tossicità irrilevante
8) Colore e odore compatibili con le applicazioni previste
9) Peso molecolare elevato, con conseguente minore probabilità di assorbimento da parte della pelle e quindi maggiore sicurezza dal punto di vista tossicologico
10) Compatibilità con le diverse sostanze solitamente impiegate nelle formulazioni dermatologiche.
US 4617390 e US 4724137 descrivono derivati della s-triazina ottenuti mediante reazione della triclorotriazina con esteri dell’acido p-amminobenzoico e che assorbono intensamente nella zona dell’UV-B. Purtroppo la solubilità di questi composti nei solventi solitamente usati nella formulazione di creme solari è molto bassa e ciò rende il loro impiego pratico problematico e molto difficoltoso specialmente quando si deve aumentare la percentuale del fotoprotettore nella composizione per la preparazione di formulati con un elevato fattore di protezione solare.
In particolare uno di questi composti ovvero la 2,4,6-trianilino-p-(carbo-1’-etilesil-1’-oxi)-1,3,5-triazina, nota anche come Octyl Triazone, ha trovato largo impiego e relative autorizzazioni sul mercato come fotoprotettore di formulazioni e della pelle nel campo dei filtri solari cosmetici. Questo composto, identificato con numero CAS 88122-99-0, nome INCI Ethylhexyl Triazone e noto in commercio con vari nomi fra cui Uvinul T 150 (Basf) e Uvasorb ET (3V Sigma SpA), presenta la seguente struttura:
Negli anni sono stati fatti alcuni tentativi di migliorare la solubilità di questo composto nei solventi ed oli usati solitamente nei formulati cosmetici.
US 4656272 ne descrive la preparazione in presenza di esteri di acidi alcanoici ramificati e il suo isolamento in miscela con gli stessi.
US 6531117 descrive dispersioni acquose stabili di vari filtri solari incluse dispersioni colloidali acquose stabili di questo composto nella sua forma amorfa o parzialmente amorfa in forma suddivisa a livello microscopico e ottenuta con particolari tecniche di precipitazione da solventi e in presenza di colloidi protettori.
US 7074922 descrive la preparazione di una forma tautomerica del composto I con un particolare processo di ricristallizzazione delle sue forme tautomeriche da particolari miscele di solventi.
La forma cristallina già nota e attualmente sul mercato coi nomi Uvinul T150 (Basf) e Uvasorb ET (3V Sigma) è descritta nei già citati brevetti US 4617390 e US 4724137. In particolare questa forma cristallina è ottenibile per ricristallizzazione da solventi e loro miscele e successivo essiccamento. Il suo punto di fusione al capillare è 128°C ca. Tuttavia la tecnica della Calorimetria Differenziale a Scansione (Differential Scanning Calorimetry, di seguito DSC) mostra in corrispondenza una transizione endotermica molto intensa con un picco a 126°C. Il contributo energetico di questa transizione è pari a 50-60 J/g di sostanza. Una tipica scansione DSC di questo prodotto è riportata in Figura 1. Lo spettro di diffrazione ai raggi X delle polveri di questa forma cristallina è rappresentato in Figura 2 e, come è noto, non è facilmente solubile negli olii per cosmesi utilizzati nelle formule per filtri solari utilizzati per la protezione della pelle come, per esempio, il Caprylic/Capric Triglyceride.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovata una forma cristallina del composto di formula (I) dotata di vantaggiose caratteristiche.
La forma cristallina dell’invenzione può essere ottenuta per trattamento a temperature superiori a 30°C e comunque inferiori o uguali a quella di fusione di una forma amorfa del composto di formula (I), preferibilmente della forma amorfa solida vetrosa caratterizzata da una transizione esotermica a temperature inferiori a 125°C determinata con calorimetria differenziale a scansione (DSC). Tale forma amorfa preferita, descritta nella Domanda di Brevetto Italiana MI2012A002009 del 27.11.2012, è ottenibile per raffreddamento rapido del fuso del composto (I) su una superficie fredda o in un fluido freddo oppure per eliminazione veloce del solvente da una soluzione del composto (I) a temperature inferiori a quella di fusione.
La forma cristallina dell'invenzione può anche essere ottenuta per raffreddamento lento e controllato della massa fusa del composto (I) a temperature uguali o inferiori a quella di fusione oppure per trattamento della forma cristallina già nota a temperature superiori a 120°C e inferiori alla sua temperatura di fusione.
Alternativamente, la forma cristallina dell'invenzione può essere ottenuta per eliminazione del solvente da una soluzione del composto di formula (I) a temperature inferiori a quella di fusione.
La forma cristallina dell'invenzione è stabile alle normali temperature di stoccaggio per tempi lunghi e può essere facilmente macinata in modo da ricavarne una polvere non impaccata e di facile uso.
La nuova forma cristallina in forma di polvere, granuli o scaglie è molto più velocemente solubilizzabile nei comuni solventi ed olii cosmetici della corrispondente forma cristallina già nota. Inoltre, a differenza della forma cristallina nota, la forma cristallina dell’invenzione risulta solubile in tempi ridotti negli olii cosmetici a temperature decisamente inferiori e addirittura a temperatura ambiente.
La forma cristallina dell’invenzione è facilmente identificabile con tecniche di analisi termica (ad esempio DSC) e la diffrattometria ai raggi X.
Tale forma cristallina è caratterizzata da una transizione endotermica di fusione a temperature comprese fra 125°C e 135°C con entalpia compresa fra 20 a 30 J/g, ben diversa dall’entalpia di fusione della forma cristallina già nota compresa fra 50 e 60 J/g e rilevabile a temperature comprese fra 120°C e 130°C.
Un primo oggetto dell’invenzione è pertanto una forma cristallina del composto di formula I caratterizzata da una transizione endotermica compresa fra 20 e 30 J/g, a temperature fra 125°C e 135°C e determinata con calorimetria differenziale a scansione (DSC). Una tipica scansione DSC è riportata in Figura 3.
La forma cristallina dell’invenzione può essere caratterizzata anche con altre tecniche analitiche come per esempio la diffrattometria ai raggi X. A questo scopo viene riportato in Figura 4 un spettro di diffrattometria ai raggi X di polveri della forma cristallina della presente invenzione. Dal confronto delle Figure 2 e 4 risulta evidente la differenza fra le due forme cristalline: non si nota la minima sovrapposizione dei segnali ai vari angoli di determinazione delle intensità di radiazione diffratta.
La nuova forma cristallina può coesistere con la forma cristallina già nota o con la forma solida amorfa già descritta in MI2012A002009.
È comunque preferibile che la forma cristallina già nota non sia presente o sia presente in quantità minime perché non facilmente solubile.
La forma cristallina dell’invenzione è presente preferibilmente in misura superiore al 10% in peso, più preferibilmente superiore al 40% e ancora più preferibilmente superiore all’80% in peso.
La nuova forma cristallina si ottiene facilmente ed efficientemente scaldando la forma solida amorfa descritta nella Domanda di Brevetto Italiana MI2012A002009 a temperature comprese fra 30°C e la temperatura di fusione su una superficie o in un fluido non solvente. Questo procedimento può essere eseguito sia in assenza che in presenza di un liquido non solvente inerte come per esempio acqua o n-eptano. In funzione del tempo e della temperatura si possono anche ottenere forme miste amorfe e cristalline che fanno parte dell’invenzione. Generalmente, operando a temperature più elevate e per tempi più lunghi viene favorita la formazione della nuova forma cristallina.
La forma cristallina dell’invenzione si ottiene facilmente anche raffreddando il composto (I) allo stato fuso e mantenendolo a temperature inferiori al suo punto di fusione per tempi superiori ad almeno 20 minuti. Infatti, un raffreddamento troppo rapido del fuso porta alla produzione della forma solida amorfa come descritto nella suddetta Domanda di Brevetto Italiana. Questo procedimento può essere eseguito sia in assenza che in presenza di un liquido non solvente inerte come per esempio acqua o n-eptano. Quindi, in funzione del tempo e della temperatura si possono anche ottenere forme miste amorfe e cristalline che fanno parte dell’invenzione. Generalmente, operando a temperature più elevate e per tempi più lunghi viene favorita la formazione della nuova forma cristallina.
La forma cristallina dell’invenzione si ottiene anche riscaldando la forma cristallina nota, caratterizzata dallo spettro ai raggi X di Figura 1 e da una curva DSC con entalpia endotermica compresa fra 50 e 60 J/g, a temperature comprese fra 120 e 130°C. Questo procedimento può essere eseguito sia in assenza che in presenza di un liquido non solvente inerte come per esempio acqua o n-ottano.
La forma cristallina dell’invenzione si ottiene facilmente anche eliminando completamente il solvente da soluzioni del composto (I) purché si operi a temperature inferiori a quelle di fusione. Se questo processo è troppo veloce ovvero se avviene in un lasso di tempo compreso fra 20 minuti e alcune ore si possono ottenere forme miste amorfe e cristalline che fanno pure parte dell’invenzione. Anche in questo caso le temperature più elevate e i tempi più lunghi favoriscono la formazione della nuova forma cristallina.
Fra i non solventi si possono usare per esempio acqua, metanolo, eptano, ottano e decano.
Fra i solventi si possono usare alcoli quali etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, isobutanolo, esanolo, 2-etilesanolo, ottanolo, dodecanolo; glicoli quali glicole propilenico; chetoni quali acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; esteri quali acetato di etile, acetato di butile; idrocarburi alifatici e aromatici quali benzine, ragie minerali, benzene, toluene e xilene. In particolare è preferito il 2-etilesanolo.
Il composto (I) può essere sintetizzato con le tecniche descritte in US 4617390 e US 4724137 per reazione di cloruro di cianurile con il p-amminobenzoato di 2-etilesile in un solvente come tagli idrocarburici o xilene. La forma cristallina nota del composto (I) è ottenuta in questi brevetti per ricristallizzazione da solvente.
La forma cristallina dell’invenzione può anche essere prodotta dalla soluzione del composto (I) così come ottenuta a fine reazione dell’esempio 1 di US4617390 senza procedere alle successive fasi di ricristallizzazione ma eliminando prima il solvente e raffreddando lentamente a temperatura inferiore a quella di fusione della sostanza fusa ottenuta oppure eliminando gradualmente il solvente a temperature inferiori a quelle della temperatura di fusione.
Il composto di formula (I) può anche essere preparato con un nuovo procedimento che costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Il nuovo procedimento prevede la sintesi di un intermedio triazinico di formula (II) di tipo estere in cui la frazione alcolica è costituita da uno o più alcoli con punto di ebollizione inferiore a quello dell’alcol e degli alcoli ottenibili dalla frazione alcolica del composto triazinico di formula (III).
Il composto di formula (III) si ottiene successivamente per transesterificazione del composto di formula (II) con un alcol a più alto punto di ebollizione in modo da eliminare, per esempio per distillazione sotto vuoto, tutte le frazioni alcoliche più volatili ovvero a punto di ebollizione inferiore.
in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6sono gruppi C1-C22 alchilici, isoalchilici e aromatici eventualmente sostituiti con la condizione che R4, R5, R6non possono essere il gruppo metile
e
in cui gli alcoli R1OH, R2OH, R3OH hanno punti di ebollizione inferiori a quelli degli alcoli R4OH, R5OH, R6OH.
Preferibilmente R1, R2, R3, R4, R5, R6sono gruppi alchilici, isoalchilici C1-C8, più preferibilmente metile, etile, propile, isopropile, ottile e 2-etilesile con la condizione che gli alcoli R1OH, R2OH, R3OH hanno punti di ebollizione inferiori a quelli degli alcoli R4OH, R5OH, R6OH e che R4OH, R5OH, R6OH non possono essere alcol metilico.
Ancora più preferibilmente R1, R2, R3sono, indipendentemente uno dall’altro, i gruppi metile, etile, propile, isopropile, più preferibilmente R4, R5, R6sono il gruppo 2-etilesile.
Il procedimento dell’invenzione è riassumibile secondo il presente schema:
fase (a) - preparazione dell’intermedio di formula (II) a partire da un alogenuro di cianurile e derivato estereo dell’acido p-amminobenzoico secondo i procedimenti descritti nei sopra citati US 4617390 e US 4724137.
fase (b) - transesterificazione dell’intermedio di formula (II) con uno o più alcoli R4OH, R5OH, R6OH eventualmente in largo eccesso con eliminazione completa di R1OH, R2OH, R3OH.
La fase (a) può essere eventualmente completata o perfezionata con purificazioni realizzabili facilmente con operazioni di neutralizzazione, filtrazione, lavaggio ed essiccamento.
La fase (b) può essere realizzata con tecniche note facendo reagire il composto di formula (II) con almeno il quantitativo stechiometrico di uno o più alcoli di formula R4OH, R5OH, R6OH ed eliminando completamente gli alcoli R1OH, R2OH, R3OH in assenza o presenza di solventi e di catalizzatori di transesterificazione a temperature comprese fra 0 e 250°C.
Preferibilmente la fase (b) può essere realizzata in assenza di solvente e con un eccesso degli alcoli R4OH, R5OH, R6OH. Come catalizzatori di trans esterificazione si possono usare acidi come per esempio acido solforico, acido metansolfonico, acido p-toluenesolfonico, oppure basi come per esempio sodio idrossido, acidi di Lewis, zirconati, stannati o titanati, ad esempio tetraalchiltitanati quali tetrabutiltitanato e tetra(2-etilesil)titanato.
La fase (b) può anch’essa essere perfezionata con successive fasi di eliminazione degli alcoli in eccesso e di eventuali tracce di catalizzatore, operazioni di lavaggio, neutralizzazione, filtrazione ed essiccamento.
Il processo dell’invenzione è preferibilmente usato per la produzione della forma amorfa e della forma cristallina del composto di formula (I), cioè del composto di formula (III) in cui R4, R5, R6sono 2-etilesile, attraverso l’intermedio (II) in cui R1, R2, R3sono i gruppi metile e etile.
È preferibile, operando secondo il procedimento dell’invenzione, terminare la fase (b) con un composto di formula (I) in forma fusa così da poter ottenere facilmente per raffreddamento la forma amorfa o la forma cristallina dell’invenzione.
La forma cristallina dell’invenzione può essere vantaggiosamente impiegata sotto forma di polvere o compattata in granuli o scaglie e usata nelle plastiche, nei coatings, nei detergenti, nei formulati cosmetici e in particolare nei filtri solari.
La nuova forma cristallina presenta rispetto alla forma amorfa una più elevata resistenza all’immagazzinamento alle alte temperature ambientali come per esempio 50°C. In particolare le particelle di questa forma non sinterizzano o agglomerano irreversibilmente a queste temperature.
Moltissimi formulati cosmetici sono costituiti da emulsioni contenenti una fase olio. In particolare i formulati cosmetici contenenti filtri solari come per esempio il composto di formula (I) sono generalmente di questo tipo. Per la loro produzione il metodo più adottato prevede prima la dissoluzione del filtro nella fase olio e poi la produzione dell’emulsione. La velocità di dissoluzione del filtro solare e la temperatura alla quale questa dissoluzione avviene in tempi ragionevoli diventano quindi dei fattori economici importanti.
La forma cristallina dell’invenzione può essere disciolta facilmente in moltissimi emollienti e olii polari tipicamente usati in campo cosmetico e particolarmente in quello dei formulati per filtri solari. Esempi di questi olii sono (INCI Names): Hexyl Laurate, C12-13 Alkyl Lactate, PPG-3 Myristyl Ether, Propylene Glycol Monoisostearate, Di-C12-13 Alkyl Malate, C 12-13 Alkyl Octanoate, Cocoglycerides, Tridecyl Salicylate, Di-C12-13 Alkyl Tartrate, PEG-7 Hydrogenated Castor Oil, Dioctyl Adipate, Octyldodecanol, PPG-2 Myristyl Ether Propionate, Propylene Glycol Dicaprylate/ Dicaprate, Isopropyl PPG-2 Isodeceth-7-Carboxylate, PEG-7 Gliceryl Cocoate, Diisopropyl Adipate, Cetearyl Isononanoate, Coco Caprylate/Caprate, Dicaprylyl Maleate, Diethylhexyl Malate, Ethylhexyl Cocoate, Ethylhexyl Ethylhexanoate, Ethylhexyl Isostearate, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Ethylhexyl Palmitate, Ethylhexyl Salicylate, C12-C15 Alkyl Benzoate, Caprylic/Capric Trigliceride, Isopropyl Myristate, Isopropyl Palmitate, Isopropyl Stearate, Ethylhexyl Stearate, Ethylhexyl Benzoate, Propylene Glycol Dicaprylate/Dicaprate.
La forma cristallina dell’invenzione può essere disciolta, eventualmente a caldo, anche in solventi tipici quali alcoli come per esempio etanolo, propanolo, isopropanolo, butanolo, 2-etilesanolo, glicoli come per esempio il glicole propilenico, esteri come per esempio acetato di etile, acetato di butile, eteri come per esempio tetraidrofurano, chetoni come per esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, idrocarburi alifatici e aromatici come per esempio il toluene e gli xileni.
La forma cristallina dell’invenzione può essere disciolta anche in altri filtri solari UVA e UVB allo stato liquido.
Nei limiti di solubilità più ristretti dovuti ai vari casi, la nuova forma cristallina della presente invenzione può essere utilizzata anche in olii meno polari come per esempio il Paraffinum Liquidum e il Dicaprylyl Ether.
In particolare, la forma cristallina dell’invenzione può essere vantaggiosamente introdotta nelle formule per cosmesi, sia come unico filtro solare sia in combinazione con altri filtri solari noti, in sostituzione delle forme ottenute coi procedimenti noti.
Tali formulazioni costituiscono un secondo oggetto dell’invenzione. Dette formulazioni conterranno preferibilmente uno o più filtri solari UVA e UVB convenzionali come quelli elencati nell’Allegato VII della Direttiva Cosmetica Europea (76/768/EEC). Ancora più preferibilmente le formulazioni potranno contenere oltre alla forma cristallina dell’invenzione anche uno o più filtri solari scelti fra: p-metossicinnamato di 2-etilesile, 2-idrossi-4-metossibenzofenone, acido 2-idrossi-4-metossibenzofenone-5-solfonico, 3-(4’-metilbenzilidene)-d,l-canfora, Dietilesil Butamido Triazone, 4-(terbutil)-4’-metossi-dibenzoilmetano, estere 2-etilesilico dell’acido 2-ciano-3,3-difenilacrilico, bis-etilesilossifenol-metossifenil-triazina, metilene-bisbenzotriazolil-tetrametilbutilfenolo, 2-(4-dietilammino-2-idrossibenzoil)-esil estere dell’acido benzoico, biossido di titanio, zinco ossido.
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio. Tutte le caratterizzazioni DSC furono eseguite sotto azoto e con velocità di riscaldamento pari a 7°C/min. Le caratterizzazioni di diffrazione di polveri ai raggi X furono determinate con un diffrattometro a raggi X Thermo Scientific, X'TRA 132 con sorgente: Cu X-ray tube - riga di emissione: X-ray.
Esempio 1 - produzione della forma amorfa del composto di formula (I)
100 g di Uvasorb ET (3V Sigma SpA) sotto forma di polvere bianca cristallina (campione 1) e corrispondente al composto di formula (I) furono fusi a 150°C ottenendo un liquido poco viscoso e furono colati velocemente su un vassoio piatto di PTFE a 25°C. Nel giro di 5 minuti si formò una massa vetrosa fragile che fu sottoposta a macinazione e vagliatura sotto 200 micron ottenendo una polvere bianca (campione 2).
I campioni 1 e 2 furono caratterizzati con la tecnica di calorimetria differenziale a scansione (DSC). Il campione 1 evidenziò un tracciato senza alcuna transizione termica fino a 120°C e una transizione endotermica molto intensa con un picco a 126°C, come mostrato in Figura 1. Il contributo energetico di questa transizione è pari a 55 J/g di sostanza. Lo spettro di diffrazione ai raggi X della polvere del campione 1 è riportato in Figura 2. Il campione 2 solido amorfo evidenziò una prima transizione esotermica a temperature comprese fra 50 e 90°C e successivamente a 129°C la transizione endotermica pari a 28 J/g corrispondente alla fusione della forma cristallina della presente invenzione formatasi a temperature inferiori durante l’evento esotermico. La curva DSC del campione 2 amorfo è riportata in Figura 5. Lo spettro di diffrazione ai raggi X della polvere di questo campione è riportato in Figura 6. In questa figura si nota facilmente l’assenza di segnali tipica dei campioni senza struttura ordinata di tipo cristallino. Il campione 2 fu conservato per 12 mesi a temperatura ambiente e sottoposto a misura DSC una seconda volta. Il suo aspetto era ancora quello di polvere bianca. La curva DSC di questo campione invecchiato per 12 mesi mostrò ancora il picco esotermico fra 50 e 90°C e si rivelò completamente sovrapponibile a quella ottenuta un anno prima.
Il campione 2 è quindi la forma amorfa, solida e stabile nel tempo del composto di formula (I).
Esempio 2 - produzione della forma amorfa del composto di formula (I)
L’esempio 1 fu ripetuto utilizzando 100 g di Uvinul T 150 (Basf) sotto forma di polvere bianca cristallina (campione 3) e ottenendo la corrispondente forma solida amorfa (campione 4).
Lo spettro ai raggi X delle polveri del campione 3 è riportato in Figura 8 è del tutto simile a quello di Figura 2 relativo al campione 1. Anche il tracciato DSC del campione 3 riportato in Figura 7 è simile a quello di Figura 1 del campione 1 e relativo alla forma cristallina già nota.
In questo esempio la tecnica DSC dimostrò che il campione 4 era di nuovo la forma amorfa e stabile nel tempo del composto di formula (I).
Esempio 3 - forma cristallina dell’invenzione, ottenuta da fuso 30 g di campione 1 (Uvasorb ET - 3V Sigma SpA) furono fusi in stufa a 150°C e poi trattati a 121°C per 4 ore. Quindi furono raffreddati, macinati e vagliati sotto 200 micron. Si ottennero 25 g di campione 5 in forma di polvere con un tracciato DSC corrispondente a quella di Figura 3 e uno spettro di diffrazione ai raggi X riportato in Figura 4. In Figura 3 si evidenzia una sola transizione endotermica di fusione di energia compresa fra 26 e 30 J/g. Lo spettro ai raggi X di Figura 4 dimostra chiaramente che il campione 5 è costituito da una forma cristallina diversa da quella già nota i cui spettri sono riportati nelle Figure 2 e 8.
Esempio 4 - forma cristallina dell’invenzione, ottenuta da forma amorfa 30 g di campione 2 (amorfo) furono trattati a 90°C per 150 minuti. Quindi furono raffreddati, macinati e vagliati sotto 200 micron. Si ottennero 25 g di campione 6 della nuova forma cristallina con tracciato DSC riportato in Figura 9 e spettro di diffrazione ai raggi X riportato in Figura 10.
Esempio 5 - forma cristallina dell’invenzione, ottenuta da fuso L’esempio 3 della presente invenzione fu ripetuto utilizzando 100 g del composto (I) ottenuto seguendo le condizioni sperimentali descritte nell’esempio 1 di US 4617390. Dalla miscela di reazione finale fu eliminato il solvente a 150°C. Dalla massa fusa e dal successivo trattamento in stufa su una superficie a 121°C per 4 ore si ottenne per raffreddamento la forma cristallina dell’invenzione che fu macinata e vagliata sotto i 200 micron ottenendo il campione 7.
Anche in questo esempio la tecnica DSC dimostrò che il campione 7 era la nuova forma cristallina del composto di formula (I).
Esempio 6 - forma cristallina dell’invenzione
50 g di 1,3,5-Tris-(p-etossicarbonilanilino)-s-triazina (CAS 96474-94-1) ottenuto secondo l’esempio 2 di US 4617390 e corrispondente alla fase (a) del procedimento dell’invenzione furono dispersi in 250 g di 2-etilesanolo contenente 0,5 g di tetra-n-butil-orto-titanato e transesterificati a 150°C eliminando completamente l’etanolo. La soluzione del composto di formula (I) in 2-etilesanolo fu lavata due volte con acqua, chiarificata e poi scaldata a 140°C sotto vuoto per eliminare tutto il 2-etilesanolo residuo.
Il prodotto liquido fuso fu scagliettato nel giro di 10 minuti su un vassoio di PTFE a 20°C ottenendo scaglie vetrose e trasparenti corrispondenti alla forma amorfa del composto di formula (I). Le scaglie furono macinate e vagliate sotto 200 micron ottenendo il campione 8 in polvere. Il campione 8 fu trattato in stufa a 121°C per 6 ore, quindi raffreddato a temperatura ambiente, macinato e vagliato sotto 200 micron fino a ottenere 70 g del campione 9 in polvere corrispondente alla forma cristallina dell’ invenzione.
Il campione 8 fu sottoposto ad analisi calorimetrica DSC e mostrò un picco esotermico di cristallizzazione fra 60 e 90°C e quindi un successivo picco endotermico di entità paragonabile a 129°C. Il tracciato DSC del campione 8 è tipico della forma amorfa del composto di formula (I). Il campione 9 fu sottoposto analogamente ad analisi DSC e mostrò un tracciato corrispondente a quello della forma cristallina dell’invenzione.
Esempio applicativo 7
Descrizione del Test di velocità di dissoluzione.
4,0 g di polvere vennero dispersi sotto agitazione in 96,0 g di solvente Caprylic/Capric Triglyceride a 25°C.
Si misurò il tempo di dissoluzione totale con controllo visivo annotando il tempo di completa scomparsa delle disomogeneità in forma di particelle od opalescenza nella soluzione.
Risultati.
Campione 1 tempo di dissoluzione maggiore di 90 minuti
Campione 2 15 minuti
Campione 3 maggiore di 90 minuti
Campione 4 15 minuti
Campione 5 12 minuti
Campione 6 12 minuti
Esempio applicativo 8
Descrizione del Test di velocità di dissoluzione.
4,0 g di polvere vennero dispersi sotto agitazione in 96,0 g di solvente Ethylhexyl Stearate a 25°C.
Si misurò il tempo di dissoluzione totale con controllo visivo annotando il tempo di completa scomparsa delle disomogeneità in forma di particelle od opalescenza nella soluzione.
Risultati.
Campione 5 tempo di dissoluzione 35 minuti
Campione 1 maggiore di 420 minuti (dispersione bianca opaca)
Esempio applicativo 9
Descrizione del Test di velocità di dissoluzione.
4,0 g di polvere vennero dispersi sotto agitazione in 96,0 g di solvente Octyldodecanol a 25°C.
Si misurò il tempo di dissoluzione totale con controllo visivo annotando il tempo di completa scomparsa delle disomogeneità in forma di particelle od opalescenza nella soluzione.
Risultati.
Campione 6 tempo di dissoluzione 80 minuti
Campione 3 maggiore di 420 minuti (insolubile - dispersione bianca opaca)
Esempio applicativo 10
Il campione 5 cristallino in polvere della presente invenzione è stato utilizzato per preparare due formule cosmetiche di emulsione olio in acqua (formula cosmetica 1 e formula cosmetica 2). Su queste due formule è stato misurato il fattore di protezione solare in vitro (SPF in vitro) mediante strumento Labsphere UV-2000S, nella zona UV-visibile da 290 a 400 nm. Per la misura sperimentale dell’SPF la formula cosmetica è stata applicata su un supporto Transpore (3M Inc.) ad una concentrazione di 2,0 mg/cm<2>. Per ogni formula sono stati preparati n°3 supporti, effettuando n°12 letture per supporto e rigettando le letture con covarianza >10% rispetto alla media.
Sono stati ottenuti i seguenti valori medi:
Formula cosmetica 1 SPF in vitro = 5.0
Formula cosmetica 2 SPF in vitro = 14.4
Formula cosmetica 1
Preparazione: fase I e fase II sono riscaldate separatamente, sotto agitazione, a 70-75°C fino a completa solubilizzazione dei componenti. La fase II è aggiunta alla fase I, mantenendo la medesima temperatura ed emulsionando con omogeneizzatore Silverson a 3000 rpm. Dopo aver aggiunto la fase III, la preparazione è raffreddata fino a 40°C. Dopo aggiunta della fase IV si procede allo scarico del prodotto ottenuto.
Formula cosmetica 2
Preparazione: fase I e fase II sono riscaldate separatamente, sotto agitazione, a 70-75°C fino a completa solubilizzazione dei componenti. La fase II è aggiunta alla fase I, mantenendo la medesima temperatura ed emulsionando con omogeneizzatore Silverson a 3000 rpm. Dopo aver aggiunto la fase III, la preparazione è raffreddata fino a 40°C. Dopo aggiunta della fase IV si procede allo scarico del prodotto ottenuto.
Esempio applicativo 11 - resistenza alle elevate temperature di immagazzinamento
20 g del campione 8 (forma amorfa) furono disposti su un vassoio di PTFE di 10 cm di diametro e trattati in stufa a 50°C per 48 ore.
Del tutto analogamente 20 g del campione 9 (forma cristallina della presente invenzione) furono disposti su un vassoio di PTFE di 10 cm di diametro e trattati in stufa a 50°C per 48 ore.
Al termine della prova la polvere del campione 8 risultò compatta e sinterizzata mentre il campione 9 risultò pressoché inalterato.
Questo esperimento dimostra che la forma cristallina della presente invenzione è più resistente alle alte temperature e all’immagazzinamento della corrispondente forma amorfa.

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina del composto di formula (I) caratterizzata da una transizione endotermica a temperature comprese fra 125°C e 135°C di entità compresa fra 20 e 30 J/g determinata con calorimetria differenziale a scansione (DSC).
  2. 2. Forma cristallina secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dallo spettro di diffrazione ai raggi X di polveri riportato in Figura 4 e in Figura 10.
  3. 3. Processo per la produzione della forma cristallina delle rivendicazioni 1-2 per raffreddamento del fuso del composto (I) a temperature inferiori a quella di fusione su una superficie o in un fluido non solvente.
  4. 4. Processo per la produzione della forma cristallina delle rivendicazioni 1-2 per trattamento termico della forma amorfa del composto di formula (I) a temperature comprese fra 30°C e la temperatura di fusione su una superficie o in un fluido non solvente.
  5. 5. Processo per la produzione della forma cristallina delle rivendicazioni 1-2 per trattamento termico della forma cristallina già nota del composto di formula (I) a temperature comprese fra 120°C e la temperatura di fusione su una superficie o in un fluido non solvente.
  6. 6. Processo secondo una delle rivendicazioni 3, 4, 5 in cui il fluido è scelto fra azoto, aria o un non solvente scelto fra acqua, eptano o ottano.
  7. 7. Processo per la produzione della forma cristallina delle rivendicazioni 1-2 per eliminazione del solvente da una soluzione del composto di formula (I) a temperature inferiori a quella di fusione.
  8. 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui il solvente è un alcol alifatico C4-C12.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente è un ottanolo, in particolare il 2-etilesanolo.
  10. 10. Processo per la produzione della forma cristallina delle rivendicazioni 1-2 che comprende: a) la sintesi di un composto triazinico intermedio di formula (II)
    dove R1, R2, R3sono gruppi C1-C22 alchilici, isoalchilici e aromatici eventualmente sostituiti; b) transesterificazione del composto di formula (II) con alcoli di formula R4OH, R5OH, R6OH a dare un composto di formula III
    dove R4, R5, R6sono gruppi alchilici, isoalchilici e aromatici eventualmente sostituiti con numero di atomi di carbonio C2-C22, con la condizione che gli alcoli R1OH, R2OH, R3OH hanno punti di ebollizione inferiori a quelli degli alcoli R4OH, R5OH, R6OH; c) rimozione delle frazioni alcoliche più volatili.
  11. 11. Uso della forma solida delle rivendicazioni 1-2 sotto forma di polvere, granuli o scaglie nelle plastiche, nei coatings, nei detergenti, nei formulati cosmetici e in particolare nei filtri solari.
  12. 12. Uso della forma solida secondo le rivendicazioni 1-2 sotto forma di polvere, granuli o scaglie in combinazione con altri filtri solari UVA e UVB noti.
  13. 13. Uso secondo le rivendicazioni 11 e 12 in cui i filtri solari UVA e UVB sono scelti fra p-metossicinnamato di 2-etilesile, 2-idrossi-4-metossibenzofenone, acido 2-idrossi-4-metossibenzofenone-5-solfonico, 3- metilbenzilidene)-d,l-canfora, Dietilesil Butamido Triazone, 4-(terbutil)-4’-metossi-dibenzoilmetano, estere 2-etilesilico dell’acido 2-ciano-3,3-difenilacrilico, bis-etilesilossifenol-metossifenil-triazina, metilene-bisbenzotriazolil-tetrametilbutilfenolo, 2-(4-dietilammino-2-idrossibenzoil)-esil estere dell’acido benzoico, biossido di titanio, zinco ossido.
  14. 14. Formulazioni cosmetiche comprendenti la forma solida delle rivendicazioni 1-2 eventualmente in miscele con altri filtri UVA o UVB.
  15. 15. Formulazioni cosmetiche secondo la rivendicazione 14 in cui i filtri UVA e UVB addizionali sono scelti fra p-metossicinnamato di 2-etilesile, 2-idrossi-4-metossibenzofenone, acido 2-idrossi-4-metossibenzofenone-5-solfonico, 3- metilbenzilidene)-d,l-canfora, Dietilesil Butamido Triazone, 4-(ter-butil)-4’-metossi-dibenzoilmetano, estere 2-etilesilico dell’acido 2-ciano-3,3-difenilacrilico, bis-etilesilossifenol-metossifenil-triazina, metilene-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenolo, 2-(4-dietilammino-2-idrossibenzoil)-esil estere dell’acido benzoico, biossido di titanio, zinco ossido.
  16. 16. Metodo per la preparazione di formulati cosmetici che comprende la solubilizzazione della forma solida delle rivendicazioni 1-2 in un olio cosmetico.
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