ITBO930099A1 - Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter pylori - Google Patents
Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter pylori Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
USO DI RIFAXIMIN E DI FORMULAZIONI FARMACEUTICHE CHE LA CONTENGONO NEL TRATTAMENTO DELLE DISPEPSIE GASTRICHE
ORIGINATE DA HELICOBACTER PYLORI.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce all?uso dell?antibiotico rifamicinico noto sotto il nome di rifaximin (INN) e di formulazioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento per via orale delle forme di dispepsia gastrica originate dal batterio noto sotto il nome di Helicobacter pylori.
Rifaximin pu? essere somministrato mediante una qualsiasi forma farmaceutica orale, in modo particolare mediante compresse, capsule, confetti, granulari e sciroppi contenenti da 200 a 2000 mg di principio attivo, ad una dose giornaliera compresa tra 400 e 2000 mg.
AMBITO DELL'INVENZIONE
In tempi molto recenti, precisamente nell?anno 1983, due microbiologi australiani Warren J.R. e Marshall B., Lancet, 1983, 1, 1273-5, hanno individuato nelle biopsie gastriche provenienti da pazienti affetti da dispepsie gastriche dei bacilli ricurvi e spiraliformi che inizialmente furono erroneamente ritenuti appartenere alla specie Campylobacter. Successivamente, nel 1989, Goodwln C.S. et al.. Int. J. Syst. Bact, 39, 397-405, 1989, classificarono con esattezza il microorganismo, che non aveva elementi In comune con il genere Campylobacter, con il nome di Helicobacter pylor?, denominazione derivante dalla forma di elica del batterio e dalla sua ubicazione preferita nei piloro. Marshall B. et al.. Med. J. Australia, 142. 436-9, 1985 e Morris A., Nichoison G., Am. J. Gastroenterol., 82, 192-9, 1987, dimostrarono la patogenicit? di questo batterio che causa gastrite nell?uomo.
Me Nulty C.A.M. et al.. Antimicrob. Agente Chemother., 28, (6), 837-8, 1985 e Shungu D.L. et al.. Antimicr. Agente Chemother., 31, (6), 949-50, 1987, hanno dimostrato l?attivit? in vitro di numerosi antibiotici contro questo batterio.
In particolare ? stata dimostrata l?elevata attivit? antibatterica in vitro di antibiotici beta-lattamici: penicillina, ampicillina, cefoxitln e imipenem, chinolonici: norfloxacina e ciprofloxacina, aminoglicosidici: gentamicina ed eritromicina, ed inoltre di tetraciclina e metronidazolo e l?inattivit? In vitro di altri agenti antibatterici quali sulfamidici, trimethoprim, acido nalidixico.
Tuttavia la comprovata attivit? antibatterica In vitro non ? sufficiente per conferire automaticamente agli agenti antibatterici un?attivit? terapeutica In vivo sull' Helicobacter pylorl. Mertens J.C.C. et al Antimicrob. Agents Chemother., 33, (2), 256-7, 1989, hanno infatti chiaramente dimostrato come la norfloxacina, potente antibiotico chinolonico, attivo in vitro contro il batterio con M.I.C. 90% pari a 1 ?g/ml, ? incapace di eradicare l 'Helicobacter pylori in 15 pazienti su 17 dopo un mese di trattamento.
Questo insuccesso terapeutico, nettamente in contrasto con la comprovata attivit? della norfloxacina in vitro contro l 'Helicobacter pylori, viene attribuito sia alla resistenza batterica, acquisita in ben 9 casi durante il trattamento antibiotico, che ad una insufficiente penetrazione dell?antibiotico negli strati pi? profondi del muco gastrico in cui si annida il batterio. La mancata azione antibatterica in vivo ? stata ulteriormente dimostrata dai dati istologici e dai sintomi che sono rimasti inalterati.
Si ? ora trovato che rifaximin (INN), un antibiotico della famiglia delle rifamicine, 4-desossi-4?-metil-pirido [1,2':1 ,2] imidazo [5,4-c] rifamicina SV, descritto nel brevetto Italiano IT 1.154.655 e nel brevetto statunitense US 4,341 ,785, mostra attivit? antibatterica in vitro contro Helicobacter pylori ed ? attivo in vivo su pazienti affetti da dispepsie gastriche indotte da Helicobacter pylori.
Questo antibiotico ? dotato di un?attivit? antibatterica simile a quella di rifampin (Venturini A.P. e Marchi E., Chemioterapia 5, (4), 257-62, 1986) ma, a differenza di rifampin, non viene assorbito per via sistemica dopo somministrazione orale (Venturini A.P., Chemotherapy, 29, 1 -3, 1983 e Celiai L et al.. Chemioterapia, 3, (6), 373-7, 1984) a causa delia natura zwitterionica dei composto che non pu? essere assorbito dal tratto gastrointestinale (Marchi E. et al.. J. Med. Chem., 28, 960-3, 1985). A causa di questa sua particolare farmacocinetica rifaximin non presenta alcuna tossicit? a 2000 mg/kg/p.o. nel ratto, difficilmente d? luogo alla formazione di ceppi resistenti ed inoltre permane a lungo attiva nello stomaco.
Per queste sue caratteristiche ? stata presa in considerazione la possibilit? di usarlo come farmaco utile nella eradicazione dell? Helicobacter pylori, batterio responsabile di molte patologie di tipo dispeptico, difficile da eradicare con i normali antibiotici assorbibili per via orale e somministrabili per via sistemica i quali, inoltre, comportano gravi problemi di tossicit? ed inducono facilmente resistenza.
Rifaximin ? stato pertanto prima sottoposto ad un test per saggiare in vitro la sensibilit? dell? Helicobacter pylori nel suoi confronti e quindi, dopo averne constatata l?attivit? contro questo tipo di batterio, ? stato usato in vivo nel trattamento di pazienti affetti da sintomi dispeptici originati dall? Helicobacter pylori. Il test in vivo ha confermato l?efficacia di rifaximin nell 'eradicazione completa dell 'Helicobacter pylorl nella met? del pazienti trattati, eradicazione constatata 30 giorni dopo il termine del trattamento, ha inoltre mostrato la significativa diminuzione del numero di batteri nella restante met? dei pazienti, il notevole miglioramento dei sintomi dispeptici, nausea, vomito, bruciore, eruttazioni, peso epigastrico e dolore epigastrico presenti prima dell?inizio della terapia e la totale normalizzazione o il netto miglioramento delie condizioni della parete gastrica all?esame istologico.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
L?oggetto della presente invenzione ? costituito dall'uso di rifaximin (INN), e di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale che la contengono, nel trattamento delle varie forme di dispepsia gastrica, quali gastriti, gastroduodeniti, gastriti entrali, erosioni antrali, duodeniti erosive ed ulcere peptiche, originate dai batterio noto sotto il nome di Hellcobacter pylori.
Tutte le forme farmaceutiche che vengono comunemente usate per la somministrazione del farmaci per via orale possono essere vantaggiosamente utilizzate nell?ambito della presente invenzione.
In modo particolare, le formulazioni farmaceutiche preferite nell?attuazione della presente invenzione sono compresse, capsule, confetti, granulari e sciroppi contenenti da 200 a 2000 mg di rifaximin.
Tutte queste forme farmaceutiche possono essere preparate secondo i metodi noti dalla tecnica farmaceutica, utilizzando come eccipienti sostanze scelte tra gli agenti leganti, disgreganti, addensanti, lubrificanti, coloranti, aromatizzanti, rivestenti e bioadesivi adatti alla forma farmaceutica prescelta.
Per le compresse possono essere vantaggiosamente utilizzati agenti leganti come polivinllpirrolidone, carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina e gelatina; agenti disgreganti come amidi, sodio amido glicolato, alginati, polivinilpirrolidone retcolato e sodio carbossimetilcellulosa reticolata; agenti lubrificanti come talco, stearato di magnesio, acido stearico, gel di silice, sodio benzoato e l?estere palmito stearico del glicerolo; coloranti come ossidi di ferro, biossido di titanio, eritrosina, Indigotina; agenti rivestenti come idrossipropilmetilcellulosa, Idrossipropilcellulosa ed esteri dell?acido pollacrilico; agenti piasticizzanti come polietilenglicoli, monogliceridi acetilati, triacetina e diatilftalato; agenti bioadesivi come acidi poliacrilici, pectine, carbossimetil cellulosa, poli vinilalcooli, gomma adragante e idrossipropilmetilcellulosa.
I granulari possono contenere, In aggiunta agli agenti leganti, addensanti, lubrificanti e bioadesivi descritti per le compresse anche sostanze dolcificanti come saccarina sodica, saccarosio, aspartame, xilitolo, sorbitolo e sostanze aromatizzanti come aromi di amarena, ciliegia, ananas e limone.
Le capsule, sia di gelatina dura che di gelatina molle, possono contenere, oltre agli eccipienti descritti nelle compresse, anche agenti tensioattivi come quelli noti sotto il nome di Tween ? sodio taurilsarcosinato, saccarosio monopalmitato e sostanze lipoflle come olii vegetali e olio di vaselina e sostanze idrofile In cui la gelatina sia insolubile come i polieilienglicoli.
Infine gli sciroppi possono contenere gli stessi agenti previsti per 1 granulari con l?aggiunta di eventuali agenti conservanti come i paraossibenzoati ed agenti tensioattivi come quelli descritti per le capsule.
La dose terapeutica varia in funzione del peso corporeo e della gravit? della patologia, un dosaggio giornaliero compreso tra 400 e 2000 mg, da somministrare in una unica dose o suddivisa in 2 o 3 dosi, costituisce una dose terapeutica appropriata.
L'attivit? antibatterica di rlfaxlmin sull? Helicobacter pylori ? stata determinata In vitro su 8 ceppi isolati da biopsie gastriche utilizzando concentrazioni del farmaco comprese tra 0,03 ?g/ml e 16 ?g/ml. La concentrazione minima inibente (M.I.C.) di rifaximin ? risultata compresa tra 0,5 pg/ml e 2 pg/ml.
L?efficacia terapeutica di rifaximin nel trattamento di alcune forme di dispepsia gastrica originata da Helicobacter pylori ? stata dimostrata mediante un test clinico effettuato su 10 pazienti che presentavano evidenti sintomi dispeptici, nausea, vomito, bruciore, eruttazioni, peso epigastrico e dolore epigastrico e diagnosi endoscopiche di gastrite, erosione antrale e duodenite erosiva, tutte originate da Helicobacter pylori come attestato dagli esami sierologici per la determinazione dei livelli di immunoglobuline della classe G specifiche contro Helicobacter pylori mediante tecnica ELISA come descritta da Vaira D. e Holton J., Gastroenterology, 97, 1069-70, 1999.
Rifaximin , sotto forma di granulare commercializzato con il marchio NORMIX ? ? stato somministrato per 14 giorni consecutivi alla dose di 1800 mg al giorno e dopo 30 giorni dal termine del trattamento sono stati effettuati esami di vario genere che hanno dimostrato l'efficacia del trattamento sotto i vari punti di vista.
L?esame clinico ha evidenziato la quasi completa scomparsa di nausea, vomito, bruciore, eruttazioni, peso epigastrico e dolore epigastrico, mentre l?esame endoscopico ha evidenziato la scomparsa della gastrite in 7 casi ed il suo miglioramento in 3 casi.
L?esame microbiologico ha mostrato una completa eradicazione dell? Helicobacter pylori in met? dei pazienti ed una netta riduzione dei ceppi presenti nella restante met?, mentre l'esame istologico mostrava la normalizzazione della parete gastrica nei pazienti in cui era stata eradicato il batterio ed un netto miglioramento dell?infiltrato flogistico con diminuzione di polimorfonucleati nei restanti pazienti.
Infine l?esame sierologico ha mostrato una diminuzione del 20% del tasso di immunoglobuline specifiche nei pazienti in dui il batterio era stato completamente eradicato.
Gli esempi che vengono riportati debbono essere intesi come ulteriore illustrazione dell?invenzione medesima ma non debbono essere considerati come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
Sensibilit? di Helicobacter pylori a rlfaximin
8 ceppi di Helicobacter pylori, isolati da biopsie gastriche, sono stati coltivati su terreno Mueller-Hinton broth (DIFCO 0757-01-4, 9,8 mg/ml di ioni Ca++ e 1,1 mg/ml di Ioni Mg<++>) addizionato con 2 g/l di cloruro sodico e con 1,35% (P/V) di agar Bitek (DIFCO 0138-01-4). Dopo 48 ore dalla semina ? stato aggiunto il 3,25% (V/V) di sangue di cavallo defibrinato (SCLAVO 87088) o la stessa quantit? di siero di cavallo (FLOW 29-211-54) al terreno preparato In piastre che sono state mantenute a 36 ?C per 7 giorni in una giara da 2,5 I In condizioni microanaerobiche ottenute mediante CampyPak (BBL 71034), attivato con acqua deionizzata controllata, in assenza in catalizzatore.
10 Milligrammi di rifaximin sono stati disciolti sterilmente in 9,6 ml di alcool metilico al 99%, la soluzione ? stata diluita con 10 volumi di acqua deionizzata sterile e aliquote di 0,5 ml sono state aggiunte a 7 ml di terreno. Cellule di Hellcobacter pylorf prelevate dal terreno e stemperate In brodo Columbia (DIFCO 0944-05-4) ad una molteplicit? di 5 x 10<4 >CFU/ml sono state depositate, in un volume pari a 10 ?l, sulle aree di inoculo in ragione di circa 50 CFU/mm2 mediante ansa di plastica calibrata.
Sono state saggiate concentrazioni di rifaximin comprese tra 0,03 ?g/ml e 16 ?g/ml e la valutazione della dose minima inibente (MIC) ha dato I seguenti risultati:
0,5 ?g/ml per 1 ceppo
1 ?g/ml per 4 ceppi
2 ?g/ml per 3 ceppi
ESEMPIO 2
Test clinico su pazienti affetti da sintomi dispeptici
causati da gastrite colonizzata da Hellcobacter pylorf
Nell?Istituto di Clinica Medica e Gastroenterologia dell?Ospedale Sant?Orsola di Bologna sono stati reclutati 10 pazienti di et? compresa tra 45 e 50 anni affetti da sintomi dispeptici con referto endoscopico di gastrite colonizzata da Helcobacter pylori.
Sette di questi pazienti presentavano diagnosi di gastrite, uno di erosione antrale e due di duodenite erosiva e tutti risultavano positivi al CP-test che indica la presenza dell?Helcobacter pylori con una specificit? del 100%.
Tutti i pulenti sono stati trattati per via orale con 1800 mg/die di NORMIX granulare suddiviso in 3 somministrazioni giornaliere per 14 giorni consecutivi. Trenta giorni dopo il termine del trattamento, i 10 pazienti sono stati sottoposti agli stessi esami eseguiti prima dell?inizio del trattamento per verificare l?efficacia o meno del trattamento con rifaximin.
E S A M E C L I N I C O
I sintomi valutati sono stati nausea, vomito, bruciore epigastrico, eruttazioni, peso epigastrico e dolore epigastrico. L?Intensit? dei sintomi ? stata espressa secondo la seguente scala:
sintomo assente = 0
sintomo lieve = 1
sintomo medio = 2
sintomo grave 3
La sottostante tabella statistica ? stata realizzata utilizzando il test della probabilit? esatta di Fisher ed il test di Wilooxon ed I risultati, considerati significativi quando il valore di P era < 0,05, mostrano una significativa e quasi completa scomparsa di tutti i sintomi presi in esame.
TABELLA 1
E S A M E E N D O S C O P I C O
L?esame endoscopico ha confermato il netto miglioramento clinico evidenziando la scomparsa della gastrite in 7 casi e la consistente riduzione delle lesioni erosive nel restanti 3 casi.
E S A M E I S T O L O G I C O
L?esame istologico ha portato alla valutazione della presenza e quatizzazione del batteri ed alla valutazione dei tipo di gastrite con riferimento alla densit? ed alla localizzazione dell?infiltrato infiammatorio; ? stata inoltre rilevata la presenza o meno di atrofia ghiandolare, metaplasia intestinale e displasia.
Prima del trattamento con rifaximin, l?esame istologico della mucosa gastrica ha mostrato in tutti i pazienti una notevole infiltrazione di polimorfonucleati, inoltre i batteri erano presenti in notevole quantit? In tutti i vetrini esaminati ed in 4 casi ? stata rilevata atrofia ghiandolare e metaplasia.
Dopo 30 giorni dalla fine del trattamento con NORMIX si ? osservata completa normalizzazione dell'istologia gastrica nei 5 pazienti in cui l Hellcobacter pylori era stato completamente eradicato, mentre nei restanti 5, in cui permaneva una piccola quantit? di Hellcobacter pylori, si notava un considerevole miglioramento dell?infiltrato flogistico con diminuzione di polimorfonucleati presenti nell?infiltrato.
E S A M E M I C R O B I O L O G I C O
Gli esami microbiologici sono stati effettuati su prelievi di biopsie antrali che sono stati utilizzati sia per la diagnosi rapida di colonizzazione mediante II CP-test secondo Vaira D. et al.. J. Clin. Pathoi., 41. 812-3, (1988), che per l?isolamento colturale dell 'Hellcobacter pylori In agar cioccolato con aggiunta di eritromicina al 2% secondo Vaira O. et al.. Am. J. Gastroenterol., 85, 701-4, (1990).
Questi esami hanno confermato l'efficacia della terapia con rlfaximin mostrando la completa eradicazione dell? Hellcobacter pylori in 5 pazienti e la presenza di poche colonie nei restanti 5 pazienti.
Inoltre il test di resistenza a rifaximin effettuato alla diagnosi su 20 ceppi di Hellcobacter pylori non ha rilevato la presenza di alcun ceppo resistente.
E S A M E S I E R O L O G I C O
L?esame sierologico, condotto mediante tecnica ELISA secondo Vaira D. et ai.. Gastroenterology, 97, 1069-70, 1989, ha rivelato una caduta del tasso delle immunoglobuline della classe G specifiche contro Helicobacter pylori pari a circa il 20% nei 5 pazienti in cui ? avvenuta l?eradicazione dell? Helicobacter pylori.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1 ) Uso di rifaximin nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da Helicobacter pylori.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la dose terapeutica giornaliera ? compresa tra 400 e 2000 mg.
- 3) Uso di rifaximin per la preparazione di una composizione farmaceutica per via orale per il trattamento delle dispepsie gastriche originate da Helicobacter pylori.
- 4) Uso secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che la composizione farmaceutica contiene da 200 a 2000 mg di rifaximln.
- 5) Uso secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che le formulazioni farmaceutiche orali sono scelte fra compresse, capsule, confetti, granulari e sciroppi.
- 6) Metodo per il trattamento delle dispepsie gastriche originate da Helicobacter pylori che comprende la somministrazione per via orale di da 400 a 2000 mg al giorno di rifaximln.
- 7) Metodo secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che la somministrazione per via orale viene effettuata mediante compresse, capsule, confetti, granulari e sciroppi contenenti da 200 a 2000 mg di rifaximin.
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