IT9019703A1 - Procedimento per preparare bis(trifluorometilfenil)metanolo - Google Patents
Procedimento per preparare bis(trifluorometilfenil)metanoloInfo
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Description
CXraCeHA-CO-CeH^CHs, in cui X è H, F, CI
o Br, In seguito, per clorurazione, il derivato di benzof enone viene convertito in CYaCeHA- CQ—C-sHaCCls, in cui Y è F o Cl,
e quindi 11intermedio clorurato viene fluorurato in bis( trifluororneti1)ben;:ofenone, Con la riduzione del gruppo carboni lico di questo derivato di. benzofenone si ottiene il composto desiderato.
D E C R I Z I O N E SFONDO DELL ‘INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedi rilento per preparare bis (. trifluorometi1feni1) metanolo C-.3 Oj-fe CH0H, che un composto utile come intermedio per medicine come farmaco ant i-aritmia , prodotti chimici per 11agricoltura o cristalli liquidi,
E‘ nota la sintetizzazione del bis(trif luorometi 1-feni 1^metanolo per reazione di un benzaldeide sostituito con un reattivo di Grignard derivato da feriilbromuro LI, Org. Chem ,, 4_3l , 403(1384 ) ) , Tuttavia, i reagenti per questo procedimento non possono essere facilmente ottenuti come sostanze industriali, e la resa del composto previsto è troppo bassa per l'impiego industriale di questo proced imento ,
SOMMARIO DELL 'INVENZIONE
Un oggetto della presente invenzione è di fornire un procedimento per preparare b isCtrifluoromet i1fen i1) metano 3.o facilmente, efficacemente ed econoraicamente ,
La presente invenzione fornisce un procedimento per preparare bisftrifl uororaeti1feni1imetano lo , i1 procedimento comprendendo gli stadi di;
fai far reagire un composto rappresentato dalla formula generale ili, cioè o cloruro di toluile o un cloruro di trialornetilbenzo ile, con toluene in presenza di un catalizzatore acido forte per formare un primo derivato di benzofenone rappresentato dalla formu la genera1e C2>,
<3) in cui X rappresenta X, F, CI o Br;
CZ)
in cui X rappresenta H, F, CI o Br,
(. b) far reagire il primo derivato di benzofenone con un agente clorurante per formare un secondo derivato di benzofenone rappresentato dalla formula generale C3),
in cui Y rappresenta F o C'1,
Cc) far reagire il secondo derivato di benzofenone con un agente fluorurante per formare bis<.trifluoro met il)benzofenone P>^0,
Cd) far reagire il bisCtrif luorometi 1Jbenzofenone ottenuto con un agente riducente per ottenere bist trifluoromet i1feni 1) metanolo per riduzione del grcippo carboni1:Lco ,
In questo procedimento , lo stadio (a) è un reazione di acilazione del toluene che usa un catalizzatore acido forte, per esempio, una reazione di Friedel-Crafts, Come catalizzatore acido forte è conveniente usare un acido periluorcalchiIsoli cinico .
Il toluene viene usato in largo eccesso in modo che il toluene che non reagisce serva come mezzo liquido pier 1a reazione ,
Alternativamente è possibile ottenere la reazione in un altro solvente in cui i reagenti sono solubili. Per la cbarurazione allo stadio (b) è- conveniente usare gas di cloro, e per la fluorurazione allo stadio Cc> è preferito usare fluoruro d'idrogeno. Come agente riducente nello stadio (d) è preferito gas d'idrogeno.
Il procedimento in accordo con l'invenzione impiega come sostanze di partenza composti facilmente disponibili e relativamente poco costosi, ed ogni reazione in questo procedimento può essere facilmente ottenuta in condizioni relativamente blande. Questo procedimento ha una resa discretamente elevata di bis< trifluorometi Ifeni O metanolo sulla base del composto di partenza della formula generale <11, Con questo procedimento è possibi 1e preparare bis<trifluorometi 1feni 1)meta nolo con la sostituzione di trif luorometi le ad una posizione desiderata,
DESCRIZIONE DELLE FORME DI REALIZZAZIONE PREFERITE
Per la reazione di Friedel-Craf ts iniziale è conveniente usare un acido peri luoroalchi lsolfonico come catalizzatore, e si preferisce usare acido trif luorometansol fonico La quantità del catalizzatore non è strettamente limitata e può variare dallo 0,1 al 100% in moli del composto di partenza della formula generale CO , benché la gamma dal 5 al 20% in moli sia preferibile, Nel caso in cui venga usato un solvente organico diverso dal toluene è conveniente usare esano o 1,2-dicloroetano
Quando, per esempio, cloruro di p-1r if1uoronteti1-benzoile viene fatto reagire con toluene, il prodotto di reazione e una miscela di o-, m- e p-isomeri della formula generale C2 ), ma questi isomeri possono essere separati l'uno dall'altro con un metodo normale, come ricristallizzazione,
Il secondo 35tadio del procedimento è la clorurazione del gruppo metilico del derivato di benzofenone <!2) Ced anche -CXs, se -CX3 è —CBrs), Dal punto di vista industriale è preferito usare gas di. cloro come agente clorurante, La clorurazione viene facilmente ottenuta sciogliendo il derivato di benzofenone (2) in un solvente organico contenente cloro, come tetracloruro di carbonio o 1,2-dicloroetano, aggiungendo un iniziatore di reazione radicale, come, per esempio, azobi sisobut i.ronitrile o benzoi1-perossido e quindi soffiando gas di cloro nella soluzione preferibilmente ad una temperatura di circa 60 - 70°C ,
Alla fase successiva per la fluorurazione del gruppo tri clorometi 1ico, l'agente fluorurante può essere scelto da, per esempio, fluoruro di idrogeno, pentaf luoruro di antimonio, fluoruro di cobalto e fluoruro d'argento, Per la pratica industriale dell'invenzione si preferisce 1'uso di fluoruro di idrogeno, E' conveniente ottenere la reazione di fluorurazione caricando l'intermedio clorurato della formula generale C3), un solvente organico, come toluene, cloruro di metilene, cloroformio o dicloroetano e fluoruro di idrogeno in un'autoclave e riscaldare la miscela a circa SO — 140c,C, mentre viene estratto in continuazione o ad intermittenza il gas di cloro formato dalla reazione ,
La quantità di fluoruro di idrogeno è 1 - 10 volte la quantità teorica per completare la fluorurazione delti) gruppof i) tric lorometi 1icoCi; del composto C3). Opzionalmente, viene aggiunta quantità catalitica di pentacloruro di antimonio al sistema di reazione per promuovere la reazione di fluorurazione ,
Alla fase finale per la riduzione del gruppo carbonilico del bisttr ifluorometi 1)benzof elione, si preferisce gas d'idrogeno come agente riducente nella pratica industriale dell'invenzione. Come catalizzatore di idrogenazione viene solitamente usato un metallo nobile, come Pd, Pt o Rh,
Dal punto di vista industriale, è conveniente usare un catalizzatore pailadio—su-carbonio .
Solitamente, la reazione di riduzione ottenuta disperdendo bisC trif luorometi 1Jbenzofenone ed il catal izzatore in un mezzo liquido organico, preferibilmente scelto da alcooli, come metanolo, etanolo e butanolo, ed eteri, come etiletere e butiletere, e mantenendo la dispersione in un'atmosfera di gas d'idrogeno ad una pressione di 1 - 20 atrn e ad una temperatura nella gamma da temperatura ambiente a circa 100°C ,
Per prevenire il verificarsi di idrolisi durante la reazione, è facoltativo aggiungere idrossido di sodio (p ,e , soluzione acquosa al 10%) ammontante al 10 — 100% in moli del bisC trifluoromet i1) benzof enone ,
L’invenzione viene ulter iormene te illustrata dai seguenti esempi non limitativi.
ESEMPIO 1
1 , Reazione di Friedel-Crafts ;
In un reattore di vetro, una miscela di 600 mi di toluene e 22,5 g di acido trifluorometansol fonico è stata mantenuta a 110<c,>C e, mentre la miscela veniva agitata, sono stati introdotti goccia-goccia nel reattore 312,S g di cloruro di trif luoromet i1-benzoile, in modo da impiegare 5 ore per introdurre l'intera quantità, Dopo di ciò il riscaldamento e l'agitazione sono continuati per 5 ore e quindi sono stati aggiunti 1,2 litri «di esano per causare prec ipitazioene di 4-trif luorometi 1—4 '--meti Ibenzofenone nella forma di cristalli piatti. Il precipitato cristallino è stato raccolto per filtrazione, lavato ed essiccato. Il prodotto secco pesava 276 g C resa 63%), Dal filtrato si sono ottenuti 111 g (resa 28%) di 4—trifluorumet i1—2 '---met ì 1benzofenone ,
L'analisi dei prodotti di reazione dava i seguenti risul tati ,
CFar CH»
punto di fusione: 147°0 ,
1H-NMR (ppm ): 2,45 (s, 3H), 7,25-7,34 (ni, 2H),
7,66 — 8,02 (m, 6H),
1^F-NIMR Cppm ) : —63,52 Cs)
IR : 1 650 cm '" ' C C=0 ) , 1 130 citi” C CFs )
CF3 CO ■<o>
CH
punto di ebo11izione : Il6°C/2 mmHg
1H-NMR Cppm ); 2,35 Cs, 3H, 7,22-7,58 (m, 4H),
7,66—8,06 (.m, 4H)
1^F-NMR (ppm :>: -63,61 (s)
IR: 1695 cm” CC=0), 1150 cnr' CCF»)
Clorurazione :
In un apparecchio per clorurazione in vetro sono stati disciolti 276 g di 4-triflurorometi 1-41-meti 1-benzofenone, preparato con la reazione di Friedel-Crafts illustrata in precedenza, in 1,7 litri di tetrac loruro di carbonio, La temperatura della soluzione veniva mantenuta a 6S°C, ed è stato aggiunto azobisisobutironitr ile (ABIN) in modo che ammon tasse ai 2% in peso del materiale disciolto. Quindi veniva effettuata la reazione di clorurazione soffiando gas di cloro nella soluzione, Dopo la reazione la soluzione veniva raffreddata per causare precipitazione di cristalli di 4-trifluoromet i1-4 '-tric1oromet iIbenzo tenone , 1 cristalli venivano raccolti per filtrazione, lavati ed essiccati, Il prodotto secco pesava 380 g (resa 99%). L'analisi del prodotto dava i seguenti risu 1tati:
CF3 — (o>- CO (p) — cela
punto di fusione; 130DC
1H-NMR (.ppm); 7,78-8 ,26 (m)
ieF-NMR (ppm): -63,58 Cs)
IR; 1685 cm"1 <C=Q), 1170 enr1 CCFG.)
3. Fluorurazione;
Un'autoclave in acciaio inossidabile CSUS 316) è stata caricata con 90 g di 4—trifluorometi 1-4'-—triclorobenzof enone , 180 mi di cloruro di metilene e 150 mi di fluoruro di idrogeno, e la temperatura nell'autoclave veniva mantenuta a 100 - ìSO^C per 30 ore onde ottenere la reazione di fluorurazione, Ogni volta che la pressione interna nell'autoclave eccedeva 25 atm, veniva adeguatamente ridotta, Dopo la reazione, la soluzione di cloruro di metilene veniva versata in acqua ghiacciata e quindi lavata con soluzione acquosa al 5% di idrossido di sodio, La soluzione lavata veniva concentrata per ottenere 54 g di bis< p-trif luorometi 1ibenzofenone come prodotto di reazione,
CFs. -<2>-r CO
punto di fusione: 130°C
H-NMR <ppm >; 7,72-7,96 tm, J= 8,6 Hz, J = 4,8 Hi) <i 3>F-NMR Cppm); —63,63 Cs)
IR ; 1670 era"<1 >CC=D), 1150 cnr ’ CCFs,)
4, Riduzione:
La quantità complessiva i!54 g) del prodotto della reazione di fluorurazione illustrata in precedenza veniva sospesa in 170 mi di metanolo, Dopo aver aggiunto 5,4 g di catalizzatore pailadio—su—carbonio (53⁄4 in peso F’d), la sospensione veniva sottoposta a riduzione in atmosfera di gas di idrogeno a pressione normale e a temperatura ambiente. La reazione di riduzione veniva continuata per 3 giorni, Dopo di ciò, il catalizzatore veniva rimosso per filtrazione ed il metanolo veniva eliminato per disti 1lazione ,
Il solido residuo veniva disciolto in etiletere e la soluzione di etere veniva lavata con soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, essiccata e concentrata per ottenere 49 g di bisC p—trifluorometilfenil) me tanolo (resa 63% 1,
CF3 CHDH
punto di fusione; 80=»0
1HNMR Cppm ); 61 Cs, IH), 5,94 (s, IH),
7 ,42—7 ,66 Cm , J = 8,5 Hz, J = 4,7 Hz) 13⁄4F-NMR Cppm ); -63 ,14 Cs)
IR; 3370 cm-1 COH), 1120 crr 1 CCF3)
ESEMPIO
In un reattore in vetro una miscela di bOO mi di toluene e 22,-5 g di acido trifluorometansol fon ico è stata mantenuta a 11O^C, mentre la miscela veniva agitata, sono stati aggiunti goccia-goccia nel reattore 231,9 g di cloruro di toluile in modo da impiegare 5 ore per introdurre l'intera quantità, Dopo di ciò sono stati continuati riscaldamento ed agitazione per 4 ore, e quindi è stato aggiunto esano per causare precipitazione di 4 ,41—dinieti1-benzo tenone cristallino che, dopo essiccamento, p&SSVSl 1 51 Q Ϊ. resa 4tì% ) ,
L'intera quantità del 4,4' -diraetilbenzofenone ottenuto veniva posta in un apparecchio di clorurazione in vetro e disciolta in 1,5 litri di tetracloruro di carbonio. La soluzione veniva mantenuta a 65°C e veniva aggiunto ABIN in modo che ammontasse al 2% in peso della sostanza disciolta, e gas di cloro veniva soffiato nella soluzione, Dopo la reazione di clorurazione la soluzione veniva raffreddata pr far precipitare 4,4 '—bis(triclorometi 1)benzofelione cristallino che pesava 235 g fresa 99% ) dopo 1'essiccamen to,
cela — — co -<& - CCls
punto di fusione: 203eC
1H-NMR Cppml; 7,33-8,28 Crii, J=73 Hz, J=12,6 Hz9 IR; ISSO cm"1 (.C=Q)
In seguito, 200 g di 4 ,41—bisftriclorometi 1) benzofenone, 500 mi di cloruro di metilene e 200 mi di fluoruro di idrogeno sono stati caricati in un'autoclave e sottoposti a reazione a ÌIO-ISO^C per 30 ore, Dopo la reazione la soluzione di cloruro di metilene veniva trattata nello stesso modo dell'esempio 1 per ottenere in tal modo bisf.p—trif1uorornati1ibenzofelione, che pesava 145 g fresa 95%) dopo essiccamento,
La riduzione dell'intermedio fluorurato dava bisfp-—trif1uoromet i1fen i1)metano 1o .
Claims (1)
- R I V E N D I C A Z I O N I 1, Procedimento per preparare bisCtrif luorometilfeni1 )metanoli ceire*tterizzato dal fatto di comprendere le fasi di fa) far reagire un composto rappresentato da Ila formula generale fi) con toluene in presenza di un catalizzatore acido forte per formare un pr imo derivato di benzofenone rappresentato dalla formula generale (2), C1 ) in cui X rappresenta H, F, CI o Br, C2) in cui X rappresenta H, F, CI o Br; fb) far reagire detto primo derivato di benzofenone con un agente clorurante per formare un secondo benzofenone rappresentato dalla formula generale i3 ), f3 ) in cui V rappresenta F o CI; tc) far reagire detto secondo derivato di benzofenone con un agente fluorurante per formare bisttrifluorometi 1)benzofenone; e Cd) far reagire detto bisitrifluorometi1Ibenzofenone con un agende riducente per formare bisftrifluorometi1feni1 Mietanolo per riduzione del gruppo carboni1ico , 2, Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nello stadio Ca) viene usato un eccesso di toluene in modo che il toluene in eccesso serva come mezzo liquido per la reazione, 3, Procedimento secondo la rivendicazioene 1 caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio (a) viene ottenuta in un solvente organico scelto dal gruppo comprendente esano e 1,2—dicloro— etaπo , 4, Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore acido forte é un acido perfluoroalchilsolfonico, 5, Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore acido forte è acido trifluoroalchilsolfonico. β, Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente clorurante è gas di cloro. 7, Procedimento secondo la rivendi cazione κ caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio (b) viene ottenuta in un solvente organico contenente cloro, 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio Cb) viene ottenuta in presenza di un iniziatore di reazione radicale. 9 , Procedimento secondo la rivendicazieone 1, caratterizzato dal fatto che detto agente fluorurante viene scelto dal gruppo comprendente pentaf luoruro di antimonio, fluoruro di cobalto e f1uo ruro d 'argerito , 10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente fluorurante è fluoruro di idrogeno, 11, Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio Cc) viene ottenuta in un solvente organico , 12, Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente riducente è gas d'idrogeno, 18, Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio Cd) viene ottenuta in un solvente organico. 14, Procedimento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che la reazione nello stadio Cd) viene ottenuta in presenza di un catalizzatore di idrogenazione, 15, Procedimento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore di idrogenazione comprende un metallo nobile se e1to dal gruppo comprendente Pd, Pt ed Rh.
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