CN116102507A - 一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法。一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法，是以芳基卤化物作为反应底物，采用三氟甲硫酯作为三氟甲硫化试剂，合成芳基三氟甲硫化合物。本发明以三氟甲硫酯作为安全的低成本反应试剂，在氟负离子的活化下，产生三氟甲硫负离子，通过利用金属盐的催化作用，实现对芳基卤化物的三氟甲硫基化反应，从而实现芳基三氟甲硫化合物的快速低成本制备。本发明所述的芳基三氟甲硫化合物的合成方法，原材料易得、反应试剂稳定安全且价格相对低廉，操作简便，利于使用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法。
背景技术
氟原子在现代药物设计与合成中具有重要的地位(Liu X,Xu C,Wang M,et al.Trifluoromethyltrimethylsilane:nucleophilic trifluoromethylation and beyond[J].Chem Rev,2015,115(2):683-730.)，据统计，15％～20％的现代药物中含有含氟基团(Hui R,Zhang S,TanZ,et al.Research Progress of Trifluoromethylation withSodium Trifluoromethanesulfinate[J].Chin J Org Chem(有机化学),2017,37(12)：3060-3075)。含氟基团的存在有助于增加药物分子的亲脂性、代谢稳定性(YangB,XuXH,Qing FL.Copper-mediatedradical 1,2-bis(trifluoromethylation)ofalkenes withsodiumtrifluoromethanesulfinate[J].Org Lett,2015,17(8):1906-1909.)，也减少了药物耐药性的产生，同时，三氟甲硫基(-SCF3)是目前现有的亲脂性最强的含氟官能团之一(Hansch参数πR＝1.44)，在药物中引入该基团可显著改变药物脂溶性、改善药物生物利用度和生物膜透过性质。(Glenadel Q,Tlili A,Billard T.Metal-Free DirectDehydroxytri-fluoromethylthiolation of Alcohols via the Umpolung Reactivityof Trifluoromethanesulfenamides[J].Eur J Org Chem,2016(11):1955-1957.)。
芳基三氟甲硫化合物是一种含有三氟甲硫基的重要化合物，在药物化学中具有重要的作用，如妥曲珠利是含有三氟甲硫基的重要药物，具有广谱抗球虫活性，广泛用于动物球虫病。因此，开发多样化的低成本的芳基三氟甲硫化合物合成方法具有重要的意义。
本发明团队在2020年开发了重要的含氟含硫化合物三氟甲硫酯的一代低成本合成方法(ZL202011200750.5)，随后开发了多种三氟甲硫酯的转化方法(ZL202110211672.7；ZL202110209605.1；ZL202110214011.X)。芳基三氟甲硫化合物作为一种含三氟甲硫的化合物，有一定可能通过开发新化学反应来使用三氟甲硫酯合成，以实现低成本安全的获得。为此本发明团队进行了研究，开发了本发明所述的芳基三氟甲硫化合物的合成方法。
发明内容
本发明提供一种新的芳基三氟甲硫化合物的合成方法，该合成方法具有合成原料与三氟甲硫试剂易得、成本低且安全以及合成工艺简单等优势。
为实现安全低成本合成的目的，本发明采用的技术方案是：
一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法，其特征在于：以芳基卤化物作为反应底物，采用三氟甲硫酯作为反应试剂，在氟负离子活化试剂的存在下，经由过渡金属盐介导，合成芳基三氟甲硫化合物；
反应方程式为：
式(2)中，R1为芳基，X为氯、溴、碘原子；
式(3)中，R2为芳基或烷基；
式(1)所示化合物的合成过程为：将式(3)所示的化合物在氟负离子活化试剂存在的条件下溶于溶剂中，再与式(2)所示化合物反应，在过渡金属盐催化下，反应特定时间后，生成式(1)所示化合物，即芳基三氟甲硫化合物；
氟负离子活化试剂为氟化金属盐、氟化有机盐中的任一种或氟化金属盐、氟化有机盐与冠醚的混合物；
过渡金属盐试剂为过渡金属盐中的任一种或过渡金属盐和有机配体的混合物；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醚中的任一种；
反应体系中，式(2)所示化合物、式(3)所示三氟甲硫酯、氟负离子活化试剂的摩尔配比范围是1:(1～10):(1～10)；
反应体系中，式(2)所示化合物与金属盐试剂的摩尔配比范围是1:(0.01～5)；
反应温度为40-150℃，反应时间为2-48h。
与现有的合成方法相比，本发明所涉及的一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法，具有以下有益效果：
(1)本发明采用的反应底物商业可得、价格低廉，且容易合成，具有多种方法可以合成芳基卤化物；
(2)反应试剂价格低廉，使用廉价的三氟甲硫酯作为关键的三氟甲硫试剂，相对于其他昂贵的三氟甲硫试剂，如三氟甲硫银，更利于工业大量使用；
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-7主要用于说明本发明方法的芳基卤化物的底物适用性，实施例8-9主要用于说明本发明方法所使用的三氟甲硫酯试剂的广泛适用性。
实施例1：本实施例中，利用芳基卤化物2a与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1a：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2a(6mmol,1.236g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1a，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1a结构，收率为79％。
实施例2：本实施例中，利用芳基卤化物2b与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1b：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2b(6mmol,1.53g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1b，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1b结构，收率为88％。
实施例3：本实施例中，利用芳基卤化物2c与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1c：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2c(6mmol,1.68g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1c，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1c结构，收率为25％。
实施例4：本实施例中，利用芳基卤化物2d与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1d：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2d(6mmol,1.26g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1d，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1d结构，收率为28％。
实施例5：本实施例中，利用芳基卤化物2e与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1e：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2e(6mmol,1.404g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1e，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1e结构，收率为10％。
实施例6：本实施例中，利用芳基卤化物2f与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1f：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2f(6mmol,1.392g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1f，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1f结构，收率为7％。
实施例7：本实施例中，利用芳基卤化物1g与4-氯苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)4-chlorobenzothioate，3a)反应合成化合物1g：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-氯苯甲酸三氟甲硫酯3a(15mmol,3.6g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、12.5mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2g(6mmol,2.058g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1g，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1g结构，收率为8％。
实施例8：本实施例中，利用芳基卤化物2b与4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-carbothioate，3b)反应合成化合物1b：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入4-苯基苯甲酸三氟甲硫酯3b(15mmol,4.23g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2b(6mmol,1.53g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1b，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1b结构，收率为72％。
实施例9：本实施例中，利用芳基卤化物2b与月桂酸三氟甲硫酯(S-(trifluoromethyl)dodecanethioate，3c)反应合成化合物1b：
反应方程式为：
合成步骤和过程为：向装有磁力搅拌子的50mL反应管中加入月桂酸三氟甲硫酯3c(15mmol,4.26g)、氟化钾(13.8mmol,800mg)、18-冠醚-6(13.8mmol,3.643g)、10mL1,4-二氧六环、溴化亚铜(6mmol,858mg)、2,2'-联吡啶(13.8mmol,2.153g)，搅拌30min以上至溶液变黑后，加入2b(6mmol,1.53g)；将反应管固定于磁力搅拌器上，在65℃反应12小时，完毕后分离提纯得到目标产物1b，使用气相色谱-质谱联用仪与核磁共振波谱仪鉴定1b结构，收率为52％。
Claims (1)
1.一种芳基三氟甲硫化合物的合成方法，其特征在于：以芳基卤化物作为反应底物，采用三氟甲硫酯作为反应试剂，在氟负离子活化试剂的存在下，经由过渡金属盐介导，合成芳基三氟甲硫化合物；
反应方程式为：
式(2)中，R1为芳基，X为氯、溴、碘原子；
式(3)中，R2为芳基或烷基；
式(1)所示化合物的合成过程为：将式(3)所示的化合物在氟负离子活化试剂存在的条件下溶于溶剂中，再与式(2)所示化合物反应，在过渡金属盐催化下，反应特定时间后，生成式(1)所示化合物，即芳基三氟甲硫化合物；
氟负离子活化试剂为氟化金属盐、氟化有机盐中的任一种或氟化金属盐、氟化有机盐与冠醚的混合物；
过渡金属盐试剂为过渡金属盐中的任一种或过渡金属盐和有机配体的混合物；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醚中的任一种；
反应体系中，式(2)所示化合物、式(3)所示三氟甲硫酯、氟负离子活化试剂的摩尔配比范围是1:(1～10):(1～10)；
反应体系中，式(2)所示化合物与金属盐试剂的摩尔配比范围是1:(0.01～5)；
反应温度为40～150℃，反应时间为2～48h。
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